〈 조광현 교수 연구팀 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 대장암의 항암제 내성을 극복할 수 있는 새로운 병용치료 타겟을 발굴하는 데 성공했다.
연구팀은 암세포의 복잡한 생체데이터를 분자 네트워크 관점에서 분석하는 시스템생물학 접근법의 중요성을 제시했다. 이 방법을 통해 암세포가 가지는 약제 내성의 원리를 시스템 차원에서 파악하고, 새로운 약물 타겟을 체계적으로 발굴할 수 있을 것으로 기대된다.
박상민 박사과정, 황채영 박사 등이 참여한 이번 연구결과는 국제학술지 ‘유럽생화학회저널(FEBS Journal)’의 4월호 표지논문으로 게재됐다. (논문명 : Systems analysis identifies potential target genes to overcome cetuximab resistance in colorectal cancer cells)
암은 흔하게 발생하는 대표적인 난치병으로 특히 대장암은 전 세계적으로 환자 수가 100만 명을 넘어섰고, 국내의 경우 서구화된 식습관과 비만 등으로 인해 발병률 증가 속도가 10년간 가장 높게 나타났다. 최근 급격한 고령화에 따라 대장암 환자의 발생률 및 사망률이 가파르게 증가할 것으로 예상되고 있다.
최근 암세포의 특정 분자만을 표적으로 하는 표적항암제가 개발돼 부작용을 크게 줄이고 효과를 높일 수 있지만, 여전히 약물에 반응하는 환자가 매우 제한적이며 그나마 반응을 보이더라도 표적 항암치료 후 약물에 대한 내성이 생겨 암이 재발하는 문제를 안고 있다.
또한, 환자별로 항암제에 대한 반응이 매우 달라 환자의 암 조직 내 유전자 변이의 특징에 따라 적합한 치료를 선택하는 정밀의학의 필요성이 커지고 있다. 대장암 역시 약물의 효과를 예측할 수 있는 유전자 바이오마커의 여부에 따라 적합한 표적항암제를 처방하는 시도가 이뤄지고 있다.
FDA 승인을 받은 대표적인 대장암 치료제인 세툭시맙(cetuximab)의 경우 약물 반응성을 예측하는 바이오마커로 KRAS 유전자 돌연변이의 유무가 활용되고 있는데 이 유전자 돌연변이가 없는 환자에게 처방을 권고하고 있다.
그러나 KRAS 돌연변이가 없는 환자도 세툭시맙 반응률은 절반 정도에 불과하고 기존 항암 화학요법 단독시행과 비교해도 평균 5개월의 수명을 연장하는 데 그치고 있다. 오히려 KRAS 돌연변이가 있는 환자에게서 반응성이 있는 경우가 보고되고 있다.
따라서 KRAS 돌연변이 유무 이외의 새 바이오마커가 요구되고 있으며 KRAS 돌연변이가 존재해도 내성을 극복할 수 있는 병용치료 타겟의 발굴이 필요하다.
조 교수 연구팀은 유전체 데이터 분석, 수학 모델링, 컴퓨터 시뮬레이션 분석과 암 세포주 실험을 융합한 시스템생물학 연구를 통해 세툭시맙 반응성에 대한 바이오마커로 다섯 개의 새로운 유전자(DUSP4, ETV5, GNB5, NT5E, PHLDA1)를 찾아냈다.
그리고 대장암세포에서 각 유전자를 실험적으로 억제한 결과 KRAS 정상 세포에서 발생하는 세툭시맙 내성을 모두 극복할 수 있었다.
특히 GNB5를 억제하면 KRAS 돌연변이가 있는 세포주에서도 세툭시맙 처리에 따른 약물내성을 극복할 수 있음을 밝혔다. 따라서 GNB5의 억제를 통해 대장암 환자의 KRAS 돌연변이 유무와 관계없이 세툭시맙에 대한 내성을 극복할 수 있어 GNB5가 효과적인 병용치료 분자 타겟이 될 수 있음을 증명했다.
