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세계 최대 규모 암 데이터베이스 구축하다
디지털 암 정보 축적의 시대에는 데이터 생산을 넘어서, 데이터의 수집 및 관리 방법을 정립하고 거대 규모의 빅 데이터를 운용하는 것이 가장 큰 경쟁력이 될 수 있다. 전략적으로는 정밀 임상 정보와 연계할 수 있는 국내 생산 데이터와 다양성에 대한 이해를 도모할 수 있는 대규모 국제 데이터를 모두 수집해 통합하는 것은 매우 중요한 과제다.
우리 대학 의과학대학원 박종은 교수, 바이오및뇌공학과 최정균 교수 공동 연구팀(제1 저자: 강준호 박사, 이준형 박사)이 세계 최대 규모의 암 조직 단일세포 및 공간전사체* 데이터베이스를 구성하고, 이를 바탕으로 삼성서울병원 이세훈 교수 연구팀과 함께 면역 치료의 예후 예측에 중요한 세포 생태계 타입을 보고했다고 22일 밝혔다.
*단일세포 및 공간전사체: 모든 유전자의 발현 양상을 개별 세포 단위에서 혹은 3차원 조직 구조상에서 분석한 데이터
암은 우리 몸 안에서 스스로 진화하는 특성을 가지고 있어 암 조직 내의 세포 생태계를 구성하는 각 세포의 이질성과 이들의 상호작용을 파악하는 것이 가장 중요하다.
최근 발달하고 있는 단일세포 및 공간 전사체는 미세환경을 구성하는 세포들과 그들의 3차원적 배열 및 상호작용을 정량적으로 측정 및 표현한다는 점에서 미세환경의 이질성 개념을 생태계 수준으로 확장해 디지털 정보의 형태로 저장 및 분석할 수 있게 한다.
연구팀은 암세포 생태계 타입들을 전 암종(pan-cancer) 수준에서 규명하기 위해 약 1,000개의 암 환자 조직 샘플, 500여 명의 정상 조직 샘플에 대한 단일세포 전사체 데이터를 30종 이상의 암종에 대해 수집하여 모든 암에 대한 세포 지도가 총망라된 전 암종 단일세포 지도(pan-cancer single-cell atlas)를 구축했다.
내과 전문의가 포함된 연구진이 직접 데이터를 수집하고, 메타데이터 재처리 및 암종 분류를 진행함으로써 암 조직을 구성하는 100여 개의 세포 상태를 규정하고, 이들의 발생빈도를 바탕으로 각 암종별 조직의 상태를 분류했다. 또한 미국의 암 환자 공공 데이터베이스(TCGA) 등의 대규모 코호트 데이터를 활용해 각 세포 상태가 암 환자의 치료 및 예후에 미치는 영향을 분석했다.
특히 여러 세포 상태 간의 상호작용 분석을 통해서 암세포 생태계 네트워크를 구축하였고, 이 중에서 삼차 림프 구조(tertiary lymphoid structure)* 구성요소를 포함하는 인터페론 연관 생태계가 삼성서울병원 이세훈 교수 연구팀의 폐암 코호트를 포함해 면역관문 억제 치료(immune checkpoint inhibitor)**를 받은 여러 암종들에서 면역관문 억제 치료 반응 예측에 효과적임을 확인했다.
*삼차 림프 구조: 림프절과 유사하지만 건강한 조직에서는 형성되지 않고, 만성염증, 감염, 암 등이 있는 곳에서 면역 세포들이 조직화되어 형성되는 구조물
**면역관문 억제치료: T세포 혹은 암세포에서 발현되는 PD-1/PD-L1, CTLA-4와 같은 면역관문(immune checkpoint)을 차단하여 암세포와 싸우는 면역 반응을 활성화시키는 치료방법
연구를 주도한 박종은 교수는 “이번 연구를 통해 세계 최대 규모의 암 조직 데이터베이스를 구축하였고, 이를 바탕으로 면역 치료의 예후 예측에 중요한 영향을 줄 것이다. 또한 소수의 환자에게 아주 좋은 치료반응을 보이나 일부의 경우 면역 관련 부작용을 나타내는 면역 관문 억제제의 치료 대상군 선정에 큰 도움을 줄 것으로 기대된다.”고 말했다.
