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조광현 교수, 뇌의 제어구조 규명
〈 조광현 교수 연구팀 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 뇌 영역 간 복잡한 연결 네트워크에 내재된 뇌의 제어구조를 규명했다.
이번 연구를 통해 뇌의 동작 원리에 대한 이해를 높이고, 뇌의 제어구조 분석을 통해 뇌 질환 연구 및 치료에 응용될 수 있을 것으로 기대된다. 또한 4차 산업혁명의 핵심기술로 주목받는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학을 통해 규명했다는 의의가 있다.
이병욱 박사, 강의룡, 장홍준 박사과정이 참여한 이번 연구는 셀(Cell) 출판사가 펴내는 융합과학 국제학술지 ‘아이사이언스(iScience)’ 3월 29일 자에 게재됐다.
뇌의 다양한 인지기능은 뇌 영역들 사이의 복잡한 연결을 통한 영역 간 상호작용으로 이뤄진다. 최근 뇌의 연결성에 대한 정보가 뇌의 동작 원리를 파악하는 핵심이라는 의견이 대두되면서 세계적으로 뇌 연결성을 파악하기 위한 커넥톰(Connectome) 연구가 활발히 이뤄지고 있다.
이를 통해 뇌 영역 사이의 구체적 연결성이 파악되고 있지만 복잡한 연결성에 내재된 뇌의 동작 원리에 대한 이해는 아직 매우 부족한 상황이다. 특히 뇌의 강건하면서 효율적 정보처리 능력의 기반이 되는 뇌의 숨겨진 제어구조는 파악된 내용이 없다.
조 교수 연구팀은 뇌의 제어구조 분석을 위해 ‘미국국립보건원(NIH) 휴먼 커넥톰 프로젝트(Human Connectome Project)’에서 제공하는 정상인의 뇌 영상 이미지 데이터를 활용해 뇌 영영 간 네트워크를 구축했다.
이후 연구팀은 그래프 이론의 최소지배집합(minimum dominating set) 개념을 활용해 뇌 영역 간 복잡한 연결 네트워크의 제어구조를 분석했다.
최소지배집합이란 네트워크의 각 노드(뇌의 각 영역)가 링크(뇌의 서로 다른 영역간의 연결)로 연결된 이웃 노드에 직접적 영향을 줘 기능을 제어할 수 있다고 가정할 때, 네트워크를 구성하는 모든 노드를 제어하는 데 필요한 최소한의 노드 집합을 말한다.
기존 여러 연구를 통해 다양한 생체 네트워크 및 통신망, 전력망 등의 복잡계 네트워크를 제어하는 데 있어서 최소지배집합이 핵심적인 역할을 한다는 것이 보고된 바 있다.
연구팀은 최소지배집합을 기반으로 ‘제어영역의 분포(distribution of control)’와 ‘제어영역의 중첩(overlap in control area)’이라는 두 가지 지표를 정의한 뒤 이를 기준으로 총 네 종류의 제어구조를 정의했다.
이후 연구팀은 브레인 네트워크를 비롯해 도로망, 통신망, 소셜 네트워크 등 실존하는 다양한 복잡계 네트워크가 어떤 제어구조를 갖는지 분석했다. 분석 결과 뇌는 다른 대부분 네트워크와는 달리 제어영역이 분산된 동시에 서로 중첩된 특이한 구조로 이뤄짐을 밝혀냈다.
뇌의 이러한 제어구조는 외부 섭동에 의한 네트워크의 높은 강건성을 유지하면서 동시에 여러 인지기능을 효율적으로 수행하기 위한 영역들의 상호 활성화를 다양하게 하기 위한 것임을 밝혔다.
IT와 BT가 융합된 시스템생물학 접근을 통한 브레인 네트워크의 구조분석은 인공지능의 발전에도 기여할 것으로 보인다. 브레인 네트워크의 진화적 설계원리에 대한 이해를 높인다면 컴퓨터 과학자들이 이를 이용해 새로운 인공지능 기술을 개발할 수 있다.
