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노화된 세포를 젊은 세포로 되돌리는 초기 원천기술 개발
우리 연구진이 노화된 세포를 젊은 세포로 되돌리는 역 노화 원천기술을 개발했다. 이를 활용하면 노화 현상을 막고 각종 노인성 질환을 사전 억제할 수 있는 치료제를 개발할 단서를 찾을 수 있을 것으로 기대된다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 시스템생물학 연구를 통해 노화된 인간 진피 섬유아세포를 정상적인 젊은 세포로 되돌리는 역 노화의 초기 원천기술을 개발했다고 26일 밝혔다.
조광현 교수팀의 이번 연구 결과는 ㈜아모레퍼시픽 기술연구원과의 산학 공동연구를 통해 최초로 개발된 노화 인공피부 모델에서 이 기술을 적용함으로써 입증하는 데 성공했다.
조 교수팀은 이번 연구를 위해 인간 진피 섬유아세포의 세포노화 신호전달 네트워크의 컴퓨터 모델을 개발한 후 시뮬레이션 분석을 통해 노화된 인간 진피 섬유아세포를 젊은 세포로 되돌리는데 필요한 핵심 인자를 찾아냈다. 이후 노화 인공피부 모델에서 핵심 인자를 조절함으로써 노화된 피부조직에서 감소된 콜라겐의 합성을 증가시키고 재생 능력을 회복시켜 젊은 피부조직의 특성을 보이게 하는 역 노화 기술을 개발했다.
연구팀 관계자는 이러한 역 노화 기술은 노화된 피부 등을 포함한 노화 현상 및 많은 노인성 질환의 발생을 사전에 억제할 수 있도록 근본적인 치료전략을 제시한 것으로 건강 수명을 오랫동안 유지하고 싶은 인류의 꿈을 실현하는데 한 걸음 다가선 결과라고 의미를 부여했다.
바이오및뇌공학과 안수균 박사과정 학생, 강준수 연구원, 이수범 연구원과 ㈜아모레퍼시픽의 바이오사이언스랩이 참여한 이번 연구 결과는 국제저명학술지인 `미국국립과학원회보(PNAS)'에 게재됐다.(논문명: Inhibition of 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 (PDK1) can revert cellular senescence in human dermal fibroblasts)
현재 널리 연구되고 있는 회춘 전략은 이미 분화된 세포를 역분화시키는 4개의 `OSKM(Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc) 야마나카 전사인자'를 일시적으로 발현시켜 후성유전학적 리모델링(epigenetic remodeling)을 일으킴으로써 노화된 세포를 젊은 상태로 되돌리는 부분적 역분화(partial reprogramming) 전략이다.
이 기술은 노화된 세포가 젊은 세포로 되돌아갈 수 있다는 것을 증명했지만 종양의 형성과 암의 진행을 유발하는 부작용이 생긴다. 따라서 이와 같은 부작용을 배제할 수 있는 정교한 제어 전략이 과학 난제로 남아있었다.
조 교수팀은 이러한 난제 해결을 위해 시스템생물학 연구 방법을 통해 노화된 인간 진피 섬유아세포를 정상적인 젊은 세포로 되돌릴 수 있는 핵심 조절인자를 오래전부터 탐구하기 시작했다. 4년에 걸친 연구 끝에 단백질 합성, 세포의 성장 등을 조절하는 mTOR와 면역 물질 사이토카인의 생성에 관여하는 NF-kB를 동시에 제어하고 있는 상위 조절 인자인 `PDK1(3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1)'을 찾아냈다.
연구팀은 PDK1을 억제함으로써 노화된 인간 진피 섬유아세포를 다시 정상적인 젊은 세포로 되돌릴 수 있음을 분자 세포실험 및 노화 인공피부 모델 실험을 통해 입증했다. 연구를 통해 노화된 인간 진피 섬유아세포에서 PDK1을 억제했을 때 세포노화 표지 인자들이 사라지고 주변 환경에 적절하게 반응하는 정상 세포로서 기능을 회복하는 현상을 확인했다.
연구 결과 노화된 인간 진피 섬유아세포에서는 PDK1이 mTOR와 NF-kB를 활성화해 노화와 관련된 분비 표현형(SASP: Senescence Associated Secretary Phenotype)을 유발하고 노화 형질을 유지하는 것과 연관돼 있음을 밝혀냈다. 즉, PDK1을 억제함으로써 다시 원래의 정상적인 젊은 세포 상태로 안전하게 되돌릴 수 있음을 증명한 것이다.