이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘네이쳐 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 지에 5월 14일 자 출판됐으며, KAIST 세포 아틀라스 웹 포탈 https://cellatlas.kaist.ac.kr 을 통해 공개되고 있다.
한편 이번 연구는 한국연구재단의 차세대바이오유망범용기술연구지원사업과 우수신진연구사업, 한국보건산업진흥원 연구중심병원 육성사업, 융합형의사과학자양성사업 및 포스코사이언스펠로우십의 지원을 받아 수행됐다.
2024.05.22 조회수 3515 -
뇌종양 면역치료를 고 포도당 음료로?
뇌에서 발생하는 가장 흔한 악성 뇌종양인 교모세포종은 현재 수술, 항암화학요법, 그리고 방사선치료로 대표되는 암치료요법을 모두 동원해도 평균 생존 기간이 평균 15개월 정도밖에 되지 않는 치료가 매우 힘든 암종이다.
우리 대학 의과학대학원 이흥규 교수 연구팀이 교모세포종 실험 쥐 모델에서 고 포도당 음료 보충을 통해 뇌종양의 성장이 억제되는 현상을 관측했고 이에 더해 이러한 억제 효과가 장내 미생물의 특정 균주 변화를 통해 암세포 증식을 억제하는 항종양 면역반응을 증진한 작용원리를 규명했다고 16일 밝혔다.
장내 미생물은 우리 몸과 긴밀한 관련이 있으며, 악성종양에 대한 항종양 면역반응을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 최근 연구에서 알려졌다. 하지만 대다수의 연구가 항종양 면역반응이 활성화된 흑색종과 같은 암종에서 연구가 이뤄졌으며, 뇌종양에 미치는 영향에 대해서는 거의 알려진 바가 없었다.
이번 연구에서 연구팀은 고 포도당 음료와 특정 균주의 복합처리가 뇌종양 내 면역세포 중 T 세포, 특히 CD4+ T 세포의 아형에서 세포독성 기능이 증대되는 것을 단일 세포 전사체 분석을 통해 확인했고, 더 나아가 암미세환경에서 탈진한 T 세포를 재활성화하는 면역관문억제제인 항 PD-1 항체와 복합처리시 탈진된 T세포 표면에 있는 단백질(PD-1)과 결합하여 T 세포 재활성을 유도하여 항암면역 치료의 효과를 더 증진함을 확인했다.
이러한 연구 결과는 기존 면역관문억제제의 효과가 미미했던 교모세포종에서 장내 미생물, 장내 미생물 유래 대사체, 또는 균주 유래 물질의 복합처리를 통해 항종양 면역기능을 향상하는 방식의 뇌종양 치료가 가능하다는 것을 보여주는 결과로, 추후 교모세포종에 항 PD-1 항체와 같은 면역관문억제제 치료를 적용하는데 응용될 수 있을 것으로 기대된다.
이번 연구를 주도한 KAIST 의과학대학원 김재호 박사는 "그동안 잘 알려지지 않은 장내 미생물 분석을 통해 뇌종양 성장을 억제할 수 있는 균주를 확보했으며 이러한 균주에 의한 항 뇌종양 면역조절 기전을 규명한 중요한 연구”라고 설명했다. 이흥규 교수는 “면역관문 치료제에 의한 뇌종양 치료 임상 시험 실패를 극복할 수 있는 대안으로 면역관문 치료제와 뇌종양 억제 유용 균주의 복합 치료를 통해 뇌종양 치료의 가능성을 보여준 동물실험 결과로 향후 장내 미생물을 이용한 항암 치료제 개발의 실마리를 제공할 것으로 기대한다ˮ 라고 연구 결과를 소개했다.
