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생명의 기원과 진화의 비밀 풀 수 있는 열쇠(커널) 찾아내다
- Science 자매지 표지논문발표,“인간 세포의 주요기능 그대로 보존한 최소 핵심구조 규명”-
세포를 구성하는 복잡하고 거대한 분자네트워크의 주요기능을 그대로 보존한 최소 핵심구조(커널)가 국내 연구진에 의해 규명되었다.
특히 커널에는 진화적․유전적․임상적으로 매우 중요한 조절분자들이 대거 포함되어 있다는 사실이 밝혀짐에 따라, 향후 생명의 기원에 관한 기초연구와 신약 타겟 발굴 등에 큰 파급효과가 있을 것으로 기대된다.
우리 학교 조광현 교수 연구팀(김정래, 김준일, 권영근, 이황열, 팻헤슬롭해리슨)의 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 오세정)이 추진하는 중견연구자지원사업(도약연구), 기초연구실육성사업, 시스템인포메틱스사업(칼슘대사시스템생물학) 및 WCU육성사업의 지원으로 수행되었다.
이번 연구결과는 세계적인 학술지인 ‘사이언스’의 첫 번째 자매지로서 세포신호전달분야의 권위지인 ‘사이언스 시그널링(Science Signaling)’지(5월 31일자) 표지논문에 게재되는 영예를 얻었다.
(논문명 : Reduction of Complex Signaling Networks to a Representative Kernel)
생명체를 구성하는 다양한 분자들은 사람과 마찬가지로 복잡한 관계로 얽혀 거대한 네트워크를 형성한다.
현대 생물학의 화두로 떠오른 IT와 BT의 융합학문인 ‘시스템생물학’의 발전에 따라, 생명현상은 복잡한 네트워크로 연결된 수많은 분자들의 집단 조절작용으로 이루어진다는 사실이 점차 밝혀지고 있다. 즉, 특정기능을 담당하는 단일 유전자나 단백질의 관점에서 벗어나 생명체를 하나의 ‘시스템’으로 바라보게 된 것이다.
그러나 생명체 네트워크의 방대한 규모와 복잡성으로 근본적인 작동원리를 이해하는데 여전히 한계가 있다. 일례로, 세포의 다양한 정보처리를 위해 진화해 온 인간세포 신호전달 네트워크는 현재까지 약 2,000여개의 단백질과 8,000여 가지의 상호작용으로 이루어져 있다고 알려졌고, 아직 확인되지 않은 부분까지 고려하면 실제 더욱 복잡한 네트워크일 것으로 추정된다.
생명체의 조절네트워크는 태초에 어떻게 만들어졌고, 어떻게 진화되어 왔을까? 그 복잡한 네트워크의 기능을 그대로 보존하는 단순한 핵심구조가 존재하고 그것을 찾아낼 수 있다면, 인류는 복잡한 네트워크에 대한 수많은 수수께끼를 풀 수 있을 것이다.
조광현 KAIST지정석좌교수 연구팀은 이 수수께끼의 열쇠인 복잡하고 거대한 세포 신호전달 네트워크의 기능을 그대로 보존하는 최소 핵심구조인 커널을 찾아냈다.
연구팀은 새로운 알고리즘을 개발하고, 이를 대규모 컴퓨터시뮬레이션을 통해 대장균과 효모 및 인간의 신호전달 네트워크에 적용한 결과, 각각의 커널을 확인할 수 있었다.
매우 흥미로운 사실은 이번에 찾아낸 커널이 진화적으로 가장 먼저 형성된 네트워크의 뼈대구조임이 밝혀진 것이다. 또한 커널에는 생명유지에 반드시 필요한 필수유전자뿐만 아니라 질병발생과 관련된 유전자들이 대거 포함되어 있었다.
이번 연구를 주도한 조광현 교수는 “특히 이번에 찾은 커널에는 현재까지 FDA(미국식품의양국)에서 승인한 약물의 타겟 단백질이 대량 포함되어 있어, 커널 내의 단백질들을 대상으로 향후 새로운 신약 타겟이 발굴될 가능성이 높아, 산업적으로도 큰 파급효과가 있을 것으로 기대한다”고 연구의의를 밝혔다.
<세포내 신호전달네트워크에 존재하는 최소 핵심구조 "커널">
<논문표지>
2011.06.22 조회수 17856 -
가상 암세포 실험을 통한 암 전이 핵심회로 규명
- 생체시스템 모델링 및 바이오시뮬레이션 연구의 새로운 가능성을 제시 -
우리학교는 바이오 및 뇌 공학과 조광현교수 연구팀이 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학 연구에 기반을 둔 ‘가상 암세포’ 실험을 통해 암 전이를 유발하는 핵심 분자회로를 규명했다고 14일 밝혔다.