조 교수팀이 연구 과정에서 찾아낸 표적 단백질의 활성을 억제할 수 있는 저분자화합물과 관련된 신약개발과 그리고 전임상실험을 통해 노화된 세포의 정상 세포화라는 연구 결과는 새로운 노인성 질환의 치료 기술과 회춘 기술에 관한 연구를 본 궤도에 올려놓은 초석을 다진 획기적인 연구로 평가받고 있다.
실제 ㈜아모레퍼시픽 기술연구원은 이번 연구 결과로부터 동백추출물에서 PDK1 억제 성분을 추출해 노화된 피부의 주름을 개선하는 화장품을 개발중이다.
조광현 교수는 "그동안 비가역적 생명현상이라고 인식돼왔던 노화를 가역화할 가능성을 보여줬다ˮ라며 "이번 연구는 노화를 가역적 생명현상으로 인식하고 이에 적극적으로 대처해 건강 수명을 연장하는 한편 노인성 질환을 예방할 수 있는 새로운 시대의 서막을 열었다ˮ라고 의미를 부여했다.
이번 연구는 조광현 교수 연구팀의 시스템생물학 기반 가역화 기술 개발의 일환으로 이뤄졌으며, 연구팀은 지난 1월 같은 기술을 적용해 대장암세포를 다시 정상 대장 세포로 되돌리는 연구에 성공한 바 있다.
한편 이번 연구는 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 KAIST 그랜드챌린지 30 (KC30) 프로젝트 및 아모레퍼시픽 R&D 센터의 지원으로 수행됐다.
2020.11.26 조회수 42757 -
심장세포의 핵심 신호전달경로 스위치 규명
심장근육세포내 베타수용체 신호전달경로의 자극 세기에 따라 세포의 생존과 사멸이라는 상반된 운명이 어떻게 결정되는지 그 근본원리가 우리 학교 연구진에 의해 규명되었다. 향후 심부전을 비롯한 다양한 심장질환의 치료에 활용될 것으로 기대된다.
우리 학교 바이오및뇌공학과 조광현 석좌교수(교신저자)가 주도하고 신성영 박사(제1저자), 이호성 박사과정학생, 강준혁 박사과정학생이 참여하였으며, 광주과학기술원 생명과학부 김도한 교수팀이 공동으로 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업(도약/전략연구)과 바이오·의료기술개발사업 및 KAIST 미래형 시스템헬스케어사업의 지원으로 수행되었고, 연구결과는 네이처(Nature) 자매지인 네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications)지에 12월 17일자로 게재되었다. * (논문명) The switching role of β-adrenergic receptor signalling in cell survival or death decision of cardiomyocytes
베타수용체 신호전달경로는 심장근육세포의 생존을 촉진(베타2수용체 매개)하지만 동시에 심장근육세포의 사멸을 유도하기도 하여 심장독성을 유발(베타1수용체 매개)함으로써 심부전 등 다양한 심장질환을 일으킨다. 지금까지 베타수용체 신호전달경로에 의해 조절되는 심장근육세포의 상반된 운명결정과정(생존 혹은 사멸)에 대한 근본 원리를 밝히고자 하는 많은 시도가 있어왔으나 아직 밝혀지지 않았다. ※ 베타수용체(β-adrenergic receptor): 심장근육세포의 세포막에 존재하는 단백질로서 에피네프린이나 노르에피네프린 등의 신경호르몬에 의해 자극받으면 심장근육세포가 더 강하고 빠르게 수축하도록 촉진하는 신호를 전달한다.
연구팀은 대규모 컴퓨터시뮬레이션 분석과 세포생물학 실험의 융합연구인 시스템생물학 연구를 통하여 ERK* 신호전달경로와 ICER** 신호전달경로가 매개하는 피드포워드회로가 심장근육세포의 생존과 사멸을 결정하는 핵심 분자스위치임을 밝혀냈다.