의과학대학원 김재호 박사(現, 미국 LA 소재 시티오브호프 암센터 방사선종양학과 박사후연구원)가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 생명과학 분야 국제 학술지 `셀 리포트 (Cell Reports)'에 10월 6일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명: Supplementation with a high-glucose drink stimulates anti-tumor immune responses to glioblastoma via gut microbiota modulation)
한편 이번 연구는 한국연구재단 바이오의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.10.16 조회수 3852 -
말기 고형암 표적 2세대 면역치료제 개발
암은 현대인의 건강을 위협하는 대표적인 질병으로 꼽히고 있다. 최근의 암 연구 중에서 가장 많은 진전이 있었던 분야는 암 환자가 갖고 있는 면역체계를 활용해 암을 극복하는 면역 항암치료다. 여기 기존의 모든 항암 치료에 불응한 말기 고형암 환자들에게 적용 가능한 차세대 면역 항암 치료법이 개발되어 화제다.
우리 대학 생명과학과 김찬혁 교수 연구팀이 면역시스템이 억제되는 종양미세환경을 극복하는 ‘2세대 T세포 수용체 T (T cell receptor specific T, 이하 TCR-T) 세포’ 치료제를 개발했다고 20일 밝혔다.
연구팀은 유전자 조작을 통해 암세포를 직접 파괴할 수 있도록 하는 TCR-T 세포 치료제 제작에 크리스퍼-캐스9 유전자 편집 기술을 이용해 T 세포 수용체 신호전달의 핵심적인 CD247 유전자에 추가신호 전달체인 트레프2-결합 도메인이 포함되도록 개량했다. 이러한 유전자 편집을 통한 개량은 TCR-T 세포의 증식 및 지속성을 향상시켰고, 생쥐를 이용한 악성 흑색종 모델에서 탁월한 항암 효과를 보임을 확인했다.
KAIST 생명과학과 나상준 박사와 김세기 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 '저널 포 이뮤노쎄라피 오브 캔서 (Journal for Immunotherapy of Cancer)'에 지난 4월 5일 출판됐다. (논문명: Engineering second-generation TCR-T cells by site-specific integration of TRAF-binding motifs into the CD247 locus)
초기 미비한 항암 효과를 보이던 1세대 키메라 항원 수용체 (chimeric antigen receptor, 이하 CAR)를 장착한 CAR-T 세포와 다르게, 추가신호 전달체가 포함된 2세대 CAR-T 세포는 말기 백혈병 환자들을 대상으로 80% 이상의 높은 치료 효과를 보이며 ‘기적의 항암제’로 불리고 있다. 하지만 현 CAR-T 치료제는 B세포성 급성 백혈병과 다발 골수종 같은 혈액암에만 치료 효과가 국한돼 있으며, 고형암 환자들을 대상으로 높은 치료효과를 보이는 CAR-T 치료제가 아직까지 없다는 점이 해결해야 할 과제로 대두되고 있다. 또한 TCR-T 치료제는 CAR-T와는 다르게 아직 1세대 구조에 머물고 있다.
이러한 관점에서, 연구진은 고형암을 표적으로 하는 TCR-T 세포에 추가 신호 전달체인 트레프2-결합 도메인이 포함된 2세대 TCR-T 세포 치료제를 개발했다. 단일 단백질로 이뤄진 CAR와 다르게 단백질 복합체를 형성하는 TCR에 추가신호 전달체를 포함시키는 엔지니어링은 훨씬 도전적이다. 연구진은 다양한 시도 끝에 TCR의 형성과 기존 신호전달에 영향을 주지 않으면서 동시에 추가 신호가 유발되는 최적의 TCR 모듈을 구축했다.
제1 저자인 나상준 박사는 “고형암이 형성하는 면역억제 환경에서, 기존 1세대 TCR-T 세포의 항암효과는 제한될 수 밖에 없다”라며 “반면 2세대 TCR-T 세포는 면역억제 환경에서도 지속적인 항암효과를 유지하도록 고안된 기술 전략으로, 기존 치료제의 효과를 기대하기 어려운 고형암 환자들에게 필요한 치료제가 될 것으로 기대한다”라고 말했다.
이번 연구는 삼성전자 미래기술육성센터의 지원을 받아 수행됐다.
2023.04.20 조회수 5508 -
암 면역치료를 위한 새로운 세포사멸 유도체 개발
우리 대학 생명화학공학과 김유천 교수와 한양대학교 생명공학과 윤채옥 교수 공동연구팀이 암 치료에 이용되는 면역항암제인 면역관문억제제와 협력 효과를 내는 *펩타이드 기반의 면역원성 세포사멸 유도체를 개발했다고 27일 밝혔다.
