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유방암 환자의 면역 항암치료 원리 발견해 효과적인 치료 전략 제시
우리 대학 의과학대학원 신의철 교수 연구팀이 연세대학교 의과대학 김승일 교수, 가톨릭대 의과대학 박우찬 교수 연구팀과 공동 연구를 통해 유방암 환자의 면역 항암치료 핵심 원리를 발견했다고 14일 밝혔다.
이번 연구를 통해, 최근 유행하는 면역 항암치료에 좋은 반응을 보일 것으로 예상되는 유방암 환자들을 선별해 효과적인 암 치료 전략을 제시할 것으로 기대된다.
연세대학교 의과대학 외과학 교실 이용준 강사, 김지예 임상 조교수가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 면역학 분야 국제 학술지 `사이언스 면역학(Science Immunology)' 8월 26일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명 : CD39+ tissue-resident memory CD8+ T cells with a clonal overlap across compartments mediate anti-tumor immunity in breast cancer)
암 환자는 암세포에 대항해 이를 제거하는 역할을 하는 세포독성 T세포의 기능이 현저히 약해져 암세포에 대한 효과적인 면역반응을 나타내지 못한다. 이러한 세포독성 T세포 약화의 주된 이유는 PD-1이라는 세포독성 T세포의 기능을 저하하는 억제 수용체가 종양 조직 내 세포독성 T세포에 과다하게 발현되기 때문으로 알려져 있다.
최근 유행하고 있는 면역항암제의 기본원리는 바로 이 PD-1 억제 수용체의 기능을 차단해 약화돼 있던 세포독성 T세포의 기능을 회복시키는 것이다. 이러한 면역항암제는 유방암 환자에게서 기존의 치료를 대체할 수 있는 표준치료로 자리 잡아 가고 있지만, 투여받은 유방암 환자 중 일부에서만 치료 효과가 나타나며 이에 대한 이유를 알지 못하고 있다. 따라서, 많은 연구자가 유방암에서 면역 항암치료의 기전을 이해하고 치료에 효과를 보이는 환자를 선별하고자 하는 연구를 활발히 수행하고 있다.
이번 연구에서 공동 연구팀은 종양 조직에 존재하는 세포독성 T세포 중에서도 CD39 단백질과 조직 상주 마커 단백질을 동시에 발현하는 조직 상주 기억 T세포(CD39+ tissue-resident memory CD8+ T cell)가 유방암 환자에서 효과적인 항암 면역반응을 매개하는 핵심 면역세포임을 새롭게 밝혔다.
종양 조직에 존재하는 세포독성 T세포 중에는 항암 면역반응에 영향을 주지 않는 방관자(bystander) 세포들이 존재한다는 사실은 이미 잘 알려져 있었다. 이렇게 항암 면역반응과는 상관없는 방관자 세포들도 종양 조직에 있기 때문에 암 환자의 항암 면역반응을 정확히 측정하고 분석하는 데 어려움이 있었다. 연구팀은 CD39 단백질과 조직 상주 마커 단백질의 발현을 측정해 항암 면역반응과 관련이 있는 세포독성 T세포들만 분리해 개별 환자의 항암 면역반응을 정확히 측정할 수 있음을 새롭게 밝혔다.
그리고 유방암 환자에서 CD39를 발현하는 조직 상주 기억 세포독성 T세포는 특징적으로 삼중음성유방암(triple-negative breast cancer) 환자에게서 증가해 있었고, CD39를 발현하는 조직 상주 기억 세포독성 T세포가 증가해 있는 유방암 환자들은 수술 이후에도 재발이 적게 나타나는 등 좋은 예후를 보였다.
이번 연구에서 연구팀은 유방암 환자에서 면역항암제 치료 효율을 높이는 전략을 제시했다. 구체적으로, CD39를 발현하는 조직 상주 기억 세포독성 T세포들이 PD-1을 차단하는 면역항암제 처리에 반응해 그 기능이 효과적으로 회복됐다. 그리고 CTLA-4라는 다른 억제 수용체까지 함께 차단하자 세포독성 T세포의 기능 회복은 더욱 크게 나타났다. 따라서 이러한 면역항암제의 병용요법을 CD39 발현 조직 상주 기억 세포독성 T세포가 증가해 있는 환자들에게 선별적으로 사용한다면 치료 효과를 극대화할 수 있을 것으로 기대할 수 있다.
이번 연구는 연세대학교 및 가톨릭대 의과대학 외과 연구팀과 KAIST 의과학대학원이 유방암 환자의 항암 면역반응 원리를 밝히고 새로운 치료 전략을 제시하기 위해 협동 연구를 한 것으로서 중개 연구(translational research)의 주요 성과로 평가받는다.