이번 연구를 통해 알킵(RKIP)이 매개가 되는 암 전이 조절과정과 핵심회로가 규명됐다. 이로써 향후 이를 표적으로 하는 항암제 개발 등 IT를 이용한 생명과학 응용연구의 중요한 발판을 마련하게 됐다.
특히, 융합연구를 통해 생체시스템 모델링 및 바이오시뮬레이션 연구의 새로운 가능성을 제시하게 됐다.
상피세포가 중간엽세포로 변화하는 과정은 종양세포의 전이단계에서 일어나는 매우 중요한 과정이다. 이 과정의 주요 특징 가운데 하나는 세포 간 결합을 조절하는 단백질인 이카드헤린(E-cadherin)의 양이 급격히 줄어드는 것이다.
이카드헤린의 발현량은 어크(ERK)와 윈트(Wnt)가 포함된 다양한 신호전달경로에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다. 하지만, 이들 신호전달경로는 다중결합 피드백회로에 의해 서로 복잡하게 얽혀 있어 실험적인 방법으로는 이들의 동역학 특성과 숨겨진 조절 메커니즘을 분석하는 것이 매우 어려운 것으로 여겨져 왔다.
조광현 교수 연구팀은 이에 대한 수학모형을 개발하고 대규모 컴퓨터시뮬레이션 분석을 통해 이들 결합 피드백회로의 복잡한 상호작용으로 인해 일어날 수 있는 다양한 생명현상을 규명했다.
또한, 어크에 의한 알킵(RKIP) 인산화와 스네일(Snail)에 의한 알킵 전사억제 과정으로 구성된 결합 양성피드백 회로가 임계점 이상의 자극세기에서만 이카드헤린이 급격하게 발현되도록 조절함으로써 외부 노이즈에 강건한 스위칭 동작을 유발한다는 것을 규명했다.
아울러 알킵이 스네일과 슬러그(Slug)의 발현을 억제함으로써 이카드헤린의 발현이 증가되고, 이 때문에 전이과정이 억제될 수 있음을 보였다.
지금까지 전이를 일으키는 종양세포에서 알킵의 발현이 현저하게 감소되었다는 많은 임상적 보고가 있었지만, 그 근본적인 메커니즘은 알려져 있지 않았다.
한편, 이번 연구는 교육과학기술부가 지원하는 한국연구재단의 도약연구사업과 기초연구실육성사업으로 수행됐으며, 연구결과는 순수 컴퓨터시뮬레이션 결과임에도 이례적으로 동물 또는 임상실험의 결과가 주로 게재되는 암 전문 학술지 ‘캔서 리서치(Cancer Research)’지 9월 1일자에 게재됐다.
<그림설명>암 전이과정을 조절하는 세포내 분자들 간의 다중결합 피드백 회로의 동역학 특성 및 조절메커니즘의 분석결과. 이 그림은 암 전이 조절회로에 대한 개념도와 시뮬레이션 분석에 사용된 방법 및 결과를 설명한 것이다.
A. 암 전이과정을 조절하는 세포내 주요 신호전달 네트워크의 예시.
B. 전자공학적 논리회로 분석기법을 이용해 암전이 조절회로를 정량적으로 모사하고 핵심 메커니즘을 분석하는 과정.C. 대규모 컴퓨터시뮬레이션 분석을 통해 알킵에 의해 매개되는 결합양성 피드백 회로가 노이즈가 주어지더라도 강건하게 이카드헤린의 스위칭 동작을 유발함을 보이는 예시.
<용어설명>
◯중간엽세포: 발생단계의 중배엽에서 기원된 결합조직세포로서 여러 다른 결합조직세포로 분화할 수 있는 능력이 있는 세포.
◯EMT: 상피세포가 중간엽세포로 변화하는 과정(Epithelial Mesenchymal Transition).
◯어크(ERK): 세포의 유사분열 신호를 전달하는 단백질의 한 종류.
◯윈트(Wnt): 세포의 유사분열 신호를 전달하는 단백질의 한 종류. 특히 배아의 발생단계에서 중요한 역할을 함.
◯이카드헤린(E-cadherin): 세포 접합에 중요한 역할을 하는 단백질의 한 종류.
◯알킵(RKIP): 유사분열 신호를 조절하는 단백질의 한 종류. 특히, 암의 전이과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있음.
◯스네일(Snail): 이카드헤린의 발현을 억제함으로써 암 전이 과정을 촉진시키는 역할을 하는 단백질.
◯분자회로: 세포내 유전자, 단백질 등의 분자간 상호작용을 나타낸 회로
◯상피세포: 동물의 몸 표면이나 내장기관의 내부 표면을 덮고 있는 세포
◯전이단계: 암이 다른 부위로 퍼지는 단계
◯다중결합 피드백회로: 피드백회로가 2개 이상 중첩된 구조
2010.09.14 조회수 17661