* ERK(Extracellular signal-regulated kinases): 세포생존에 관여하는 신호전달분자 ** ICER(Inducible cAMP early repressor): 세포사멸에 관여하는 신호전달분자
약한 베타수용체의 자극에 대해서는 ERK 신호전달경로가 활성화되고 이로 인하여 Bcl-2*** 단백질의 발현량이 증가되어 심장근육세포의 생존이 촉진되지만, 강한 베타수용체의 자극에 대해서는 ICER 신호전달경로가 활성화되고 Bcl-2 단백질의 발현량이 감소하게 되어 심장근육세포의 사멸이 유발되는 것이다. *** Bcl-2(B-cell lymphoma 2): 세포생존 촉진에 핵심적인 역할을 하는 신호전달분자
또한 연구팀은 시스템생물학적 접근을 통해 실제 심부전 환자에게 널리 사용되는 약물인 베타차단제(β-blocker)****의 작동원리를 밝혀내었다. 심장근육세포에 베타1차단제를 처리하였을 때 강한 베타수용체 자극에서의 Bcl-2 발현량이 증가하고 이로 인하여 심장근육세포의 생존율이 향상되어 세포보호효과가 일어난다는 것을 발견함으로써, 베타차단제의 근본약리기전을 신호전달경로 수준에서 규명하였다. **** 베타차단제(β-blocker): 베타수용체의 활성화를 저해하는 약물이며, 심부전의 진행을 억제시키는 효과가 있어서 임상에서 가장 널리 처방되는 심부전 치료약물이다.
조광현 교수는 “정보기술(IT)과 생명과학(BT)의 융합연구인 시스템생물학 연구를 통해 지금껏 밝혀지지 않았던 베타수용체 신호전달경로에 의해 조절되는 심장근육세포의 상반된 운명결정과정에 대한 핵심 원리를 성공적으로 규명한 것으로 향후 심장근육세포운명의 제어 및 이를 통한 심부전 등의 다양한 심장질환 치료에 널리 활용될 것으로 기대된다.”고 밝혔다.
조광현 교수 연구팀은 IT와 BT가 융합된 시스템생물학 분야를 세계 최초로 개척해왔으며 특히 인체의 복잡한 질병과 관련된 신호전달네트워크의 모델링과 시뮬레이션 분석, 실험적 증명에 관한 혁신적인 연구를 수행해오고 있다. 지금까지 140여편의 국제저널논문을 게재하였으며, 2014년에는 Cell, Science, Nature 자매지에 연이어 연구성과를 게재하였다.
심장근육세포의 상반된 운명결정과정을 조절하는 핵심회로의 규명 및 제어기술 개발: 수학모델링과 대규모 컴퓨터시뮬레이션 분석을 통해 규명된 심장근육세포의 상반된 운명결정과정을 조절하는 핵심회로의 규명. ERK 신호전달경로와 ICER 신호전달경로가 매개하는 피드포워드회로는 심장근육세포의 생존과 사멸을 결정하는 핵심 분자스위치이다. 약한 베타수용체의 자극에 대해서는 ERK 신호전달경로(파란색 화살표)가 활성화되고 이로 인하여 Bcl-2의 발현량이 증가되어 결과적으로 심장근육세포의 생존이 촉진된다. 반면 강한 베타수용체의 자극에 대해서는 ICER 신호전달경로(빨간색 화살표)가 활성화되고, 이로 인해 Bcl-2의 발현량이 감소하게 되어 심장근육세포의 사멸이 유발된다. 이로서 심장근육세포의 사멸을 방지하면서 심장박동의 기능을 유지시킬 수 있는 원천제어기술의 토대가 마련되었다.
2014.12.26 조회수 17520 -
활성산소에 대한 세포반응 원리 규명 - 암과 노화 극복의 실마리 제공
우리 학교 연구진이 활성산소* 농도에 따라 세포의 운명이 어떻게 달라지는지 그 원리를 규명해냈다. 활성산소는 세포의 성장을 돕는 한편 세포손상을 일으켜 노화 등을 촉진하는 것으로 알려져 있었다. 이처럼 세포를 죽게도 하고 살리기도 하는 활성산소의 상반된 역할을 설명할 수 있는 실마리가 찾아진 것이다. * 활성산소(ROS) : 인체 대사활동에 의해 발생되는 산소 부산물로 세포의 성장과 분화를 돕고 염증을 억제하는 유익한 기능을 하는 한편 세포손상을 유발하여 암, 당뇨 등 여러 질병을 일으키고, 노화를 촉진시키는 것으로 알려져 있다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 석좌교수(교신저자)가 주도하고 이호성 박사과정 연구원(제1저자), 황채영 박사(공동 제1저자), 신성영 박사가 참여하였으며, 한국생명공학연구원 권기선 박사(교신저자)가 공동으로 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업(도약)과 바이오·의료기술개발사업의 지원으로 수행되었고 연구결과는 사이언스(Science) 자매지인 사이언스 시그널링(Science Signaling)지 6월 3일자에 게재되었다. * 논문명 : MLK3 is part of a feedback mechanism that regulates different cellular responses to reactive oxygen species
연구팀은 활성산소의 농도에 따라 세포의 증식 또는 세포의 사멸이라는 운명을 가르는 분자스위치가 MLK3* 중심의 피드백회로임을 알아냈다. * MLK3 : 루신-지퍼 구조의 인산화효소로 세포 사멸에 관여하는 단백질이다.