☞ 펩타이드(peptide): 아미노산이 2~50개 정도 결합된 물질을 뜻하며, 아미노산이 50개 이상 결합된 물질이 단백질이다.
연구팀이 개발한 펩타이드는 암세포 내의 미토콘드리아 외막을 붕괴시켜 활성산소 농도를 높이고, 이를 통해 형성된 산화적 스트레스가 소포체를 자극해 면역원성 세포사멸을 유도한다.
우리 대학 생명화학공학과 정성동 박사와 한양대학교 생명공학과 정보경 박사가 공동 제1 저자로 참여하고, 한양대학교 생명공학과 윤채옥 교수가 공동 교신저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 `어드밴스드 사이언스 (Advanced Science)' 4월 7일 字 표지논문(Back cover)으로 게재됐다. (논문명 : Immunogenic Cell Death Inducing Fluorinated Mitochondria-Disrupting Helical Polypeptide Synergizes with PD-L1 Immune Checkpoint Blockade).
면역관문억제제는 T세포(CTLA-4, PD-1)나 암세포(PD-L1)에 발현된 면역세포의 활성을 저해하는 면역관문을 차단해서 면역세포의 작용을 활발하게 하는 치료제다. 2011년 미국 식품 의약국에 최초로 승인을 받은 후, 다양한 면역관문억제제가 환자들에게 이용되고 있다.
하지만 면역관문억제제도 몇 가지 한계점을 가지고 있다. 먼저 이 치료법은 모든 환자에게 효과가 있는 것이 아니라 10~40% 정도의 환자에게만 효과가 있다. 그리고 기존에 존재하는 항암 능력을 갖춘 T세포가 필요하다는 단점이 있다.
연구팀은 이러한 문제점들을 해결하기 위해 항암 면역반응을 유도하는 면역원성 세포사멸 유도체와 면역관문억제제를 병용투여 해 문제점을 해결하고자 했다.
연구팀은 펩타이드 기반의 면역원성 세포사멸 유도체가 미토콘드리아 외막 붕괴를 통해 세포 내의 활성산소를 과잉생산하고, 이렇게 생성된 산화적 스트레스가 소포체를 자극해 최종적으로 면역원성 세포사멸을 유도하는 것을 검증했다.
또한, 동물실험을 통해 펩타이드와 면역관문억제제인 anti-PD-L1을 병용 투여했을 때, 단독 투여에 비해 종양 억제 능력이 향상되고, 활성화된 면역반응을 통해 폐로의 전이가 줄어드는 것을 확인했다.
연구를 주도한 김유천 교수는 "이번 새로운 면역원성 세포사멸 유도체 개발을 통해, 기존 면역관문억제제의 낮은 반응률을 보이는 암에서 치료 효과를 높일 수 있는 다양한 방법을 제시할 것으로 기대한다ˮ고 말했다.
한편, 이번 연구는 한국연구재단 중견연구자사업과 기초연구실 사업을 통해 수행됐다.
2021.04.27 조회수 28104 -
항암 백신 및 면역치료를 최적화한 신기술 개발
우리 연구진이 새로운 항암 나노 백신을 개발하고 또 이를 이용해 면역치료를 최적화한 기술 개발을 통해 효과적인 암 예방 및 암 치료가 가능케 함으로써 암 정복에 한 걸음 더 다가서는 계기를 마련했다.
우리 대학 생명과학과 전상용 교수 연구팀이 효과적인 항암 면역치료를 위한 나노입자 백신 개발에 성공했다고 16일 밝혔다.
전 교수 연구팀은 면역 반응을 유도하는 아미노산 중합체인 종양 펩타이드 항원과 면역보조제의 동시전달이 가능한 나노입자 기반 항암 백신을 개발했다. 전 교수 연구팀은 또 세포성 면역을 담당하는 림프구의 일종인 T 세포(면역 세포) 기반 `특이적 면역(specific immunity, 선천 면역과는 다른 고도로 발전된 방어체계)' 반응을 얻는 성과를 거뒀다. 결과적으로 전 교수팀은 특히 새로 개발한 나노입자 기반 항암 백신을 기존 항암 면역 치료제로 주목받고 있는 면역 관용 억제제를 병용하여 투여 순서와 시기를 적절히 조절, 사용하면 효능은 물론 치료 효과를 크게 증대시킬 수 있음을 확인했다.
