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원형탈모증 일으키는 새로운 면역 T세포 발견
원형탈모는 1-2%의 유병률을 갖는 비교적 흔히 발생하는 질환으로 모낭을 침범하는 염증성 질환이다. 이는 원형의 탈모반을 특징으로 하며, 두발이나 우리 몸의 모든 털을 침범할 수 있는 비흉터성 자가면역성 탈모 질환으로, 앓고 있는 환자들은 외모에 많은 변화가 생겨 굉장한 스트레스를 받게 된다. 원형탈모증은 면역세포에 의해 발생되는 자가면역질환으로 알려져있지만 발병 기전은 지금까지 명확히 알려지지 않았다.
우리 대학 의과학대학원 박수형 교수(KAIST 전염병대비센터 센터장) 연구팀이 신의철 KAIST 의과학대학원 교수(IBS 한국바이러스기초연구소 바이러스면역연구센터장), 석준 중앙대학교병원 피부과 교수와 공동연구를 통해 만성 염증질환인 원형탈모증의 발병 기전을 발견하고 새로운 치료 전략을 제시했다고 4일 밝혔다.
연구진은 원형탈모 환자의 피부 조직 및 혈액과 원형탈모를 유도한 쥐의 피부와 림프절의 분석을 통해 가상기억 T 세포(Virtual memory T cell)로부터 유래된 새로운 면역세포군이 원형탈모증 발병의 핵심 원인임을 최초로 규명했다.
가상기억 T 세포는 항원 특이적인 자극을 받지 않았음에도 불구하고, 활성화된 면역기능을 이미 갖고 있는 세포군으로, 이들은이러스, 박테리아, 기생충 감염 등을 조절하거나 암세포를 제거하는데 도움을 준다고 알려져 왔다. 연구진은 피부에서 분비된 사이토카인(IL-12, IL-15, IL-18)이 가상기억 T세포를 활성화시켜 높은 세포독성 능력을 갖는 면역세포군으로의 분화를 일으키고, 이렇게 활성화된 면역세포는 수용체(NKG2D)를 통해 항원 비특이적인 세포독성 작용으로 모낭세포를 파괴하여 원형탈모증을 유발시키는 것을 발견하였다. 또한, 연구진은 사이토카인과 수용체(NKG2D)의 기능을 억제하여 원형탈모증의 발생을 막을 수 있음을 확인했다.
이번 연구 결과는 인체 내에서 만성 염증을 일으킬 수 있는 새로운 면역세포를 발견하고 그 특성을 밝힘으로써, 만성 염증질환 및 자가면역질환의 병인 및 치료를 새로운 시각에서 바라볼 수 있게 했다는 점에서 큰 의의가 있다.
중앙대학교병원 석준 교수, 우리 대학 의과학대학원 조성동 박사과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 면역학 분야 세계적 권위지인 ‘네이처 이뮤놀로지(Nature Immunology)’에 게재됐다 (논문명: A virtual memory CD8+ T cell-originated distinct cell subset causes alopecia areata through innate-like cytotoxicity).
박수형 교수는 “이번 연구 결과는 가상기억 T 세포가 몸을 보호하는 역할을 하지 않고, 항원 비특이적인 자극에 의해 활성화된 후 오히려 염증질환을 유발할 수 있음을 최초로 보여주었다는 점에서 학문적으로나 의학적으로 큰 의미가 있다”고 말하고, “추가 연구를 통해 항체 치료제를 신약 개발한다면 다양한 만성 염증질환의 발생에 대한 새로운 치료 전략을 제시할 수 있을 것이다”라고 덧붙였다.
이번 연구는 과학기술정보통신부 중견연구자지원사업, 4대 과학기술원 공동연구프로젝트, 대한모발학회 기초분야 연구비의 지원을 받아 수행됐다.
2023.07.04 조회수 4094 -
이흥규 교수 연구팀, 수지상세포 자식작용의 역할 규명
우리 연구진에 의해 세포 항상성을 유지해주는 '자식작용'*의 또 다른 기능이 보고됐다. 의과학대학원 이흥규 교수 연구팀이 T세포*의 항바이러스 활성이 유도되는 과정에서 수지상세포 자식작용이 기여함을 규명했다고 밝혔다.