연구팀이 제시한 유전자를 바이오마커로 활용하면 세툭시맙에 잘 반응할 수 있는 민감 환자군을 미리 선별해 치료할 수 있는 정밀의학의 실현을 앞당길 수 있다.
또한, 발굴된 유전자들을 표적화하는 신약개발을 통해 내성을 가지는 환자군에 대해서도 새로운 치료전략을 제시할 수 있다. 특히 세툭시맙 치료 대상에서 제외됐던 KRAS 돌연변이가 있는 환자군에 대해서도 GNB5의 억제를 통해 치료 효과를 가져올 수 있을 것으로 기대된다.
조 교수는 “지금껏 GNB5 유전자 조절을 대장암의 조합치료에 활용한 예는 없었다”라며 “시스템생물학으로 암세포가 가지는 약제 내성의 원리를 밝히고, 내성 환자군에 대한 바이오마커 동정 및 내성 극복을 위한 병행치료 타겟 발굴을 통해 정밀의학을 실현할 수 있는 새로운 가능성을 제시했다”라고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 바이오의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 유럽생화학회저널 4월 표지
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연구 난치성 뇌종양 치료의 새로운 가능성 열다
면역항암제는 암세포를 제거하는 T세포의 항암 면역작용을 강화하는 가장 주목받는 항암치료 요법이다. 하지만 난치성 뇌종양인 교모세포종의 경우 면역관문억제제를 활용한 수차례 임상시험에서 그 효과를 확인할 수 없었다. 우리 연구진이 난치성 암종에서 T세포가 만성적 항원에 노출되어 기능이 상실되거나 약화된 원인을 분석하여 T세포 활성 제어 인자를 발굴하고 치료 효능 증진 원리를 규명했다. 우리 대학 생명과학과 이흥규 교수 연구팀이 한국화학연구원(원장 이영국) 감염병예방진단기술연구센터와 협력하여, 교모세포종 실험 쥐 모델에서 억제성 Fc 감마수용체(FcγRIIB)의 결손을 통한 면역관문억제제의 세포독성 T세포 불응성을 회복해, 항암 작용 증대를 유도함으로 생존율 개선 효능을 확인했다고 6일 밝혔다. 연구팀은 최근 세포독성 T세포에서 발견된 억제 수용체(FcγRIIB)가 종양 침윤 세포독성 T세포의 특성과 면역관문억제제(항 PD-1)의 치료 효능에 미치는 영향을
2024-11-06 -
연구 종양모델 칩으로 다조건 항암제 동시 평가
실제 인체에 항암제가 투여되면 약물 분자는 혈류를 따라 수송된다. 이 약물 분자들은 혈관 벽을 투과하고 확산한다. 확산한 분자는 종양 덩어리 내부까지 점차 침투해 약물 효능이 나타나게 된다. 우리 연구진이 바이오프린팅 기술로 36가지의 종양 미세환경을 유체채널 내부에 모사하여 12가지 실험 조건에 따른 항암제 효능을 동시에 평가하는데 성공하여 화제다. 우리 대학 바이오및뇌공학과 박제균 교수 연구팀이 기존 바이오프린팅* 및 랩온어칩** 기술의 한계점을 극복하고 장점을 극대화하여 복잡한 종양 미세환경이 구현된 랩온어칩을 개발하여 여러 분석 변수가 반영된 약물 스크리닝을 수행하는 데 성공했다고 16일 밝혔다. * 바이오프린팅(bioprinting): 세포와 생체재료로 구성된 바이오 잉크를 활용하여 생체조직 및 기관과 유사한 기능적 구조물을 제작하는 3D 프린팅 기술 ** 랩온어칩(lab-on-a-chip): “칩 위의 실험실”이란 개념을 갖고 있으며 각종
2024-07-16 -
연구 인공지능 기반 대장암 3차원 게놈 지도 최초 해독