적절한 스트레스가 주어지는 환경에서는 세포가 분열하도록 신호를 보내는 반면 과도한 스트레스 상황에서는 오히려 세포분열을 멈추고 세포가 죽도록 유도하는 결정적 단백질회로가 밝혀짐에 따라 향후 활성산소와 관련된 인체질환 연구의 실마리가 될 것으로 기대된다.
연구팀은 활성산소 농도가 낮을 때는 세포증식에 관여하는 ERK* 단백질이 활성화되는 반면 활성산소 농도가 높아지면 세포사멸에 관여하는 JNK** 단백질이 활성화 되는 것을 알아냈다.
* ERK(Extracellular signal-regulated kinases) : 세포의 생존 및 증식에 관여하는 대표적인 신호전달 분자 ** JNK(c-Jun N-terminal kinases) : 세포의 스트레스 반응 및 사멸에 관여하는 대표적인 신호전달 분자
나아가 수학모델링과 컴퓨터시뮬레이션 분석, 그리고 분자세포생물학 실험을 융합한 시스템생물학 연구를 통해 MLK3 중심의 피드백회로가 활성산소에 대한 ERK와 JNK 경로 간의 신호흐름 균형을 조절하여 세포 반응을 결정하는 핵심적인 분자스위치임을 밝혀내었다.
조 교수는 “IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학 연구를 통해 수수께끼로 남아있던 활성산소에 대한 상반된 세포반응의 원리를 규명한 것으로 향후 활성산소로 인한 노화나 암을 극복하기 위한 연구에 활용될 것으로 기대된다”고 밝혔다.
연구 개요도. (A, B) 낮은 농도의 활성산소에 대해서는 세포 증식에 관여하는 단백질인 ERK가 높은 활성도를 보이는 반면, 높은 농도의 활성산소에 대해서는 세포 사멸에 관여하는 단백질인 JNK가 높은 활성도를 보인다는 것을 실험을 통해 확인하였다. 이 실험 결과는 ERK와 JNK가 활성산소의 농도에 따른 상반된 세포 반응을 유발할 수 있음을 시사한다. (C) 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통해 MLK3을 매개하는 양성피드백 회로와 MKPs를 통한 ERK와 JNK 간 상호소통이 활성산소의 농도에 따른 ERK와 JNK의 상반된 활성화를 일으키는 핵심회로임을 밝혀내었다. (D) MLK3을 매개하는 양성피드백회로는 활성산소에 대한 ERK와 JNK 경로 간의 신호흐름 균형을 조절하여 세포 반응을 결정하는 분자스위치 역할을 한다.
2014.06.09 조회수 17408 -
대장조직의 숨겨진 암발생 억제 메커니즘 규명
KAIST 연구진이 대장조직에 숨겨진 암발생 억제 메커니즘을 규명해냈다. 대장조직에 내재된 방어 메커니즘이 밝혀짐에 따라 대장암 발병에 대한 이해를 돕는 계기가 될 것으로 기대된다.
우리 학교 바이오및뇌공학과 조광현 석좌교수(교신저자)가 주도하고 송제훈 박사과정 연구원(제1저자)이 참여하였으며, 영국 암연구소 오웬 삼손 박사와 데이비드 휴웰, 레이첼 리지웨이, 아일랜드 연구소 보리스 콜로덴코, 월터 콜치 박사가 참여한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업(도약연구)의 지원으로 수행되었고 연구결과는 셀(Cell) 자매지 셀 리포트(Cell Reports)지 온라인판 3월 28일자에 게재되었다.
* 논문명 : The APC network regulates the removal of mutated cells from colonic crypts
생명체는 손상된 조직을 스스로 복구할 수 있지만 복구를 위한 세포분열 과정에서 암을 일으킬 수 있는 유전자 변이가 생길 수 있다. 이는 빠른 세포분열 속도와 소화과정에서의 독성물질 때문에 유전자 변이 확률이 높은 대장의 장샘*에서 특히 문제가 된다.