* 자식작용(自食作用, autophagy) : 세포 내 노폐물 및 손상된 세포 소기관을 제거하여 세포의 항상성을 유지하는 과정이다. 자식작용을 처음 발견한 오스미 요시노리(Ohsumi Yoshinori) 교수가 2016년 노벨 생리의학상을 수상하는 등 세계적으로 활발한 연구가 진행되고 있으며, 최근에는 다양한 병원균을 이기는 면역 반응에서도 중요한 기능을 한다고 보고됐다.
* T세포 : 흉선에서 유래하는 림프구로, 세포의 면역에서 주된 역할을 한다.
수지상세포는 병원균이나 암 항원을 인지해 T세포*의 면역반응을 유도하는 세포이다. 바이러스 항원을 수지상세포가 흡수하고, 자신의 표면에 항원을 제시하여 T세포에 전달해주는 기능을 한다.
연구팀은 수지상세포의 자식작용을 통한 세포대사 조절이 T세포 활성화에서 핵심 역할을 한다는 것을 밝히고 항바이러스 효과를 높일 수 있는 원리를 제시했다.
실험결과, 자식작용을 일으키는 Atg5 유전자가 결손될 때 수지상세포의 해당작용이 증가하고, 이를 통해 T세포 활성화 기능이 높아지고 항바이러스 면역반응이 증가했다.
Atg5가 결손되면 수지상세포의 해당작용이 증가하는데, 이로 인해 MHC 클래스 I 분자가 과발현되고 항원 제시를 통한 T 세포 활성화가 증가한다. 이로 인해 호흡기세포융합바이러스(RSV) 감염 시 항바이러스 면역반응이 더 활성화되어 바이러스가 더 빨리 제거되었다.
이흥규 교수는 "이번 연구를 통해 자식작용이 T세포의 항바이러스 면역반응에 관여하는 기능을 새롭게 규명했다”라고 연구의 의의를 설명하며, “향후 자식작용과 세포 대사를 표적으로하는 항바이러스 치료제 개발의 단초가 되길 기대한다”라고 밝혔다.
이번 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 바이오‧의료기술개발사업의 지원으로 수행되었다. 저명한 국제학술지 ‘오토파지(Autophagy)’ 8월 28일 자에 온라인 게재됐다.
수지상세포는 바이러스를 받아들여 이들을 분해해 MHC class I에 항원을 제시하고 CD8+ T세포를 활성화해 항바이러스 면역반응을 유도함. Atg5 유전자 결손 시 해당작용 의존적인 항원 제시 및 사이토카인 분비가 과활성화되어 MHC class I을 통한 CD8+ T세포의 활성이 증가됨. 수지상세포에서 Atg5 유전자 결손 시 CD8+ T 세포의 활성화가 증가되어 바이러스 제거를 촉진시킴.
가. Atg5 유전자 결손 시 정상과 다른 특이한 특징을 갖는 수지상세포가 폐에 유입됨.
나. 수지상 세포 특이적으로 Atg5 결손 시, 항원제시, 해당작용과 대사와 관련된 유전자들이 증가됨.
다. 수지상 세포 특이적으로 Atg5 결손 시, 수지상세포의 해당작용이 증가함.
라. 바이러스 감염 시 항원제시에 중요한 MHC 클래스 I의 발현이 증가함. 반면, 해당작용 억제제(2-DG) 처리 시 발현이 감소함. 즉, MHC 클래스 I의 발현에 해당작용이 중요한 역할을 함.
마. 수지상세포 특이적 Atg5 유전자 결손 시 CD8+ T 세포의 활성화가 증가함.
바. 수지상세포 특이적 Atg5 유전자 결손 시 바이러스의 제거가 더 빠르게 일어남.
2020.09.11 조회수 24810 -
중증 코로나19 환자의 사이토카인 폭풍 원인 찾았다
우리 대학 의과학대학원 신의철 교수와 생명과학과 정인경 교수 연구팀이 서울아산병원 김성한 교수·연세대 세브란스병원 최준용·안진영 교수, 충북대병원 정혜원 교수와의 공동연구를 통해 중증 코로나19 환자에서 나타나는 과잉 염증반응을 일으키는 원인을 발견했다.