신의철 교수는 "이번 연구는 항암 면역반응의 메커니즘과 측정에 대해 상세히 연구함으로써 유방암에서 새로운 임상 치료 전략을 제시하게 된 중요한 연구ˮ라며 "향후 암 환자의 생존율을 보다 높일 수 있도록 항암 면역반응 연구 및 면역 항암치료의 *적응증에 관한 연구를 계속하겠다ˮ라고 말했다.
☞ 적응증(indication): 어떠한 약제나 수술 따위에 의하여 치료 효과가 기대되는 병이나 증상
2022.09.14
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코로나19 감염 중증도 결정하는 인자 발견
코로나19로 위중, 중증 상태인 중환자가 6일 0시 기준 163명을 기록했다. 지난달 19일 12명이었던 위중, 중증 환자는 20여일 만에 13배 넘게 늘어났다. 이러한 심각한 상황에서 우리 연구진이 코로나19 중증 환자와 경증 환자를 쉽게 판별할 수 있는 바이오 마커(표시물)를 발견해 중증 코로나19에 대한 치료제 개발에 기대감을 높였다.
우리 대학 의과학대학원 이흥규 교수 연구팀이 *'호중구'와 *'당질코르티코이드'의 연관성을 밝혀 코로나19의 중증도를 결정짓는 인자를 발견했다고 7일 밝혔다.
☞ 호중구(neutrophil) : 혈액의 전체 백혈구 중 50~70%를 차지하는 선천 면역세포로, 세균이나 곰팡이 감염 등에 대응하는 면역세포이다.
☞ 당질코르티코이드(glucocorticoid) : 글루코코르티코이드라고도 하며 콩팥 근처 부신의 부신 겉질에서 생성되는 호르몬으로, 다양한 신체 기능 조절에 관여한다. 특히, 면역반응을 억제하는 호르몬으로도 알려져 있다.
WHO에 의해 세계적 대유행(팬데믹)으로 지정된 코로나바이러스감염증(COVID-19)은 사람마다 증상이 판이하다. 따라서, 환자의 중증도를 예상 및 판별하기 위해서는 확실한 바이오 마커의 활용이 중요하며, 이들을 선별적으로 치료할 수 있는 표적 치료제가 매우 중요하다.
중증 코로나19 환자들은 급성 호흡곤란 증후군의 증상을 보이고 특히 폐 조직의 심한 손상이 관찰된다. 이에 대응해 호중구 등 다양한 면역세포들이 바이러스 감염으로부터 숙주를 보호하기 위해 면역반응을 보이지만 사이토카인 폭풍(과잉 염증반응)처럼 과도한 면역반응으로 오히려 장기를 손상시킬 수도 있다.
이 교수 연구팀은 유전자 발현 옴니버스(GEO)에 공개된 코로나19 감염 경증 및 중증 환자의 기관지 폐포 세척액에 존재하는 단일세포 유전 정보를 분석했다. 그 결과, 그동안 곰팡이나 세균 감염에서만 중요성이 알려졌고 바이러스 감염 시에는 상대적으로 중요성이 알려지지 않았던 호중구의 과활성화로 인해 중증 코로나19가 발생함을 밝혔다.
특히 연구팀은 대식세포 등의 골수 유래 면역세포 내에서 발현하는 CXCL8과 같은 *케모카인에 의해 호중구 유입이 증가함을 밝혔다. 연구팀은 골수에서 유래한 면역세포 내의 당질코르티코이드 수용체 발현에 따라 CXCL8의 생성이 조절받으며, 이것이 결과적으로 호중구의 유입 및 활성도와 연관됨을 밝혔다.
☞ 케모카인(chemokine): 백혈구유주작용, 활성화작용을 하는 염기성헤파린 결합성 저분자 단백질
이 교수는 "이번 연구 결과는 코로나19의 중증도를 결정하는 바이오 마커를 발굴한 것 뿐만 아니라, 덱사메타손 등의 당질코르티코이드 억제제를 활용해 중증도를 개선할 치료제 개발에 단초를 제공할 수 있을 것으로 기대한다"고 밝혔다.
의과학대학원 박장현 석박사통합과정 대학원생이 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제면역학회연합에서 발간하는 면역학 전문 학술지인 '프론티어스 인 이뮤놀로지(Frontiers in Immunology)' 8월 28일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명: Re-analysis of Single Cell Transcriptome Reveals That the NR3C1-CXCL8-Neutrophil Axis Determines the Severity of COVID-19)
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부의 코리아 바이오 그랜드 챌린지사업, 신약타겟발굴 및 검증사업 및 KAIST 코로나 대응 과학기술 뉴딜사업을 받아 수행됐다.
