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전상용 교수, 인체 담석형성반응 이용한 항암치료 시스템 개발
〈 전상용 교수, 이동윤 박사과정 〉
우리 대학 생명과학과 전상용 교수 연구팀이 인간 체내의 물질을 이용해 광학영상 진단 및 광열 치료가 가능한 항암시스템을 개발했다.
연구팀은 빌리루빈이라는 체내 물질과 그 빌리루빈으로 인해 발생하는 담석형성반응을 응용했다. 인체 내 강력한 항산화제인 빌리루빈의 담석 형성 과정에서 관찰되는 자체 금속 결합 기능과 신생아 황달 치료에 쓰이는 푸른빛에 반응하는 성질을 동시에 이용했다.
이를 통해 높은 생체 적합성과 우수한 광음향 진단 기능 및 광열 치료 효능을 보여 항암 치료 분야에서 적합한 치료 시스템이 될 것으로 기대된다.
이동윤 박사과정이 1저자로 참여한 이번 연구는 응용화학분야 저명학술지 앙케반테 케미(Angewandte Chemie International Edition) 9월 4일자 온라인 판에 게재됐다.
전 교수 연구팀은 과거 연구에서 물과 화합하지 않는 소수성을 갖는 빌리루빈과, 그 반대로 초 친수성 고분자인 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 결합한 ‘페길화된 빌리루빈’ 기반의 나노입자 시스템을 개발한 경험이 있다.
이는 빌리루빈의 항산화 기능을 그대로 유지하면서 체내로 축적되지 않게 해 빌리루빈의 장점만을 취하는 기술이다. 이를 바탕으로 염증성 장 질환, 허혈/재관류, 췌도세포 이식, 천식 등의 동물 질병 모델에서 효능 및 안정성을 확인했다.
이번 연구에서는 앞선 연구의 접근 방식과 다르게 빌리루빈이 갖고 있는 다른 물리 화학적 성질을 이용해 항암 치료에 적용했다.
먼저 황달의 주요 원인체인 노란색 빌리루빈에 특정 파장대의 빛(푸른 빛)을 쬐어주면 이에 반응해 광이성질체(빛에 의해 모양이 변형된 물체)가 되고 배설이 활성화돼 신생아 황달 치료에 널리 쓰일 수 있는 광학물질인 점을 첫 번째 근거로 활용했다.
두 번째로는 인체 내의 쓸개관 혹은 쓸개 등에서 병이 생길 때 종종 발견할 수 있는 검은 색소 담석의 주성분 또한 빌리루빈이라는 점에 주목했다. 빌리루빈이 칼슘이나 구리 등 양이온과 중간 매개체 없이도 결합할 때 검은 색소 담석이 형성되는 점을 응용했다.
연구팀은 구리나 칼슘 대신 시스플라틴이라는 백금 금속 기반 항암제와 빌리루빈을 결합해 노란색의 빌리루빈을 보라색의 복합체로 변환시켰다.
이후 근적외선 파장대의 빛을 쬐었을 때 기존에 비해 크게 향상된 광감응성을 보였고, 실제 정맥 주사된 대장암 동물 모델에서도 종양 부분에서의 유의미한 광음향 신호 증가를 확인했다. 이 기술로 향후 더 향상된 종양 진단을 할 수 있을 것으로 기대된다.
또한 종양 부위에 근적외선 빛을 쬐었을 때 광열 효과에 의해 5분 내에 25℃ 이상의 온도 상승을 확인했고, 2주 후 다른 그룹에 비해 종양 크기의 감소 및 괴사를 확인했다.
전 교수는 “현재 개발된 물질들은 생체 적합성이 낮고 잠재적 생체 독성 가능성이 있는 인공소재 위주이기 때문에 임상으로 이어지는 데 한계가 있었다”며 “이번에 개발한 인체 유래 빌리루빈 기반의 광학물질은 광음향 영상 및 광열 치료의 전임상 중개연구 및 임상 적용에 새로운 플랫폼이 될 것으로 기대한다”고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단 글로벌연구실사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 빌리루빈의 담석형성반응 및 광감응성을 이용한 본 연구의 모식도
그림2. 빌리루빈 나노입자 (왼쪽)와 시스플라틴이 결합된 빌리루빈 나노입자 (오른쪽) 수용액
2017.09.20
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전상용 교수, 몸 속 물질 이용한 염증 치료제 개발
〈 전 상 용 교수 〉
우리 대학 생명과학과 전상용 교수 연구팀(1저자 이용현 박사)이 신체 내부의 항산화물질을 이용한 새로운 항염증 나노의약품을 개발했다.