과잉 염증반응이란 흔히 '사이토카인 폭풍'이라고도 불리는 증상인데 면역 물질인 사이토카인(cytokine)이 과다하게 분비돼 이 물질이 정상 세포를 공격하는 현상이다.
☞ 사이토카인(cytokine): 면역세포로부터 분비되는 단백질 면역조절제로서 자가분비형 신호전달(autocrine signaling), 측분비 신호전달(paracrine signaling), 내분비 신호전달(endocrine signaling) 과정에서 특정 수용체와 결합하여 면역반응에 관여한다. 세포의 증식, 분화, 세포사멸 또는 상처 치료 등에 관여하는 다양한 종류의 사이토카인이 존재하며, 특히 면역과 염증에 관여하는 것이 많다. 세포를 의미하는 접두어인 ‘cyto’와 그리스어로 ‘움직이다’를 의미하는 ‘kinein’으로부터 cytokine이 명명됐다.
☞ 사이토카인 폭풍(cytokine storm): 인체에 바이러스가 침투하였을 때 면역 물질인 사이토카인이 과다하게 분비되어 정상 세포를 공격하는 현상
빠르게 확산하고 있는 코로나19 바이러스는 전 세계적으로 이미 1,300만 명 이상이 감염됐고 이 중 50만 명 이상이 사망했다. 코로나19 바이러스에 감염된 환자들은 경증 질환만을 앓고 자연적으로 회복되는 경우가 많으나, 어떤 환자들은 중증 질환으로 발전해 심한 경우 사망하기도 한다. 흔히 사이토카인 폭풍 때문에 중증 코로나19가 유발된다는 사실이 널리 알려져 있다. 하지만 어떤 이유에서 과잉 염증반응이 일어나는지 구체적인 원인은 아직도 알려지지 않아 중증 코로나19 환자의 치료에 많은 어려움을 겪고 있다.
우리 대학 의과학대학원 이정석 연구원 및 생명과학과 박성완 연구원이 주도한 이번 연구에서 공동연구팀은 중증 및 경증 코로나19 환자로부터 혈액을 얻은 후 면역세포들을 분리하고 단일 세포 유전자발현 분석이라는 최신 연구기법을 적용해 그 특성을 상세히 분석했다. 그 결과, 중증 또는 경증을 막론하고 코로나19 환자의 면역세포에서 염증성 사이토카인의 일종인 종양괴사인자(TNF)와 인터류킨-1(IL-1)이 공통으로 나타나는 현상을 발견했다. 연구팀은 특히 중증과 경증 환자를 비교 분석한 결과, 인터페론이라는 사이토카인 반응이 중증 환자에게서만 특징적으로 강하게 나타남을 확인했다.
☞ 인터페론(interferon): 사이토카인(cytokine)의 일종으로 숙주 세포가 바이러스, 세균, 기생균 등 다양한 병원체에 감염되거나 혹은 암세포 존재 하에서 합성되고 분비되는 당단백질이다. 일반적으로 바이러스에 감염된 세포에서 분비되는 제 1형 인터페론이 많이 알려져 있으며 주변 세포들이 항바이러스 방어 효과를 나타낼 수 있도록 돕는다.
지금까지 인터페론은 항바이러스 작용을 하는 착한(?) 사이토카인으로 알려져 있으나, 공동연구팀은 인터페론 반응이 코로나19 환자에서는 오히려 과도한 염증반응을 촉발하는 원인이 될 수 있다는 사실을 다양한 방법을 통해 이를 증명했다.
삼성미래기술육성재단과 서경배과학재단의 지원을 받아 수행한 공동연구팀의 이번 연구결과는 면역학 분야 국제 학술지인 사이언스 면역학(Science Immunology)誌 7월 10일 字에 게재됐다(논문명: Immunophenotyping of COVID-19 and Influenza Highlights the Role of Type I Interferons in Development of Severe COVID-19).
연구팀은 중증 코로나19 환자의 과잉 염증반응 완화를 위해 현재에는 스테로이드제와 같은 비특이적 항염증 약물이 사용하고 있는데 이번 연구 성과를 계기로 인터페론을 표적으로 하는 새로운 치료방법도 고려할 수 있음을 보여준다며 중증 코로나19 환자 치료에 새로운 패러다임을 제시한 획기적인 연구라고 이 연구에 대한 의미를 부여했다.