2020.09.07
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김필한 교수, 패혈증 환자의 폐 손상 원인 밝혀
〈 김필한 교수 〉
우리 대학 의과학대학원/나노과학기술대학원 김필한 교수 연구팀이 3차원 생체현미경 기술을 통해 패혈증 폐에서 모세혈관과 혈액 내 순환 세포를 고해상도 촬영하는 데 성공했다.
연구팀은 패혈증 폐의 모세혈관 내부에서 백혈구의 일종인 호중구(好中球, neutrophil)들이 서로 응집하며 혈액 미세순환의 저해를 유발하고, 나아가 피가 통하지 않는 사강(死腔, dead space)을 형성함을 규명했다.
연구팀은 이 현상이 패혈증 모델의 폐손상으로 이어지는 조직 저산소증 유발의 원인이 되며, 호중구 응집을 해소하면 미세순환이 개선되며 저산소증도 함께 호전됨을 증명했다.
박인원 박사(현 분당서울대학교병원 응급의학과)가 주도한 이번 연구결과는 의학 분야 국제 학술지 ‘유럽호흡기학회지(European Respiratory Journal)’에 3월 28일 자에 게재됐다.
폐는 호흡을 통해 생명 유지의 필수 작용인 산소와 이산화탄소 간 가스 교환을 하는 기관으로 이는 적혈구들이 순환하는 수많은 모세혈관으로 둘러싸인 폐포(肺胞)에서 이뤄진다.
폐포의 미세순환 관찰을 위해 연구자들이 지속적인 노력을 하고 있으나 호흡을 위해 항상 움직이는 폐 안의 모세혈관과 적혈구의 미세순환을 고해상도로 촬영하는 것은 매우 어려웠다.
연구팀은 자체 개발한 초고속 레이저 스캐닝 공초점 현미경과 폐의 호흡 상태를 보존하면서 움직임을 최소화할 수 있는 영상 챔버를 새롭게 제작했다. 이를 통해 패혈증 동물모델의 폐에서 모세혈관 내부의 적혈구 순환 촬영에 성공했다.
이 과정에서 패혈증 모델의 폐에서 적혈구들이 순환하지 않는 공간인 사강이 증가하며 이곳에서 저산소증이 유발되는 것을 발견했다. 이는 혈액 내부의 호중구들이 모세혈관과 세동맥 내부에서 서로 응집하며 갇히는 현상으로 인해 발생함을 밝혔다. 갇힌 호중구들은 미세순환 저해, 활성산소의 다량 생산 등 패혈증 모델의 폐 조직 손상을 유발하는 것도 확인했다.
연구팀은 추가 연구를 통해 폐혈관 내부의 응집한 호중구가 전신을 순환하는 호중구에 비해 세포 간 부착에 관여하는 Mac-1 수용체(CD11b/CD18)가 높게 발현함을 증명했다. 이어 Mac-1 저해제를 패혈증 모델에 사용하여 호중구 응집으로 저해된 미세순환을 개선하고 저산소증의 호전과 폐부종 감소를 증명했다.
연구팀이 독자 개발한 최첨단 고해상도 3차원 생체현미경 기술은 살아있는 폐 안 세포들의 실시간 영상촬영이 가능해 패혈증을 포함한 여러 폐 질환의 연구에 다양하게 활용될 것으로 기대된다.
연구팀의 폐 미세순환 영상촬영 및 정밀 분석 기법은 향후 미세순환과 연관된 다양한 질환들의 연구뿐 아니라 새로운 진단기술 개발 및 치료제의 평가를 위한 원천기술로 활용될 것으로 보인다.
김 교수 연구팀의 3차원 생체현미경 기술은 KAIST 교원창업기업인 아이빔테크놀로지(IVIM Technology, Inc)를 통해 상용화돼 올인원 생체현미경 모델 ‘IVM-CM’과 ‘IVM-C’로 출시됐으며 여러 인간 질환의 복잡한 발생 과정을 밝히기 위한 기초 의․생명 연구의 차세대 첨단 영상장비로서 미래 글로벌 바이오헬스 시장에 핵심 장비로 활용될 예정이다.
김 교수는 “패혈증으로 인한 급성 폐손상 모델에서 폐 미세순환의 저해가 호중구로 인하여 발생하며, 이를 제어하면 미세순환 개선을 통해 저산소증 및 폐부종을 해소할 수 있어 패혈증 환자를 치료하는 새로운 전략이 될 수 있음을 새롭게 밝혀냈다.”고 말했다.