조 교수는 “지금껏 뇌의 제어구조가 밝혀진 바가 없었다”라며 “복잡한 연결성에 숨겨진 브레인 네트워크의 진화적 설계원리를 시스템생물학 연구를 통해 찾아냄으로써 뇌의 동작 원리를 파악할 수 있는 새로운 가능성을 제시했다”라고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 바이오의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 뇌의 제어구조 규명
그림2. 뇌 영역 간 네트워크 구축
2019.04.10
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최성율, 박상희 교수, 전자기기용 저전력 멤리스터 집적회로 개발
우리 대학 전기및전자공학부 최성율 교수와 신소재공학과 박상희 교수 공동 연구팀이 메모리와 레지스터의 합성어인 멤리스터(Memristor)를 이용해 저전력 비휘발성 로직-인-메모리 집적회로를 개발했다.
레지스터, 커패시터, 인덕터에 이어 4번째 전자 회로 소자인 멤리스터를 통한 기술로 새로운 컴퓨팅 아키텍처(하드웨어와 소프트웨어를 포함한 컴퓨터 시스템 전체 설계방식)를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
장병철, 남윤용 박사과정이 공동 1저자로 참여한 이번 연구는 재료분야 국제 학술지 ‘어드밴스드 펑셔널 머티리얼즈(Advanced Functional Materials)’ 1월 10일자 표지 논문으로 게재됐다.
4차 산업혁명 시대는 사물인터넷, 인공지능 등의 정보통신 기술 기반을 통해 발전되고 있으며 이는 사용자 친화적인 유연, 웨어러블 기기를 활용해 제공될 것으로 보여진다.
이러한 측면에서 저전력 배터리를 기반으로 한 소프트 전자기기의 개발에 대한 필요성이 커지고 있다.
하지만 기존 트랜지스터로 구성된 메모리와 로직회로 기반의 전자 시스템은 문턱전압 이하 수준의 트랜지스터 누설 전류(subthreshold leakage current)에 의한 대기전력 소모로 인해 휴대용 전자기기로의 응용에 한계가 있었다. 또한 기존 메모리와 프로세서가 분리돼 있어 데이터를 주고받는 과정에서 전력과 시간이 소모되는 문제점도 있었다.
연구팀은 문제 해결을 위해 정보의 저장과 로직 연산 기능을 동시에 구현할 수 있는 로직-인-메모리 집적회로를 개발했다.
플라스틱 기판 위에 비휘발성의 고분자 소재를 이용한 멤리스터, 산화물 반도체 소재를 이용한 유연 쇼트키 다이오드 선택소자(Schottky Diode Selector)를 수직으로 집적해 선택소자와 멤리스터가 일대일로 짝을 이루는 1S-1M 집적소자 어레이를 구현했다.
연구팀은 기존의 아키텍처와는 달리 대기 전력을 거의 소모하지 않는 비휘발성 로직-인-메모리 집적회로를 구현해 새로운 컴퓨팅 아키텍처를 개발했다. 또한 어레이 상에서 소자 간에 흐르는 스니크(sneak) 전류라고 불리는 누설 전류 문제도 해결했다.
그 밖에도 연구팀의 기술은 병렬 컴퓨터 방식인 하나의 명령어로 여러 값을 동시에 계산하는 단일 명령 다중 데이터 처리(Single-Instruction Multiple-Data, SIMD)를 구현했다.
