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< 좌측 상단은 KAIST 바이오및뇌공학과 페리오 브라마나 석사(공동 제1저자). 단체사진은 왼쪽부터 이우정 박사과정생(공저자), 조광현 교수, 코빈 하퍼 박사과정생(공동 제1저자). >

줄기세포가 원하는 종류의 세포가 되도록 유도하거나, 면역세포의 염증 반응을 조절하려면 어떤 유전자를 작동시켜야 할까. 국내 연구진이 유전자를 영구적으로 조작하지 않고 단 한 번만 자극해, 현재의 세포를 원하는 상태로 유도하는 데 필요한 핵심 표적을 찾아내는 범용 세포 제어 기술을 개발했다.

우리 대학은 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 세포 안에 원래 존재하는 유전자 조절 흐름을 활용해, 최소한의 일시적 개입으로 세포의 운명을 원하는 방향으로 전환하는 원천기술 ‘넛지(NUDGE)’를 개발했다고 23일 밝혔다.

세포의 운명을 바꾸는 기술은 줄기세포를 특정 기능을 지닌 세포로 분화시키거나, 질병·노화 세포를 정상에 가까운 상태로 되돌리는 데 활용될 수 있어 난치병 치료와 재생의학의 핵심 기술로 주목받는다. 예를 들어 줄기세포가 심장세포나 신경세포처럼 특정한 종류와 기능을 가진 세포로 변하는 것이 분화다.

< 세포 운명 제어를 위한 일시적,영구적 제어 프레임워크 >

그러나 기존의 세포 운명 제어 방식은 특정 유전자를 계속 켜거나 끈 상태로 고정하는 ‘영구적 개입(permanent intervention)’에 주로 의존해 왔다. 원하는 세포 상태를 만들 수는 있지만, 세포가 이후의 환경 변화에 적응하는 유연성인 ‘가소성(plasticity)’을 떨어뜨릴 수 있다는 한계가 있었다. 자연 상태에는 존재하지 않는 비정상적인 세포 상태가 만들어질 가능성도 있다.

연구팀은 세포를 특정 상태에 강제로 고정하는 대신, 한 차례의 일시적인 자극만으로 세포 스스로 원하는 상태에 도달하도록 하는 새로운 전략을 고안했다. 막힌 물길을 잠깐 터주면 물이 자연스럽게 흘러가듯, 세포 내부에 이미 존재하는 유전자 조절 흐름을 목표 방향으로 살짝 유도하는 방식이다.

연구팀이 개발한 ‘넛지(NUDGE, natural dynamics control of gene regulatory networks)’는 컴퓨터 논리 모델을 이용해 세포 안의 주요 유전자들이 서로 어떻게 영향을 주고받는지 살펴보고, 그 결과 세포가 장기적으로 어떤 상태에 도달하는지를 분석한다. 이어 유전자 사이의 작동 관계를 나타내는 논리함수를 수학적으로 분해해, 현재의 세포를 원하는 상태로 전환하는 데 필요한 최소한의 제어 인자 조합을 찾아낸다.

< 넛지 기술의 적용 단계 >

예를 들어 줄기세포를 심근세포로 분화시키고자 할 때, 수많은 유전자 가운데 어떤 표적 분자를 일시적으로 자극해야 하는지를 찾아주는 ‘최소 자극 설계도’인 셈이다.

특히 가능한 최소 제어 조합을 빠짐없이 찾아내고, 그 결과를 수학적으로 보장할 수 있다는 점이 핵심이다. 대규모 분자 네트워크에도 적용할 수 있도록 효율적인 근사 기법도 함께 제시했다.

넛지는 어떤 인자를 자극해야 하는지를 찾는 데 그치지 않는다. 자극받은 세포가 어떤 경로를 따라 목표 상태에 도달하는지, 도달한 상태가 얼마나 안정적으로 유지되는지도 함께 분석할 수 있다. 세포가 변화하는 과정에서 예상하지 못한 상태가 나타날 가능성까지 사전에 살펴볼 수 있는 것이다.

< 연구 이미지 (AI 생성) >

연구팀은 기존에 보고된 63개의 생물학적 네트워크에 넛지 기술을 적용해 성능을 검증했다.

분석 결과, 유전자를 영구적으로 고정하는 기존 방식은 63개 네트워크 가운데 55개에서 세포의 유연성을 훼손하거나 자연 상태에는 존재하지 않는 비정상적인 평형상태를 유발하는 것으로 나타났다.

반면 넛지의 최소 제어 방식은 전체 네트워크의 90% 이상에서 오차가 0.01 미만인 높은 정확도를 보였다. 가장 효과적인 최소 개입 조합도 83%의 높은 확률로 찾아냈다.

연구팀은 넛지가 실제 생명현상을 얼마나 잘 설명할 수 있는지 확인하기 위해 심근세포 분화, 알레르기 반응에 관여하는 비만세포의 운명 결정, 면역세포인 대식세포의 항염증 상태 전환 등 서로 다른 세 가지 생명현상에도 적용했다.

먼저 심근세포 분화 과정에서는 심장 발생과 재생에 중요한 ‘MESP1’이 초기에 잠깐 작동해 분화를 유도한 뒤, 성숙한 심근세포에서는 사라지는 실제 생명현상을 재현했다. 이는 특정 유전자를 계속 작동시키지 않고 일시적으로 자극해도 세포가 스스로 자연스러운 분화 과정을 따라갈 수 있음을 보여준다.

또한 비만세포가 만들어지는 과정에서는 ‘GATA2’와 ‘GATA1’이 세포의 운명을 결정하는 핵심 지점으로 작용한다는 사실을 밝혀냈다. 대식세포 연구에서는 정상적인 면역 기능을 해치지 않으면서 염증을 줄이는 다양한 ‘M2’ 상태로 전환하기 위한 IL-4 등의 최적 1회성 일시적 제어 전략도 도출했다.

이번 기술은 특정 질병이나 세포에만 적용되는 치료법이 아니라, 현재의 세포를 연구자가 원하는 다른 상태로 바꾸려면 ‘어디를 한 번 자극해야 하는지’를 찾아주는 범용 원천기술이라는 데 의미가 있다.

정상적인 줄기세포를 심근세포와 같은 특정 분화세포로 유도하는 연구부터 질병·노화 세포의 정상화, 손상된 조직의 재생, 면역반응 조절, 암세포를 정상에 가까운 상태로 되돌리는 가역 치료 전략 설계까지 폭넓게 활용될 것으로 기대된다.

조광현 교수는 “넛지는 특정 세포를 건강한 상태로 되돌리는 데 국한된 기술이 아니라, 단 한 번의 최소한의 자극으로 현재의 세포를 원하는 다른 상태로 유도하는 범용 세포 제어 기술”이라며 “줄기세포 분화부터 노화·자가면역질환·재생의학·암 가역 치료까지 다양한 분야에서 새로운 제어 전략을 설계하는 원천기술로 활용될 것으로 기대한다”고 말했다.

이번 연구에는 KAIST 바이오및뇌공학과 페리오 브라마나(Ferio Brahmana) 석사와 코빈 하퍼(Corbin Hopper) 박사과정 학생이 공동 제1저자로, 이우정 박사과정 학생이 공저자로 참여했다. 연구 결과는 국제학술지 미국국립과학원회보(PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America) 온라인판 9월 18일 자에 게재됐다.

※ 논문명: Uncovering minimal control of cell fate by natural dynamics, DOI: 10.1073/pnas.2604777123

한편, 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구사업 및 기초연구실지원사업 등의 지원을 받아 수행됐다.