빌리루빈이라 불리는 생리활성물질 기반 100나노미터 크기의 나노입자로 이뤄진 이 약품은 만성 및 급성 난치성 염증질환 치료에 쓰일 것으로 기대된다.
이번 연구는 화학분야 저명학술지 ‘앙게반테 케미(Angewandte Chemie international Edition)’ 5월 4일자 온라인 판에 게재됐다.
고분자, 무기 나노입자 등의 많은 나노소재들이 질병 진단 및 치료용 나노의약품으로 개발되고 있다. 그러나 대부분의 약품들은 인공소재로 이뤄져 생분해성 및 생체적합성이 낮다. 이러한 약품들이 신체에 장기간 남을 경우 잠재적인 독성을 유발할 가능성이 있어 실제 임상적용이 되는 예는 소수에 불과하다.
연구팀은 문제 해결을 위해 이미 우리 몸속에 존재하는 항산화 및 면역조절 물질인 빌리루빈을 이용했다. 빌리루빈은 헤모글로빈에 존재하는 산소결합 물질인 헴(Heme)의 최종 대사체이다.
빌리루빈은 노란색 담즙 색소로서 혈중 농도가 높아지면 황달의 원인이 돼 예전에는 쓸데없는 물질로 여겨졌다. 하지만 근래 발표된 역학조사에 따르면 빌리루빈의 혈중 농도가 다소 높으면 심혈관 질환이나 암 발병 가능성이 현저히 낮아진다는 사실이 밝혀졌다.
또한 빌리루빈은 여러 활성산소들을 제거하고 염증과 관련된 면역세포를 조절하는 등의 기능을 해 세포와 조직을 보호한다는 사실이 동물 실험을 통해 확인됐다.
그러나 물에 거의 녹지 않는 특성 때문에 빌리루빈을 실제 치료에 적용하지 못했다. 전 교수 연구팀은 빌리루빈에 초 친수성 고분자인 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 결합한 ‘페길화된 빌리루빈’을 합성해 수용액에서 자가 조립돼 약 100나노미터 직경을 갖는 빌리루빈 나노입자로 재탄생시켰다.
이 빌리루빈 나노입자는 항산화 및 항염증 효능을 그대로 유지하면서 신체에 축적되지 않고 배설돼 빌리루빈의 장점만 갖는 나노의약품이 됐다.
효능 확인을 위해 대표적 난치성 만성 염증 질병인 대장염 모델을 쥐에게 투여한 후 빌리루빈 나노입자를 투여했다. 염증이 형성된 부위에 나노입자가 선택적으로 분포됐고 대장염 진행을 효과적으로 차단했다.
또한 장 길이가 짧아지고 혈변 등의 부작용이 생기는 대조군과 다르게 정상 생쥐와 비슷한 수준으로 회복됐고, 황달 등의 부작용이 발생하지 않아 높은 수준의 항염증 효과를 확인했다.
연구팀은 빌리루빈 나노입자가 대장염 모델 외에도 허혈성 간질환, 천식, 췌장소도세포 이식 동물 모델에서 우수한 효과를 보여 향후 범용 항염증 나노의약품이 될 수 있을 것으로 기대된다고 밝혔다.
연구팀은 “빌리루빈 나노입자는 우리 몸속에 존재하는 생리활성물질과 친수성 고분자가 접합된 간단한 화학물질로 구성됐다”며 “생분해성 및 생체적합성이 높고 대량 생산이 가능해 바로 임상 적용이 가능하다”고 말했다.
전 교수는 “향후 국내외 연구진들과 전임상 및 임상실험을 수행할 예정이다”며 “적절한 치료제가 없는 난치성 염증질환을 치료할 수 있는 새로운 나노의약품을 개발해 환자들의 고통을 덜어주고 싶다”고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단 글로벌연구실 및 KAIST 시스템헬스케어 사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 형광물질 ICG가 로딩된 빌리루빈 나노입자가 염증조직(대장, Colon)으로 선택적으로 축적됨
그림2. 빌리루빈과 폴리에틸렌 글리콜의 축합방법 및 제조된 빌리루빈 기반 나노입자의 모식도
그림3. 고용량의 빌리루빈 나노의약품이 정맥주사되었을 때, 부작용이 없음을 나타내는 결과
그림4. 빌리루빈 나노입자를 처리한 염증그룹에서는 정상그룹과 비슷해진 대장을 관찰가능
2016.05.19
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