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< (왼쪽부터)정서윤 박사과정생, (아래)조광현 교수, (위) 신동관 박사, 공정렬 박사 >

조광현 교수 연구팀은 암세포를 죽이지 않고 그 상태만을 변환시켜 정상 세포와 유사한 상태로 되돌리는 암 가역 치료 원천기술을 개발한 바 있다. 이번에는 정상세포가 암세포로 변화되는 순간의 유전자 네트워크에 암 가역화를 유도할 수 있는 분자스위치가 숨겨져 있음을 최초로 밝히는데 성공하였다. 

우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 정상세포에서 암세포로 변화하는 순간의 임계 전이(臨界轉移, critical transition) 현상을 포착하고 이를 분석해 암세포를 다시 정상세포로 되돌릴 수 있는 분자스위치를 발굴하는 기술 개발에 성공했다고 5일 밝혔다. 

임계 전이란 물이 섭씨 100도에서 증기로 변하는 것처럼 특정 시점에 갑작스러운 상태변화가 일어나는 현상을 말한다. 정상세포가 유전적, 후성유전적 변화의 축적으로 인해 특정 시점에 암세포로 변화되는 과정에도 이러한 임계 전이 현상이 나타난다. 

연구팀은 암 발생 과정에서 정상세포가 암세포로 전환되기 직전, 정상세포와 암세포들이 공존하는 불안정한 임계 전이 상태에 놓일 수 있음을 발견하고 이러한 임계 전이 상태를 시스템생물학 방법으로 분석해 암화 과정을 역전시킬 수 있는 암 가역화 분자스위치 발굴 기술을 개발했다. 그리고 이를 대장암세포에 적용해 암세포가 정상세포의 특징을 회복할 수 있음을 분자세포실험으로 확인했다.

암 발생의 임계 전이를 관장하는 유전자 네트워크의 컴퓨터 모델을 단일세포 유전자 발현 데이터로부터 자동 추론해내고 이를 시뮬레이션 분석해 암 가역화 분자스위치를 체계적으로 찾아내는 원천기술을 개발한 것이어서 향후 다른 암종의 가역 치료제 개발에도 응용될 수 있을 것으로 기대된다.

조광현 교수는 "정상세포가 되돌릴 수 없는 암세포 상태로 변화되기 직전의 임계 전이 순간을 포착해 암세포의 운명을 다시 정상세포 상태로 되돌릴 수 있는 분자스위치를 발굴해 낸 것이다ˮ라고 말했다.

< 그림 1. 대장암세포의 단일세포 유전자 발현 데이터로부터 유전자 네트워크를 자동 구축하고 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통해 암 가역화 분자스위치를 발굴하는 기술 개발의 전체 개념도. 조광현 교수 연구팀은 대장의 정상세포로부터 암세포로 변화되는 순간을 분석해 핵심 유전자 네트워크의 컴퓨터 모델을 추론해 자동 구축하는 기술을 정립하고 끌개 지형 분석(attractor landscape analysis)을 통하여 암세포 가역화를 유도하는 분자스위치 발굴 기술을 개발했다. >

이어 “특히 이번 연구에서는 그동안 수수께끼로 여겨졌던 암 발생 과정 이면의 세포 내에 어떠한 변화가 일어나는지를 유전자 네트워크 차원에서 상세히 밝혀냈다”며 “암세포의 운명을 다시 정상세포로 되돌릴 수 있는 중요한 단서가 바로 이러한 변화의 순간에 숨어있다는 것을 처음으로 규명한 연구다”라고 강조했다.

< 그림 2. 대장암 단일세포 유전자 발현 데이터를 이용한 암 임계전이 상태 동정. 정상 및 암조직에 대한 대장암 환자 유래 오가노이드(장기유사체)의 단일세포 유전자 발현 데이터를 이용해 정상 세포 및 암세포가 공존하고 불안정성이 증가한 암 임계전이 상태를 동정해냈다(a-d). 암 임계전이 상태는 암 또는 정상조직 관련한 주요 표현형의 특징들이 정상과 암세포 상태의 중간 수준을 보이는 것을 확인하였다(e). >

우리 대학 신동관 박사(現 국립암센터), 공정렬 박사, 정서윤 박사과정 학생 등이 참여했으며 서울대학교 연구팀이 대장암 환자 오가노이드(체외배양조직)를 제공해 진행된 이번 연구 결과는 와일리(Wiley)에서 출간하는 국제저널 `어드밴스드 사이언스(Advanced Science)' 1월 22일 字 온라인판 논문으로 출판됐다. (논문명: Attractor landscape analysis reveals a reversion switch in the transition of colorectal tumorigenesis) (DOI: https://doi.org/10.1002/advs.202412503)

< 그림 3. 대장암 임계전이 상태에 대한 유전자 네트워크 컴퓨터 모델 구축. 암 임계전이 상태의 단일세포 유전자 발현 데이터와 유전자 간 상호작용에 대한 기존 실험결과들을 집대성해 유전자 간의 동역학적 변화 양상을 모사할 수 있는 유전자 네트워크 컴퓨터 모델을 구축하기 위한 방법론을 정립하였다(a). 이러한 방법론을 이용해 대장암 임계전이 상태에 대한 유전자 네트워크 컴퓨터 모델을 구축하고 끌개 지형 분석을 통하여 정상 및 암세포 표현형을 나타내는 끌개 분포를 확인하였다(b-e). >

한편 이번 연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단의 중견연구사업과 기초연구실사업, 그리고 보건복지부 한국보건산업진흥원의 질병중심 중개연구사업의 지원을 통해 수행됐다.

< 그림 4. 끌개 지형의 정량화와 섭동 시뮬레이션 분석을 통한 암 가역화 전사인자 발굴. 유전자 네트워크의 컴퓨터 모델로부터 불연속적인 끌개 지형을 연속적으로 구현하고 암 점수로 정량화하는 방법론을 도입(a)하여 대장암 임계전이 상태에 대한 끌개 지형을 확보하였다(b-d). 각 유전자에 대한 섭동 시뮬레이션 분석으로 정상 및 암세포 끌개의 변화 양상을 추적함으로써 암 가역화를 위한 최적의 전사인자 조합을 발굴하였다(e-h). 이는 여러 다양한 파라미터 조합에서도 동일하게 확인되었다(i). >

< 그림 5. 타겟 전사인자 조합에 대한 암 가역화 분자스위치 발굴 및 실험적 검증. 발굴된 전사인자 조합의 공통 타겟 유전자 중 암세포 증식을 억제하고 정상 대장세포의 특징을 회복할 것으로 예측되는 암 가역화 분자스위치를 발굴하였다(a-d). 분자스위치에 대한 저해제를 대장암환자 유래 오가노이드에 처리하였을 때, 암세포의 증식이 억제되고 암 발달과 관련된 핵심적인 유전자 발현이 저해되는 것을 확인하였고(e-h), 정상 대장상피 관련 유전자군이 활성화되어 정상 대장세포와 유사한 상태로 변환됨을 확인하였다(i-j). >

< 그림 6. 연구결과 모식도. 조광현 교수 연구팀은 정상세포에서 암세포로 변환되는 순간의 임계전이 상태에 대한 유전자 네트워크 모델의 끌개지형 분석을 통한 시스템생물학 접근으로 대장암세포 가역화를 유도할 수 있는 핵심 분자스위치를 체계적으로 발굴하는 원천기술을 개발하고 실제 대장암의 가역화 효과를 분자세포실험으로 검증하였다. >