최 교수는 “멤리스터와 선택소자의 집적을 통해 유연한 로직-인-메모리 집적회로를 구현한 이번 연구는 유연성과 저전력성을 가진 메모리와 로직을 동시에 제공한다”며 “모바일 및 웨어러블 전자시스템의 혁신을 가져 올 수 있는 원천기술을 확보했다는 의의를 갖는다”고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단이 추진하는 글로벌프론티어사업 등의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 저널에 게재된 표지논문 사진
그림2 유연 멤리스티브 비휘발성 로직-인-메모리 회로와 소자 단면 고해상도 투과전자현미경 이미지
그림3. 비휘발성 메모리 소자 응용을 위한 인가전압에 따른 소자 성능 확인
그림4. 유연 1S-1M 집적 소자 어레이의 병렬 로직 연산
2018.02.13
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고규영 교수, 녹내장 발생에 관여하는 신호전달체계 규명
우리 대학 의과학대학원 고규영 교수가 녹내장(Glaucoma)이 발생하고 진행되는 근본적 원인을 규명하고 새로운 치료방법을 제시했다.
김재령 박사과정이 1저자로 참여한 이번 연구는 미국 임상연구학회에서 발간하는 임상연구학회지(The Journal of Clinical Investigation) 9월 19일자 온라인 판에 게재됐다. 또한 10월 발간되는 인쇄본의 표지 및 커버스토리로 실린다.
녹내장은 안압이 상승해 시신경이 눌리거나 혈액 공급에 문제가 생겨 시신경이 망가지고 실명에 이르는 병이다. 증상이 나타날 땐 이미 시신경이 크게 손상된 상태라 완치가 어렵다. 전 세계 40세 이상 성인 인구의 3.5%가 녹내장을 앓고 있으며 국내에서도 환자가 빠르게 증가하는 추세다. 특히 전체 환자의 약 75% 이상을 차지하는 원발개방각녹내장의 경우 원인을 분자적 수준에서 밝히기 어려워 근본적인 치료법 마련에 한계가 있었다.
원발개방각녹내장 발병 기전의 이해를 넓힌 이번 연구로 그간 더뎠던 치료법 개발에 속도가 날 것으로 기대된다.
연구진은 안압이 안정적으로 유지되는 작동원리와 신호전달체계를 규명했다. 안압 조절에 중요한 기관인 쉴렘관의 항상성 유지를 Angiopoietin-TIE2 수용체 신호전달체계(이하 ANG-TIE2 신호전달체계)가 수행함을 밝혔다.
녹내장은 방수배출장치가 고장 나면서 발생한다. 눈 내부에서 생성된 방수는 섬유주를 지나 쉴렘관을 거쳐 혈관으로 배출된다. 안압은 방수가 생성되는 만큼 배출되어야 일정하게 유지되는데 방수배출장치에 문제가 생기면 안압이 상승한다. 원발개방각녹내장의 경우, 방수유출경로의 저항이 커지면서 방수가 제대로 빠져나가지 않아 발생하는 것으로 알려져 있으나 어떤 이유 때문에 저항이 커지는지는 알 수 없었다.
김재령 연구원과 박대영 연구원(박사후연구원/안과 전문의)은 혈관 성숙과 안정화에 필수적인 ANG 단백질과 TIE2 수용체가 각각 쉴렘관 주변부와 내피세포에 두드러지게 발현되는 것을 발견했다. 연구진은 ANG-TIE2 신호전달체계가 생후 초기 쉴렘관의 발달뿐만 아니라 성체가 된 이후에도 항상성 유지에 필수적일 것으로 예상했다.
실험 결과, 연구진은 쉴렘관 형성과 유지, 안압 조절에 있어 ANG-TIE2 신호전달체계가 핵심적인 역할을 수행함을 확인했다. ANG-TIE2 신호전달체계는 쉴렘관을 형성하고 내강을 유지해 방수 유출을 가능케 한다.
쉴렘관이 형성되는 동안에는 Prox1 전사인자 발현을 촉진하고 성체가 된 이후에는 적절한 양의 방수, 거대액포, Prox1 전사인자 발현을 유지하여 쉴렘관의 항상성을 지킨다.