생명과학과 김유진 박사과정, 강석모 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 화학 분야 국제 학술지 `앙게반테 케미(Angewandte chemie, 독일화학회지)' 5월 19일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명 : Sequential and timely combination of cancer nanovaccine with immune checkpoint blockade effectively inhibits tumor growth and relapse)
항암 백신은 종양 항원 특이적 면역 반응을 유도할 수 있다는 장점에도 불구하고, 면역 회피가 유도돼 우리 몸에서 백신에 대한 저항성이 발생할 수 있다는 한계가 있다. 최근 항암 치료제로 주목받고 있는 면역 관용 억제제의 경우 면역 억제를 되돌려 항암 효과를 유도할 수는 있으나, 적절한 면역 반응이 존재하지 않는 경우 효과가 극히 제한적인 것으로 알려져 있다.
연구팀은 이 같은 한계를 극복하기 위해 항암 백신과 면역 관용 억제제의 병용요법 진행을 통해 병용요법의 치료 효능을 증대시킬 수 있는 전략을 활용했다. 특히 항암 백신의 효능 증가를 위해 나노입자 전달 플랫폼을 새롭게 개발했다. 결과적으로 새로 개발한 나노입자 백신이 기존 대비 항원과 T 세포 기반 특이적 면역 반응을 더욱 증가시킬 뿐만 아니라 종양 동물모델에서 효과적인 암 예방 및 치료 효과를 거두는 성과를 확인했다.
연구팀은 또 항암 나노 백신의 치료 효과를 더욱 증대시키기 위해 면역 관용 억제제인 `PD-1 항체(활성화된 T 세포의 표면에 있는 단백질)'와 병용해 진행했는데 병용 순서에 따라 치료 효능이 달라질 수 있음을 발견했다. 이 밖에 나노 백신과 PD-1 항체의 병용 치료를 순차적으로 시기를 조절하면 종양 성장과 종양 재발을 효과적으로 억제한다는 사실도 함께 입증했다.
전상용 교수는 "효과적인 항암 면역치료를 목적으로 나노입자 백신을 개발했다ˮ면서 "이와 함께 기존 항암 백신 및 면역 관용 억제제가 가지는 한계를 극복할 수 있는 새로운 병용요법 전략을 개발했는데 이를 통해 향후 다양한 항암 면역치료법에 적용해 치료 효능을 더욱 증대시킬 수 있을 것으로 기대한다ˮ고 말했다. 한편, 이번 연구는 한국연구재단의 리더연구사업 및 바이오 의료기술 개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2020.06.16 조회수 21237 -
김필한 교수 교원창업기업, 3차원 생체현미경 IVM-CM 출시
〈김필한 교수, 아이빔테크놀로지 김인선 CEO〉
우리 대학 나노과학기술대학원/의과학대학원 김필한 교수 연구팀이 소속된 교원창업기업 아이빔테크놀로지(IVIM Technology, Inc)가 3차원 올인원 생체 현미경 ‘IVM-CM’과 ‘IVM-C’를 개발했다.
이는 김필한 교수 연구팀의 혁신적 생체현미경(IntraVital Microscopy, IVM) 원천기술을 토대로 개발한 것으로 미래 글로벌 바이오헬스 시장에 활용될 예정이다.
세계적 현미경 제조사들의 기술을 넘어 혁신적 원천 기술을 기반으로 개발된 ‘IVM-C’와 ‘IVM-CM’은 여러 인간 질환의 복잡한 발생 과정을 밝히기 위한 기초 의․생명 연구의 차세대 첨단 영상장비가 될 것으로 기대된다.
생체현미경은 바이오제약 분야에서 크게 주목받고 있다. 최근 바이오제약 산업은 단순 합성약물개발보다 생체의 미세 구성단위인 세포 수준에서 복합적으로 작용하는 면역치료제, 세포치료제, 유전자치료제, 항체치료제 등 새로운 개념의 바이오의약품 개발에 집중하고 있기 때문이다.