* 장샘(crypt) : 대장 표면을 형성하는 약 2000여개의 세포로 구성된 동굴모양의 상피 연구팀은 유전자 변이로 발암 가능성이 높아진 세포를 대장의 장샘에서 빨리 내보내는 방식으로 대장조직이 빠르고 빈번한 조직재생과정에서 암 발생을 억제한다는 것을 알아냈다. 변이된 세포의 장샘 체류시간을 줄여 비정상적 세포분열을 억제하는 방어 메커니즘이 대장에 내재되어 있다는 것이다.
수학모델을 만들고 이에 대한 방대한 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 수행한 결과 유전자 변이에 의해 윈트신호전달*이 강화된 변이세포는 정상세포에 비해 접착력이 높아지면서 장샘의 위쪽으로 더욱 빠르게 이동, 장샘을 벗어나 장내로 배출되기 쉬운 것으로 나타났다.
* 윈트 신호전달(Wnt Signaling) : 세포의 증식과 분화에 관여하는 신호전달 경로로 배아발달이나 성체조직의 항상성 관리에 특히 중요하다. 세포 외부에서 윈트 신호가 들어오면 베타 카테닌을 분해시켜 농도를 낮게 유지해 주는 분해복합체가 억제되면서 세포증식을 돕는 표적 유전자들이 발현되어 세포증식이 일어나게 된다.
유전자 변이로 윈트 신호전달회로의 핵심인자인 베타 카테닌이 분해되지 못하면 축적된 베타 카테닌이 세포증식을 활성화시키는 한편세포 접착력을 높이게 되는데, 장샘 조직의 특수한 환경과 비슷한 접착력을 가진 세포들이 모이려는 성질로 인해 결국 변이된 세포를 배출시켜 조직의 항상성을 유지한다는 것이다.
실제 생쥐모델에서도 비정상적인 장샘 조직의 경우 증식이 활발한 세포가 오히려 느리게 이동하는 것으로 나타나 이같은 시뮬레이션 결과를 확인할 수 있었다.
조 교수는 “본 연구는 컴퓨터 시뮬레이션으로 다세포 생명체가 비정상적 세포 변이에도 불구하고 조직의 항상성을 유지하도록 정교하게 설계되어 있음을 규명한 것으로 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학 연구를 통해 복잡한 생명현상의 숨겨진 원리를 파악할 수 있음을 보인 것” 이라고 밝혔다.
이 연구를 통해 대장의 장샘조직이 조직 내 암의 진화를 애초에 억제할 수 있는 메커니즘을 내재하고 있다는 놀라운 사실을 밝힘으로써 대장암 발생에 대한 이해를 한 단계 높이게 되었다. 또한 이번 연구결과는 대장암을 치료하기 위한 신약개발의 개발 방향에 대한 새로운 통찰을 제시하였다
주요그림 1 설명.
연구개요 모식도: 세포의 자가복구는 다세포생명체가 손상된 조직을 재생하기 위한 필수적인 과정이지만동시에 암을 일으킬 수 있는 체세포 변이의 위험성을 수반한다. 그렇다면 어떻게 이런 딜레마가 생체조직 내에서 해결될 수 있는 것인가?
이 문제는 재생속도가 빠르고 다양한 변이인자에 노출이 많은 대장조직에서 특히 중요하다. 연구팀은 대장 장샘의 세포증식과 이동에 관한 수학모델의 대규모 컴퓨터시뮬레이션과 생물학 시험을 결합한 시스템생물학(Systems Biology) 연구를 통해 그 분자적 메커니즘을 최초로 규명하였다. 장샘 조직 상단으로 이동하는 단일세포의 동역학 특성을 분석함으로써 암의 발생을 방지하는 장샘의 숨겨진 메커니즘을 밝힌 것이다. 그림은 실험용 생쥐에서 추출한 대장조직의 현미경 사진 위에 규명한 메커니즘을 그림으로 도식화 한 것이다.