이번 연구는 의과학대학원 졸업생 박인원 박사가 1저자로 참여했고 유한재단 보건장학회, 교육부 글로벌박사펠로우쉽사업, 과학기술정보통신부의 글로벌프론티어사업과 이공분야기초연구사업, 그리고 보건복지부의 질환극복기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 초고속 레이저주사 3차원 생체현미경 시스템
그림2. 생체 내 폐 이미징 기술 개념도 및 사진
2019.04.01
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발명왕 황성재 학생, 자석 활용한 스마트폰 입력기술 개발
- 스마트폰에 장착된 지자기 센서 이용해 자석으로 스마트폰 입력 성공 -
- 연필 돌리던 나쁜 습관을 새로운 입력 방식으로 적용 -- 4년간 140여개 국내외 특허 출원, 로열티 8억원 달해 -
석·박사과정 4년 반 동안 130여건의 국내외 특허를 출원하고, 9건의 기술이전으로 8억 원에 가까운 로열티를 받은 KAIST(총장 강성모) 발명왕 황성재(31) 박사과정 학생(문화기술대학원, 지도교수 원광연)이 자석을 활용한 스마트폰 입력 기술을 세계 최초로 개발했다.
매그젯(MagGetz : Magnetic gadGet의 줄임말, 자석을 이용한 입력장치)이라 불리는 이 기술은 스마트폰에 장착된 지자기 센서(Magnetometer)를 이용했다. 자력의 변화를 인식하는 앱을 설치하고 자석을 이용해 스마트폰을 컨트롤하는 방식으로, 복잡한 회로와 통신 모듈 그리고 배터리가 필요 없는 게 장점이다.
연구팀은 지난 3월 미국 산타모니카에서 개최된 ‘지능적 사용자 인터페이스(IUI, Intelligent User Interface)’ 학회에서 자석의 위치변화를 통해 캐릭터의 표정이 바뀌는 ‘마그네틱 마리오네트(Magnetic Marionette)’를 통해 자력을 이용한 스마트 기기 입력 가능성을 세계 최초로 제시했다.
자석을 이용한 펜 형태의 입력방법인 ‘매그펜(MagPen)’ 기술은 오는 8월 독일에서 개최되는 MobileHCI 학회에서 명예상(Honorable Mention Awards) 수상과 함께 선보일 예정이다.
매그펜은 영구자석을 펜에 적용해 △ 펜 방향 △ 베젤 드래깅 △ 펜 돌리기 인식 △ 펜 구별 △ 압력 인식 등을 구현했다. 특히, 사람이 무의식적으로 수행하는 펜 돌리기 행위를 펜 종류를 변경하는 새로운 입력 방법으로 활용한 것이 특징이다.
이번 연구를 주도한 황성재 박사과정 학생은 “매그젯 기술은 대부분의 스마트폰에 구비된 지자기 센서를 이용하기 때문에 추가적인 전자적 하드웨어 없이 보다 향상된 입력 해상도를 제공한다”며 “연필 돌리던 나쁜 버릇을 새로운 입력방법으로 활용한 것이 이 연구의 가장 창의적인 부분”이라고 말했다.
또한 “이번에 공개된 매그펜 기술은 기존의 터치펜에 자석만 구비하면 앱만으로도 작동될 수 있어 저렴한 스마트폰 입력 도구로 활용될 수 있다”고 말했다.
황성재 학생이 안드리아 비안키(Andrea Bianchi) 성균관대 소프트웨어학과 교수와 공동으로 개발한 이번 기술은 10여건의 국내외 특허를 출원했으며, 국내를 비롯한 미국, 캐나다 등의 여러 IT 기업에서 기술이전 관련 문의가 잇따르고 있다.
○ 관련 동영상
매그펜(MagPen) http://www.youtube.com/watch?v=NkPo2las7wc
자기 마리오네트(Magnetic Marionette)http://www.youtube.com/watch?v=J9GtgyzoZmM
사진1. 매그펜(MagPen)과 다양한 활용 예시.
사진2. 매그펜을 이용한 베젤 드래깅.
사진3. 서로 다른 자기 강도와 위치를 가지는 펜을 인식하여 색을 바꿀 수 있다.
사진4. 펜 돌리기 제스처를 통해 펜 굵기를 바꿀 수 있다.
사진5. 자석의 위치변화로 캐릭터의 표정을 바꿀 수 있다.
사진6. 매그젯 기술이 적용된 버튼, 슬라이더, 토글 인터페이스.
2013.07.10
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