인체는 수없이 많은 세포들이 복잡한 상호작용을 통해 동작한다. 그러나 현재 신약개발 전임상 단계에서는 시험관 내(in-vitro)와 생체 외(ex-vivo) 실험처럼 상호작용이 일어나지 않는 방식의 연구가 주로 수행되고 있다.
이러한 실험 결과들로만 얻은 결과로 임상시험에 진입한다면 오류와 실패의 가능성이 높아진다. 따라서 신약개발을 위한 임상시험 전 마지막 단계에서 반드시 살아있는 동물에서의 생체 내(in-vivo) 실험으로 효능 분석이 진행돼야 한다.
생체현미경 기술은 바로 이 과정에서 살아있는 동물 내부의 목표로 하는 세포, 단백질과 주입된 물질의 움직임을 동시에 3차원 고해상도 영상으로 직접 관찰할 수 있어 시험 결과의 오류, 시간, 비용을 현저히 줄일 수 있다.
기존 현미경 기술을 살아있는 생체에 적용하려면 영상획득 과정 동안 생체를 유지하기 위한 여러 추가적인 장비가 필요하다. 또한 영상 속도와 해상도의 한계로 인해 생체 내부의 세포를 직접 관찰하기 어려웠다.
아이빔테크놀로지의 ‘IVM-C’와 ‘IVM-CM’모델은 최초의 올인원 3차원 생체현미경 제품으로 살아있는 생체 내부조직을 구성하는 세포들을 고해상도로 직접 관찰할 수 있다.
기존 MRI나 CT 등으로 불가능했던 신체의 다양한 장기 내부에서 움직이는 세포들을 하나하나 구별해 관찰하는 것이 가능하다. 이를 통해 다양한 질병이 몸속에서 발생하는 과정에 대해 자세한 세포단위 영상 정보를 제공할 수 있다.
특히 ‘IVM-C’와 ‘IVM-CM’모델은 독보적인 초고속 레이저스캐닝 기술을 이용해 기존 기술수준을 크게 뛰어넘는 고해상도와 정밀도로 살아있는 생체 내부의 다양한 세포 및 주변 미세 환경과 단백질 등의 분자를 동시에 영상화하는 것이 가능하다.
‘IVM-C’모델은 살아있는 생체 내부의 고해상도 공초점 영상을 총 4가지 색으로 동시에 획득할 수 있으며, ‘IVM-CM’모델은 공초점 영상과 더불어 고속펄스레이저를 이용한 다중광자 영상까지 획득할 수 있다.
최고기술책임자(CTO) 김필한 교수는 “‘IVM-C’와 ‘IVM-CM’은 세포치료제, 면역치료제, 신약 및 선도물질 효능 분석 시 다양한 세포들이 존재하는 생체 내 환경에서 단일 세포 단위의 정밀한 효능 분석이 가능한 유일한 장비로 생명 현상을 보다 정밀하게 종합 분석하기 위한 혁신적 원천 기술로 급성장할 글로벌 바이오헬스 시장을 개척할 수 있는 차세대 의료, 의약 기술 발전을 가속화할 핵심 기술이 될 것이다”고 말했다.
아이빔테크놀로지는 시장성과 성장 가능성을 높게 평가받아 창업 후 3개월 만인 작년 9월 30억 원의 투자 유치를 달성한 바 있다.
대표이사는 김인선 전 제넥신 경영지원본부장, 최고기술책임자는 김필한 교수, 영업 및 마케팅 총괄은 독일 광학 기업인 칼자이스에서 14년간 경험을 쌓은 박수진 이사가 맡고 있다.
또한 우리 대학 박사 출신들로 구성된 기술개발팀과 연구서비스팀이 차세대 후속 장비 개발과 글로벌 바이오헬스 시장 활성화를 위해 노력하고 있다.
김필한 교수 연구팀은 창업원 엔드-런(End-Run) 사업화도약과제에 참여했으며, 아이빔테크놀로지는 창업원의 지원을 받아 설립됐다.
□ 사진 설명
사진1. IVM-CM 장비사진
사진2. IVM-CM 생체영상결과 사진
사진3. IVM-CM 생체 내부 세포 추적 사진
2018.09.05 조회수 12796