주요그림 2 설명. 컴퓨터시뮬레이션 결과와 동물모델 실험을 통한 검증: (A) 야생형 장샘(첫째 행) 및 에이피시 유전자 변이된 장샘(둘째 행), 베타카테닌 유전자 변이된 장샘(셋째 행)에서, 이질적 세포군집에 의한 세포 재배치의 효과를 조사하는 컴퓨터 시뮬레이션이 수행되었다. 여기서 이질성은 균등하게 취해진 100개의 표본세포(첫째와 둘째 열)에 대해서 가해진 랜덤 노이즈를 노이즈가 없는 기준 분자 프로파일(파랑 파선)에 추가함으로써 모사된다. 표본세포들의 초기위치들은 세포 재배치에 의해서 최종위치로 변경된다. 이러한 세포재배치가 가져오는 윈트신호전달 및 세포접착의 분포(셋째와 네째 열)가 변화되는 양상이 조사되었다. 빨강 점 및 초록 점들은 기준 분자 프로파일에 대한 양과 음의 편차를 각각 가리키고, 빨강 및 초록 화살표들은 빨강과 초록 점들의 이동 방향을 각각 가리킨다. (B,C) 동형 에이피시 유전자 변이와 동형 및 이형 베타카테닌 변이들을 가지도록 유전자 조작된 생체모델(실험용 마우스)을 사용하였다(B,C). APCfl/fl(동형) 및 β-cateninexon3/+(이형), β-cateninexon3/exon3(동형) 유전자변이 실험용 마우스 (B, 첫째 행)의 대장 조직에 대해서, BrDU주입 후 2시간 이후에 BrDU 양성으로 마크된 세포들은 장샘의 증식영역(주로 아랫부분)에 한정된다. BrDU 주입 후 48시간 이후 장샘의 BrDU양성 세포들은 장샘의 윗쪽 방향으로 이동하였음을 가리킨다(B, 둘째 열). 에이피시 유전자 변이의 경우에는 동형 변이를 가진 생체모델이 사용되었다 (C, 둘째 열). 베타카테닌 변이의 경우에는 이형 변이(C, 셋째 열) 및 동형 변이(C, 넷째 열)를 가진 생체모델이 사용되었다. 본 연구팀은 BrDU 주입 후 2시간 및 48시간 후 BrDU가 마크된 세포들을 관측하였다. BrDU가 주입 후 2시간 이전에 DNA내에 포함되어지기 때문에 2시간에서의 BrDU마크는 증식영역의 위치를 가리킨다. BrDU 주입 후 48시간에서 장샘 내 세포의 이동과 증식이 관찰되었다. 본 연구팀은 증식성 세포들의 위치와 개수를 정량화하였고(C, 좌측) BrDU 표식 된 세포군집의 이동을 측정하기 위하여 누적빈도를 계산하였다(C, 우측). (C)의 화살표는 BrDU 표식된 세포군집의 이동거리를 가리킨다. 표본 마우스마다 50개의 ½장샘이 기록되었는데, 여기서 유전자 형마다 적어도 3개의 다른 실험용 마우스가 사용되었다.
2014.04.02 조회수 18703 -
유방암 세포의 자살을 유도하는 최적의 약물조합 발견
조광현 교수
- Science 자매지 표지논문 발표,“IT와 BT의 융합연구로 세포내 분자조절네트워크 제어를 통해 가능”-
국내 연구진이 대다수 암 발생에 직접 관여하는 것으로 알려진 암억제 유전자(p53)의 분자조절네트워크를 제어하여 유방암 세포의 사멸을 유도하는 최적의 약물조합을 찾아내, 향후 신개념 암치료제 개발에 새로운 단초를 열었다. 특히 이번 연구는 IT와 BT의 융합연구인 시스템 생물학 연구로 가능했다는 점에서 의미가 크다.
우리 학교 바이오및뇌공학과 조광현 석좌교수가 주도하고 최민수 박사과정생, 주시 박사, 정성훈 교수 및 시첸 박사과정생이 참여한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 중견연구자지원사업(도약/도전연구)과 기초연구실사업의 지원으로 수행되었다.
연구결과는 세계 최고 과학전문지인 ‘사이언스’의 첫 번째 자매지로서 세포신호전달분야의 권위지인 ‘Science Signaling’지 최신호(11월 20일자) 표지논문으로 선정되었고, 사이언스지의 ‘편집자의 선택(Editor"s Choice)’에 하이라이트 특집기사로 소개되는 영예를 얻었다. (논문명: Attractor Landscape Analysis Reveals Feedback Loops in the p53 Network That Control the Cellular Response to DNA Damage)
유방암은 미국이나 유럽 등 선진국에서 발병하는 여성암 중 가장 흔한 암으로, 40~55세 미국 여성의 사망원인 1위를 차지한다.