세계 최초로 예전에 비해 최대 규모로 한국인 대장암 환자 3차원 게놈 지도를 작성하여 화제다. 우리 대학 생명과학과 정인경 교수 연구팀이 서울대학교 암연구소 김태유 교수 연구팀과의 공동연구를 통해 인공지능 기반 알고리즘을 활용, 한국인 대장암 환자의 3차원 게놈 지도를 최초로 제시했으며 이를 토대로 암 세포 특이적인 유전자 조절 기전을 통해 특정 종양유전자들이 과발현되는 현상을 규명했다고 24일 밝혔다. 1차원적 게놈 서열 분석에 기반한 현재의 암 유전체 연구는 종양유전자들의 과발현 기작을 설명하는데 한계가 있었다. 하지만 3차원 공간상에 게놈이 어떻게 배열되는지를 분석하는 3차원 게놈 (3D genome) 구조 연구는 이러한 한계를 극복 가능케 하고 있다. 본 연구에서는 정상 세포에서는 존재하지 않는 암 세포 특이적 염색질 고리(chromatin loop) 구조가 유전자 발현 촉진 인자인 인핸서와 종양유전자 사이의 상호작용을 형성하여 과발현을 유도하는 인핸서 납치(enh
2023-07-24 -
연구 면역항암치료 부작용 인공지능으로 예측
면역항암치료는 환자의 면역 시스템을 활성화해 암을 치료하는 혁신적인 3세대 항암 치료 방법으로 알려져 있다. 하지만 면역항암 치료제는 면역활성화에 의해 기존 항암제와는 구분되는 자가면역질환과 유사한 부작용을 유발할 수 있다는 새로운 문제가 제기됐다. 이러한 부작용은 심각한 경우 환자를 죽음에까지 이르게 할 수 있기에 부작용에 대한 연구가 절실한 상황에 놓여있다. 우리 대학 바이오및뇌공학과 최정균 교수팀과 서울아산병원 종양내과 박숙련 교수팀은 면역항암제 치료를 받은 고형암 환자에 대한 대규모 전향적 코호트를 구축하고, 다차원적 분석을 통해 면역항암제 부작용의 위험요인을 규명했다고 22일 밝혔다. 또한 인공지능 딥러닝을 이용해 치료 전 환자에게서 부작용이 나타날지를 예측할 수 있는 모델까지도 개발했다고 알렸다. 기존의 관련 연구들은 소규모로 진행이 되거나, 적은 수의 지표로 국한된 범위에 대해서만 행해졌다. 또한 수행된 연구들은 면역 관련 부작용을 위해 디자인된 연구 설계가
2023-06-22 -
연구 암, 뇌졸중, 치매 등 각종 난치병 진단하는 멀티 바이오마커를 동시에 탐지하는 고성능 기술 개발
우리 대학 신소재공학과 장재범 교수, 전기및전자공학부 윤영규 교수 연구팀이 기존 기술 대비 5배 이상 더 많은 단백질 바이오마커를 동시에 탐지할 수 있는 멀티 마커 동시 탐지 기술 개발을 했다고 23일 밝혔다. 바이오마커란, 단백질이나 DNA, RNA, 대사 물질 등의 생체 분자로써 이를 통해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있어 암을 비롯해 뇌졸중, 치매 등 각종 난치병을 정밀하게 진단하는 표지자로 각광받고 있다. 최근 환자별로 암 조직 내부에 발현되는 단백질 마커가 서로 다르다는 사실이 밝혀지고 있으며, 이러한 차이에 따라서 암의 예후 및 항암제 반응성 등이 결정된다는 연구 결과가 발표되고 있다. 이에 따라서 암 조직에서 여러 단백질 마커를 동시에 탐지하는 기술이 반드시 요구된다. 이에 장 교수 연구팀은 기존 기술 대비 5배 이상 더 많은 수의 단백질 마커를 동시에 관찰할 수 있는 기술을 개발했다. 이 기술은 특수한 시약이나 고가의 장비가 필요하지 않아 암의 정확한 진단
2022-05-23