관련 학계와 의료계에서도 코로나19의 재확산 등 팬데믹이 지속되는 현 상황에서 KAIST와 대학병원 연구팀이 긴밀한 협력을 통해 코로나19의 면역학적 원리를 밝히고 새로운 치료전략을 제시한 이번 연구를 중개 연구(translational research)의 주요 성과로 높게 평가했다.
공동연구팀은 현재 중증 코로나19 환자의 과잉 염증반응을 완화해 환자 생존율을 높일 수 있는 약물을 시험관 내에서 효율적으로 검색하고 발굴하는 방법을 개발하는 후속연구를 진행중에 있다.
이번 연구를 주도한 이정석 연구원은 내과 전문의로서 의과학대학원 박사과정에 재학 중인데 "중증 코로나19 환자의 의료적 문제를 해결하기 위해 정인경 교수 연구팀과 함께 이번 연구를 긴박하게 시작했는데 서울아산병원과 연세대 세브란스병원·충북대병원의 적극적인 지원에 힘입어 불과 3개월 만에 마칠 수 있게 됐다ˮ고 말했다.
정인경 교수는 "코로나19와 같은 신규 질환의 특성을 신속하게 규명하는데 있어 최신 단일세포 전사체 빅데이터 분석법이 매우 효과적ˮ이었음을 밝혔다.
신의철 교수도 "이번 연구는 코로나19 환자의 면역세포에서 어떤 일이 벌어지는지 상세히 연구함으로써 향후 치료전략을 설계할 수 있는 토대를 마련했다는 점에서 매우 중요하고 의미가 있는 연구ˮ라고 평가했다.
신의철 교수와 정인경 교수는 이와 함께 "중증 코로나19 환자의 생존율을 높일 수 있도록 새로운 면역기전 연구 및 환자 맞춤 항염증 약물 사용에 관한 연구를 지속적으로 수행할 것ˮ이라고 강조했다.
2020.07.14 조회수 27643 -
진원생명과학(주)과의 공동 연구로 C형간염 DNA백신 면역증강 효과 확인
의과학대학원 신의철 교수 연구팀이 기존 치료법이 모두 실패한 만성 C형간염 환자를 대상으로 DNA백신(GLS-6150)을 접종해 심각한 부작용 없이 매우 안전하면서도 C형간염 바이러스에 대한 T세포 면역반응을 높인다는 사실을 임상연구를 통해 밝혔다.
세브란스병원 소화기내과 안상훈 교수, 부산대학교병원 소화기내과 허정 교수, 진원생명과학과 공동으로 진행한 이번 연구에서는 특히 IFNL3라는 사이토카인 면역증강물질 유전자를 백신에 포함했다. 이를 통해 면역반응을 억제하는 조절 T세포(Treg)를 감소시키면서 C형간염 바이러스 면역반응의 핵심 역할을 하는 세포독성 T세포의 기능을 강화할 수 있음을 밝혀냈다.
신의철 교수, 세브란스병원 안상훈 교수, 부산대학교병원 허정 교수가 공동 교신저자로 참여한 이번 연구결과는 간 연구 분야의 국제적 전문 학술지인 ‘저널 오브 헤파톨로지(Journal of Hepatology)’ 2월 20일 자 온라인판에 게재됐다.(논문명: IFNL3-adjuvanted HCV DNA vaccine reduces regulatory T-cell frequency and increases virus-specific T-cell response)
이번 연구를 통해 만성 C형간염 환자, 특히 항바이러스제를 이용하여 치료받은 완치자의 HCV 재감염을 예방하고 만성 C형간염 고위험군의 HCV 감염을 예방하는 백신의 개발 가능성을 확인했다.