지난 10월 15일에는 영국 일간지 ‘데일리메일’이 2040년까지 유방암 환자 수가 현재의 3배가 넘는 168만 명으로 늘어나 일명 “유방암 대란”이 일어날 수도 있다는 충격적인 연구결과를 보도하기도 하였다.
우리나라 보건복지부 자료에 따르면, 국내에서도 미국 등과 같이 유방암 발병빈도가 매년 증가하는 추세인데, 이것은 서구식 식습관과 저출산, 모유수유 기피 등 생활패턴의 변화에 기인한 것으로 알려져 있다.
p53은 ‘유전자의 수호자’로도 잘 알려진 암 억제 단백질로서 33년 전 처음 발견된 후 지금까지 암 치료를 위해 집중적으로 연구되는 분자이다.
p53은 세포의 증식 조절과 사멸 촉진 등 세포의 운명을 결정하는데 중요한 역할을 한다. 우리 몸의 세포가 손상되거나 오작동하면, p53은 세포주기의 진행을 중단시켜 손상된 DNA의 복제를 억제하고, 손상된 세포의 복구를 시도한다. 이 때 만일 세포가 복구될 수 없다고 판단되면, p53은 세포가 스스로 자살하도록 유도한다.
그러나 암세포는 이러한 p53의 기능이 정상적으로 작동되지 않아 이를 인위적으로 조절하여 암 치료에 응용하려는 시도가 꾸준히 이어져왔다. 그러나 지금까지 임상실험에서는 기대와는 달리 효과가 미미하거나 부작용이 발생하는 등 여러 문제점들이 나타났다.
이는 p53이 단독으로 작동하는 것이 아니라 복잡한 신호전달 네트워크 속에서 다수의 양성과 음성 피드백(positive and negative feedbacks)에 의해 조절되고 있었으나, 지금까지 p53만을 단독으로 집중 연구했기 때문이다. 즉, 다양한 피드백 조절에 의해 p53의 동역학적(dynamics) 변화와 기능이 결정되므로, 네트워크 전체를 이해하고 제어하는 시스템 생물학적 접근이 반드시 필요하다.
조광현 교수가 이끈 융합 연구팀은 p53을 중심으로 관련된 모든 실험 데이터를 집대성하여 p53의 조절 네트워크에 대한 수학모형을 구축하였다.
또한 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통해 p53의 동역학적 변화 특성에 따른 세포의 운명(증식 또는 사멸) 조절과정을 밝혀내고 이를 효과적으로 제어할 수 있는 방법을 찾아냈다. 그리고 이 방법을 적용한 시뮬레이션 결과를 단일세포실험으로 검증하였다.
조광현 교수팀은 수많은 피드백으로 복잡하게 얽혀 있는 p53 조절 네트워크의 다양한 변이조건에 따른 컴퓨터 시뮬레이션 분석과 세포생물학실험으로, p53의 동역학적 특성과 기능을 결정하는 핵심 조절회로를 발견하고, 이와 같은 p53의 동역학적 특성 변화에 따라 세포의 운명이 달라질 수 있음을 규명하였다.
또한 유방암 세포의 네트워크 모형에서, 위의 분석결과로부터 찾아낸 핵심회로를 억제하는 표적약물(Wip1 억제제)과 기존의 표적항암약물(뉴트린, nutlin-3)을 조합하면 유방암 세포의 사멸을 매우 효율적으로 유도할 수 있음을 발견하였다. 그리고 실제 유방암 세포(MCF7)를 이용한 세포실험을 통해 직접 확인하였다.
조광현 교수는 “세포내 중요한 역할을 담당하는 분자들은 대부분 복잡한 조절관계 속에 놓여있기 때문에 기존의 직관적인 생물학 연구로 그 원리를 밝히는 것은 근본적인 한계가 있다. 이번 연구는 시스템 생물학으로 그 한계를 극복할 수 있음을 보여주는 대표적인 사례로, 특히 암세포의 조절과정을 네트워크 차원에서 분석하여 새로운 치료법을 개발할 수 있는 가능성을 제시하였다”고 연구의의를 밝혔다.
한편, 조 교수의 이번 연구 논문은 23일자 사이언스 편집자의 선택(Editors" Choice)으로 선정되는 영예를 얻기도 했다.