연구진은 녹내장이 유발된 상황에서 ANG-TIE2 신호전달체계의 활성화가 어떤 효과가 있는지 추가 실험을 진행했다. TIE2 수용체를 활성화하는 실험적 항체(ABTAA)가 쉴렘관의 내피세포에 작용하여 방수 유출을 증가시키고 안압을 낮출 수 있는지가 관건이었다. 쉴렘관이 망가져 안압 상승으로 녹내장이 유발된 실험군의 눈 속에 항체를 투여한 결과, 쉴렘관이 회복되면서 안압이 내려가는 것을 확인했다. 결국 ANG-TIE2 신호전달체계가 쉴렘관의 항상성을 유지함으로써 안압을 조절해 녹내장이 발병하지 않도록 하는 것이다.
이번 연구는 녹내장을 근본적으로 해결할 수 있는 치료법 개발에 큰 도움이 될 것으로 보인다. 특히 녹내장을 재현한 질병 모델에 TIE2 활성 항체를 주사해 안압 하강 효과를 얻은 만큼 추후 임상 연구로의 확장이 기대된다. 연구진은 방수배출장치의 또 다른 요소인 섬유주와 ANG-TIE2 신호전달체계의 관계를 밝히는 실험과 실제 환자에게 TIE2 활성 항체를 사용할 수 있을지 전임상 실험을 계획 중이다.
연구를 이끈 고규영 교수는 “이번 논문에는 이십여 개에 달하는 연구 이미지 세트가 실렸다. 일반적인 경우의 두 배에 달한다”며 “쉴렘관 항상성 유지의 기전을 자세히 밝히는 방대한 양의 연구를 수행했음을 보여준다”라고 말했다.
□ 그림 설명
그림1. 녹내장의 증상과 원인
그림2. ANG-TIE2 신호전달체계의 역할
그림3. ANG-TIE2 신호전달체계 억제 시 쉴렘관 항상성 저해 현상
2017.09.20
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조광현 교수, 간암 표적 치료제 내성 극복 위한 최적 약물조합 발견
〈 조 광 현 교수 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 간암 약물 치료의 효과를 높이는 새로운 방법을 찾아냈다. 특히 이번 연구는 바이오분야의 4차 산업혁명을 견인하고 있는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학(Systems Biology) 연구로 이뤄졌다.
서울대병원 내과 윤정환 교수팀과 공동연구를 통해 이루어낸 이번 연구 결과는 국제 간 전문지인 헤파톨로지(Hepatology)에 게재됐다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오의료기술개발사업과 중견연구자지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
간암은 전 세계적으로 남성에게는 다섯 번째, 여성에게는 일곱 번째로 발생률이 높은 암이며 암 사망원인의 두 번째를 차지한다. 특히 우리나라의 간암 사망률은 인구 10만 명 당 28.4명으로 경제협력개발기구(OECD) 국가 중 압도적인 1위이며 2위인 일본의 2배에 이르고 있다.
우리나라에서만 간암 환자가 매년 평균 1만 6000명이 새로 발생하고 있지만 5년 생존율이 12%에 미치지 못한다. 국가암정보센터에 따르면 지난해 암으로 사망한 사람 가운데 폐암이 1만 7399명으로 가장 많았고 간암은 1만 1311명으로 그 뒤를 이었다.
간암은 우리나라의 암 가운데 사회적 비용이 1위인 암이다. 그 이유는 다른 암에 비해 사망자가 많고 더 젊은 나이(40, 50대)에 사망하기 때문이다. 이에 부작용이 적고 생존율을 높여줄 수 있는 새로운 치료법 개발이 시급한 실정이다.
간암의 치료로는 수술 및 색전술, 약물 치료가 있지만 수술이 어려운 진행성 간암에서는 치료 방법이 극히 제한적이다.
진행성 간암의 표적 항암제로 소라페닙(Sorafenib)이 유일하게 승인돼 임상에서 쓰이고 있는데 국내에서만 매년 200억 원 이상 처방되고 있지만 일부 환자에서만 효능을 나타내며 또한 대부분의 경우 약제 내성이 발생한다.