이번 임상연구는 지난 2013년 10월 식약처의 임상승인을 받아 세브란스병원과 부산대학교병원에서 기존치료법에 모두 실패한 만성 C형간염 환자 18명을 대상으로 DNA 백신(GLS-6150)의 안전성, 내약성 및 면역원성을 평가하기 위한 다기관·공개·용량 증량·1상 임상시험으로 수행됐다. 이 중 14명을 대상으로 2014년 9월 식약처로부터 추가 임상승인을 받아 2016년에 1상 임상연구를 모두 완료했다. (Clinicaltrials.gov 번호: NCT02027116)
해당 연구팀은 항바이러스제로 치료된 만성 C형간염 완치자를 대상으로 DNA 백신(GLS-6150)의 안전성과 내약성 및 면역원성을 평가하는 임상연구의 승인을 2018년 2월 식약처로부터 받아 현재 세브란스병원과 부산대학교병원에서 세 번째 1상 임상연구를 수행하고 있다. (Clinicaltrials.gov 번호: NCT03674125)
신의철 교수는“이번 연구를 통해 지난 30여 년 동안 실패했던 C형간염 예방백신 개발의 새로운 가능성을 발견했다”라며 “예방백신을 성공적으로 개발하면 가까운 미래에 C형간염 바이러스를 지구상에서 사라지게 할 수도 있을 것이다”라고 말했다.
이번 연구는 진원생명과학(주)의 지원을 받아 C형간염 DNA백신(GLS-6150)을 사용했다.
2020.03.25 조회수 14234 -
신의철, 정민경 교수, 바이러스 간염 악화시키는 세포의 원리 규명
〈 신 의 철 교수, 정 민 경 교수 〉
우리 대학 의과학대학원 신의철 교수, 정민경 교수와 충남대 의대 최윤석 교수, 연세대 의대 박준용 교수로 이루어진 공동 연구팀이 바이러스 간염을 악화시키는 ‘조절 T 세포’의 염증성 변화를 발견했다.
이번 연구를 통해 다양한 염증성 질환을 이해하고 치료에 적용시킬 수 있을 것으로 기대된다.
이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘소화기학(Gastroenterology)’ 2017년도 12월호 온라인 판에 게재됐다.
바이러스성 간염은 A형, B형, C형 등 다양한 간염 바이러스에 의해 발생하는 질환으로 간세포(hepatocyte)를 파괴시키는 특징을 갖는다.
이러한 간세포의 파괴는 바이러스에 의해 직접적으로 일어나는 것이 아닌 바이러스 감염으로 인해 활성화된 면역세포에 의한 것으로 알려져 있다. 그러나 그 상세한 작용 원리는 밝혀지지 않았다.
조절 T 세포는 다른 면역세포의 활성화를 억제해 인체 내 면역체계의 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 수행한다.
최근 연구에 따르면 염증이 유발된 상황에서는 조절 T 세포의 면역억제 기능이 약화되며 오히려 염증성 사이토카인 물질을 분비한다고 알려졌다. 그러나 A형, B형 등 바이러스성 간염에서는 이러한 현상이 과거에는 발견되지 않았다.
연구팀은 바이러스성 간염 환자에게서 나타나는 조절 T 세포의 변화에 주목했다. 이 조절 T 세포가 염증성 변화를 일으켜 TNF라는 염증성 사이토카인(면역 세포에서 분비되는 단백질) 물질을 분비할 수 있다는 사실을 처음 발견했다. 그리고 이 TNF를 분비하는 조절 T 세포가 바이러스성 간염의 악화를 유발함을 증명했다.
연구팀은 급성 A형 간염 환자를 대상으로 분석을 실시해 환자의 조절 T 세포의 면역억제 기능이 저하된 상태임을 밝혔고 TNF를 분비하는 것을 확인했다. 이를 통해 조절 T 세포 변화의 분자적 작용 원리를 밝히고 이를 조절하는 전사인자를 규명했다.
또한 조절 T 세포의 이러한 변화가 B형 및 C형 간염환자에게도 나타남을 발견했다.
이번 연구는 동물 모델이 아닌 인체에서 원리를 직접 밝히기 위해 충남대, 연세대 의대 등 임상 연구팀과 의과학대학원의 면역학 연구팀과의 협동 연구로 이뤄져 중개 연구(translational research)의 모범 사례가 될 것으로 예상된다.
신 교수는 “바이러스성 간염에서 간 손상을 악화시키는 조절 T 세포 변화에 대한 첫 연구사례이다”며 “향후 바이러스성 간염에서 효과적 치료 표적으로 이용할 수 있는 세포와 분자를 규명했다는 의의를 갖는다”고 말했다.
이번 연구는 삼성미래기술육성재단의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 조절T세포에 의해 간손상이 악화되는 현상
그림2. 간염 환자와 정상인의 조절T세포 관찰 그래프
2018.01.08 조회수 13259