여러 양성 및 음성 피드백으로 복잡하게 구성된 p53 조절네트워크
2012.11.23 조회수 15478 -
매미와 개구리는 지휘자없이 어떻게 합창할까
나무위의 매미와 논두렁의 개구리는 지휘자 없이 어떻게 합창할까? 이와 관련해서, KAIST 바이오 및 뇌공학과의 조광현 교수는 생명체의 동기화된 주기적 진동신호의 생성원리를 최근 규명했다. 나무에 붙어있는 많은 반딧불들의 동시다발적인 깜빡임, 매미들의 조율된 울음소리, 뇌신경세포들간의 전기신호, 세포내 분자들의 농도변화에 이르기까지 생명체는 다양한 형태의 주기적 진동신호 교환을 통해 정보를 전달하는데, 이들은 놀랍게도 정확히 동일한 위상(phase)으로 동기화되곤 한다. 이는 마치 오케스트라에서 지휘자 없이도 모든 연주가 일정한 박자에 맞춰 이루어지는 것과 같다.
어떻게 생명체의 여러 주기적 진동신호들이 그러한 동기화를 이루는가?
우리학교 바이오및뇌공학과 조광현(曺光鉉) 교수 연구팀이 대규모 가상세포(virtual cell)실험을 통해 생명체의 다양한 주기적 진동(oscillation)신호들이 동기화(synchronization)되는 보편적인 원리를 규명했다.
曺교수팀은 이번 연구를 통해 여러 독립적인 주기적 진동신호들은 양성피드백(positive feedback)을 통해 서로의 위상에 영향을 줘 하나의 동일한 위상으로 수렴되는 현상을 밝혀냈다.
특히 양성피드백은 이중활성(double activation) 또는 이중억제(double inhibition)의 구조로 구현된다. 이중활성피드백은 연결시간지연이 짧을 때, 이중억제피드백은 연결시간지연이 길 때 보다 안정적인 신호동기화를 가능하게 했다.
또한, 노이즈(noise) 교란이 있을 때 이중활성피드백은 진동신호의 주기보다 진폭을 안정적으로 유지하는 반면 이중억제피드백은 연결강도에 불규칙한 변화가 주어졌을 때 일정한 주기와 진폭을 유지시켜줬다. 현존하는 대부분의 현상들이 이러한 원칙을 따르고 있었다.
이번에 규명된 원리는 생체내 주기적 진동신호의 동기화가 교란될 때 발생하는 뇌질환 등 여러 질병의 원인을 새롭게 조명하는 계기를 마련할 것으로 기대된다.
이번 연구는 기존 생명과학의 난제에 대해 IT융합기술인 시스템생물학(Systems Biology) 연구를 통해 해답을 제시할 수 있음을 보여줬으며, 향후 생명과학 연구에 있어서 가상세포실험의 무한한 가능성을 제시했다.
曺교수는 “생명체는 복잡하게 얽혀있는 것으로 보이는 네트워크속에 이와 같이 정교한 진화적 설계원리를 간직하고 있었다”며 “이러한 규칙들은 임의로 수많은 디지털 진동자들을 만들어 인공진화를 통해 신호의 동기화 현상을 관측하였을 때에도 마찬가지로 성립된다는 흥미로운 사실을 확인했다”고 말했다.
이 연구는 교육과학기술부가 지원하는 한국연구재단 연구사업의 일환으로 수행되었으며, 연구결과는 세포생물학 분야 권위지인 세포과학저널(Journal of Cell Science) 2010년 1월 26일자 온라인판에 게재됐다.
세포생물학 실험결과만을 출판하는 이 저널에 순수 컴퓨터시뮬레이션만으로 수행된 가상세포실험 연구결과가 게재된 것은 매우 이례적인 일이다.
인터넷주소: http://jcs.biologists.org/cgi/content/abstract/jcs.060061v1
<용어설명>◯ 양성피드백(positive feedback): 서로 연결되어 있는 두 요소 사이에 어느 하나의 변화가 결과적으로 스스로를 동일한 방향으로 더욱 변화시키는 형태의 연결구조.
<사진설명>◯ 설명: A: 서로 상호작용하는 두 생체신호 진동자(oscillator)들의 예시. B: 이중활성 양성피드백으로 연결된 진동자들. C: 이중억제 양성피드백으로 연결된 진동자들. D: 연결강도에 따라 진동신호 동기화에 소요되는 시간. E: 연결강도 증가에 따라 점차 진동신호 동기화가 되어가는 모습의 예시 (좌측의 비동기화 진동신호들이 점차 우측의 동기화된 진동신호들로 변화되어 가는 과정을 나타냄).
2010.02.02 조회수 20282