소라페닙은 말기 간암 환자의 생존 기간을 약 3개월 정도 밖에 늘리지 못하지만 다국적 제약회사에 의해 개발된 많은 후발주자 약물들이 그 효과를 뛰어 넘는데 실패했다.
소라페닙은 다중타겟을 치료표적으로 하여 그 작용 기전이 모호하고 따라서 약제의 내성기전 또한 아직 잘 알려져 있지 않다.
조광현 교수가 이끈 융합 연구팀은 소라페닙 작용 및 내성 기전을 규명하기 위해 소라페닙을 간암 세포에 처리하였을 때 세포내 분자 발현이 변화하는 것을 분석했다.
이를 통해 암세포가 소라페닙에 대항하는 기전을 알아냈고 시스템생물학적 분석을 실시하여 암세포내 단백질 이황화 이성질화 효소(protein disulfide isomerase, PDI)가 암세포가 소라페닙에 대항하는데 핵심적 역할을 하는 것을 발견했으며 이 효소를 차단했을 때 소라페닙의 효능이 훨씬 증가함을 관찰했다.
공동연구를 수행한 서울대병원 내과 윤정환 교수 연구팀은 쥐를 이용한 동물실험에서 소라페닙과 단백질 이황화 이성질화 효소 차단제를 같이 처리하면 간암 증식 억제에 시너지가 있음을 관찰하였고 소라페닙에 저항성을 가진 간암 환자의 조직에서 이 효소가 증가되어 있음을 관찰하여, 향후 임상 적용을 위한 가능성을 확인하였다.
조광현 교수는 “세포내 중요한 역할을 담당하는 분자들은 대부분 복잡한 조절관계 속에 놓여있기 때문에 기존의 직관적인 생물학 연구로 그 원리를 밝히는 것은 근본적인 한계가 있다. 이번 연구는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학으로 그 한계를 극복할 수 있음을 보여주는 대표적인 사례로, 특히 암에 대한 표적 치료제 작용을 네트워크 차원에서 분석하여 내성을 극복할 수 있는 새로운 치료법을 개발할 수 있는 가능성을 제시하였다”고 말했다.
□ 사진 설명
사진1. 간암세포를 이용한 세포실험을 이용해 시뮬레이션 결과를 확인
사진2. 구축된 ER stress 네트워크를 이용한 네트워크 분석 및 컴퓨터 시뮬레이션 결과
사진3. 간암 세포가 소라페닙에 반응할 때 전사체 변화를 분석하여 ER stress 반응이 주요하게 나타남을 발견하게 된 ER stress 네트워크 모델
2017.08.24
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가상 암세포 실험을 통한 암 전이 핵심회로 규명
- 생체시스템 모델링 및 바이오시뮬레이션 연구의 새로운 가능성을 제시 -
우리학교는 바이오 및 뇌 공학과 조광현교수 연구팀이 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학 연구에 기반을 둔 ‘가상 암세포’ 실험을 통해 암 전이를 유발하는 핵심 분자회로를 규명했다고 14일 밝혔다.
이번 연구를 통해 알킵(RKIP)이 매개가 되는 암 전이 조절과정과 핵심회로가 규명됐다. 이로써 향후 이를 표적으로 하는 항암제 개발 등 IT를 이용한 생명과학 응용연구의 중요한 발판을 마련하게 됐다.
특히, 융합연구를 통해 생체시스템 모델링 및 바이오시뮬레이션 연구의 새로운 가능성을 제시하게 됐다.
상피세포가 중간엽세포로 변화하는 과정은 종양세포의 전이단계에서 일어나는 매우 중요한 과정이다. 이 과정의 주요 특징 가운데 하나는 세포 간 결합을 조절하는 단백질인 이카드헤린(E-cadherin)의 양이 급격히 줄어드는 것이다.
이카드헤린의 발현량은 어크(ERK)와 윈트(Wnt)가 포함된 다양한 신호전달경로에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다. 하지만, 이들 신호전달경로는 다중결합 피드백회로에 의해 서로 복잡하게 얽혀 있어 실험적인 방법으로는 이들의 동역학 특성과 숨겨진 조절 메커니즘을 분석하는 것이 매우 어려운 것으로 여겨져 왔다.
조광현 교수 연구팀은 이에 대한 수학모형을 개발하고 대규모 컴퓨터시뮬레이션 분석을 통해 이들 결합 피드백회로의 복잡한 상호작용으로 인해 일어날 수 있는 다양한 생명현상을 규명했다.
또한, 어크에 의한 알킵(RKIP) 인산화와 스네일(Snail)에 의한 알킵 전사억제 과정으로 구성된 결합 양성피드백 회로가 임계점 이상의 자극세기에서만 이카드헤린이 급격하게 발현되도록 조절함으로써 외부 노이즈에 강건한 스위칭 동작을 유발한다는 것을 규명했다.
아울러 알킵이 스네일과 슬러그(Slug)의 발현을 억제함으로써 이카드헤린의 발현이 증가되고, 이 때문에 전이과정이 억제될 수 있음을 보였다.
지금까지 전이를 일으키는 종양세포에서 알킵의 발현이 현저하게 감소되었다는 많은 임상적 보고가 있었지만, 그 근본적인 메커니즘은 알려져 있지 않았다.
한편, 이번 연구는 교육과학기술부가 지원하는 한국연구재단의 도약연구사업과 기초연구실육성사업으로 수행됐으며, 연구결과는 순수 컴퓨터시뮬레이션 결과임에도 이례적으로 동물 또는 임상실험의 결과가 주로 게재되는 암 전문 학술지 ‘캔서 리서치(Cancer Research)’지 9월 1일자에 게재됐다.
<그림설명>암 전이과정을 조절하는 세포내 분자들 간의 다중결합 피드백 회로의 동역학 특성 및 조절메커니즘의 분석결과. 이 그림은 암 전이 조절회로에 대한 개념도와 시뮬레이션 분석에 사용된 방법 및 결과를 설명한 것이다.
A. 암 전이과정을 조절하는 세포내 주요 신호전달 네트워크의 예시.
B. 전자공학적 논리회로 분석기법을 이용해 암전이 조절회로를 정량적으로 모사하고 핵심 메커니즘을 분석하는 과정.C. 대규모 컴퓨터시뮬레이션 분석을 통해 알킵에 의해 매개되는 결합양성 피드백 회로가 노이즈가 주어지더라도 강건하게 이카드헤린의 스위칭 동작을 유발함을 보이는 예시.
<용어설명>
◯중간엽세포: 발생단계의 중배엽에서 기원된 결합조직세포로서 여러 다른 결합조직세포로 분화할 수 있는 능력이 있는 세포.
◯EMT: 상피세포가 중간엽세포로 변화하는 과정(Epithelial Mesenchymal Transition).
◯어크(ERK): 세포의 유사분열 신호를 전달하는 단백질의 한 종류.
◯윈트(Wnt): 세포의 유사분열 신호를 전달하는 단백질의 한 종류. 특히 배아의 발생단계에서 중요한 역할을 함.
◯이카드헤린(E-cadherin): 세포 접합에 중요한 역할을 하는 단백질의 한 종류.
◯알킵(RKIP): 유사분열 신호를 조절하는 단백질의 한 종류. 특히, 암의 전이과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있음.
◯스네일(Snail): 이카드헤린의 발현을 억제함으로써 암 전이 과정을 촉진시키는 역할을 하는 단백질.
◯분자회로: 세포내 유전자, 단백질 등의 분자간 상호작용을 나타낸 회로
◯상피세포: 동물의 몸 표면이나 내장기관의 내부 표면을 덮고 있는 세포
◯전이단계: 암이 다른 부위로 퍼지는 단계
◯다중결합 피드백회로: 피드백회로가 2개 이상 중첩된 구조
2010.09.14
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