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기존보다 26배 효과적인 폐질환 흡입치료 가능
코로나19의 전 세계적 유행 이후, 폐 등 호흡기 질병에 대비하기 위한 mRNA 백신 및 치료제는 차세대 치료제로 주목받고 있다. 하지만 기존 mRNA 백신용 전달체가 가지고 있는 한계점을 극복하고 우리 대학 연구진이 호흡기 바이러스 및 난치성 폐질환의 mRNA 흡입 치료를 가능케 하며 유전자 폐 치료 연구의 근간이 될 연구에 성공했다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 박지호 교수 연구팀이 유전자 폐 치료에 최적화된 나노 전달체를 개발했다고 7일 밝혔다.
연구팀은 기존 mRNA 전달을 위해 활용되던 지질나노입자(이하 lipid nanoparticle, LNP)의 에어로졸화 과정에서의 불안정성과 폐 미세환경에서의 낮은 전달 효율을 해결하기 위해 이온화성 지질나노복합체(ionizable lipocomplex, iLPX)를 개발했다.
iLPX는 이온화성 리포좀의 외부에 mRNA를 결합한 형태로, 에어로졸화 과정에서 입자의 구조를 유지하기 때문에 흡입 전달에 용이하다. 또한, 폐 미세환경 내에서 폐계면활성제와의 상호작용을 유도해 호흡 운동을 활용, mRNA를 높은 효율로 폐 세포 내로 전달할 수 있다.
흡입 전달 및 폐 미세환경을 고려한 모방 환경 및 마우스 폐에서의 단백질 발현을 토대로 한 다차원 선별 과정을 통해 iLPX의 구성 요소들을 최적화시킴으로써 흡입용 mRNA 전달체(Inhalation optimized-iLPX, 이하 IH-iLPX)를 완성했다.
연구팀은 에어로졸화 전후의 입자 크기, 균일도, mRNA 탑재율을 비교함으로써 IH-iLPX의 월등한 에어로졸화 안정성을 증명했다. 나아가, IH-iLPX를 전달한 마우스에서 LNP 전달 마우스보다 26배 높은 단백질 발현이 유도됨을 확인했다.
연구팀은 동물 모델에서 흡입 전달된 IH-iLPX가 폐 특이적으로 단백질을 발현시키며, 폐포 상피세포와 기관지 상피세포에서 mRNA를 효과적으로 전달함을 확인했다. 또한 혈액 생화학 분석과 조직 검사를 토대로 IH-iLPX가 폐와 혈액 환경에서 독성이 없음을 확인했기 때문에 효과적인 폐내 mRNA 발현뿐만 아니라 생체 안전성 측면에서 큰 의의를 갖는다고 밝혔다.
박 교수는 “mRNA를 반드시 내부에 탑재해야 한다는 고정 관념을 깨고 새로운 구성의 입자를 제시함으로써 기존에 불가능했던 흡입형 유전자 치료의 길을 열었다”며 “본 연구실에서 개발한 흡입형 유전자 전달체는 치료 단백질을 암호화하는 mRNA를 탑재해 폐질환에 적용되어 유전자 폐 치료의 적용 범위를 넓힐 것으로 기대된다”이라고 말했다.
바이오및뇌공학과 장민철 박사과정이 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 나노기술 분야 국제학술지 ‘ACS 나노(Nano)’ 9월 3일 자 18권 35호에 게재됐다. (논문명: Inhalable mRNA Nanoparticle with Enhanced Nebulization Stability and Pulmonary Microenvironment Infilration)
이번 연구는 한국연구재단의 중견연구자지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.10.10
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기계공학과 유홍기 교수 연구팀, 빛으로 동맥경화반 동시 진단 및 치료 기술 개발
관상동맥 내 고위험 동맥경화반은 파열과 협착을 유발하여 빠르게 혈관을 막을 수 있어 진단과 동시에 즉각적인 치료가 필요하다.
우리 대학 기계공학과 유홍기 교수 연구팀은 고려대학교구로병원 심혈관센터 김진원 교수팀, 중앙대학교 시스템생명공학과 박경순 교수팀과의 공동연구를 통해, 빛을 이용하여 동맥경화반 진단과 치료를 동시에 할 수 있는 새로운 원천 기술을 개발하였다.
이 기술은 유홍기 교수 연구팀이 개발한 광단층-분자영상 결합 카테터 기반 정밀 영상 시스템과 광치료 카테터를 이용해 빛을 조사하여 고위험 병변을 정확히 진단하고 치료하는 방법이다.
동맥경화반 내 대식세포의 특정 수용체를 표적하는 전달체와 광활성체를 결합한 테라노스틱 제제를 혈관에 투여한 후 혈관내 카테터를 이용해 위험 부위를 찾아내고 그 부위에 빛을 조사하였다. 그 결과, 고위험 동맥경화반을 실시간 정밀 영상으로 진단하였고 동시에 성공적으로 치료할 수 있었다.
치료 후 효과를 정밀 영상 시스템을 통해 생체 내에서 추적 검증했으며, 광활성에 의한 자가소화를 유도해 사멸 세포를 탐식 및 제거, 콜레스테롤 유출로 염증을 해소하고 콜라겐 조직 증가를 유도해 병변이 치료 및 안정화 됨을 밝혔다.
연구진은 “이번 연구를 통해 기존 방법의 한계였던 고위험 동맥경화반의 정밀 진단을 가능케 하였고, 동시에 광치료 시스템을 이용해 빛을 전달하여 고위험 동맥경화반을 치료하고 안정화하는 데 성공했다는 점에서 큰 의의가 있다.”라고 밝혔다. 또한 “기존 동맥경화반 치료법인 스텐트 치료가 가지는 이물질 잔존 위험을 극복할 수 있으며, 심혈관 진단 및 치료 분야에서 새로운 가능성을 제시했다.”고 했다. 연구진은 “이번 연구 결과를 바탕으로, 추후 임상 적용을 위한 시제품 개발을 적극적으로 추진할 계획”이라고 덧붙였다.
이번 연구 결과는 기계공학과 김연훈 박사과정생이 공동 제1저자로, 유홍기 교수가 공동교신저자로 참여하였으며, 국제학술지 Circulation Research (5-year IF: 20.3) 에 게재되었다.
한편 이번 연구는 한국연구재단이 주관하는 원천기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.08.23
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간암 종양 미세환경에서 항암면역세포 억제 기전 규명
우리 대학 의과학대학원 정원일 교수 연구팀이 종양 관련 대식세포(Tumor-associated macrophage; TAM)와 간 성상세포(Hepatic stellate cell; HSC)의 대사성 상호작용을 통한 세포독성 CD8+ T세포의 증식 억제를 간암 병인 기전으로 규명하고 이를 새로운 간암 치료 표적으로 제시했다고 8일 밝혔다.
정원일 교수 연구팀은 대식세포 침윤에 중요한 역할을 하는 신호 전달 분자인 CX3CR1 케모카인을 발현하는 특정 종양 관련 대식세포가 섬유화로 진행된 암 주변 조직 내로 이동해 활성화된 간 성상세포와 상호작용함을 확인했다. 이때, 활성화된 간 성상세포에서 분비되는 레티노익산이 종양 관련 대식세포의 아르기나아제 1(Arginase-1, 이하 Arg1) 발현을 유도해 아르기닌의 대사를 촉진함으로 세포독성 CD8+ T세포의 증식이 억제되며 간암 발병이 촉진됨을 밝혔다.
특히, 간암 환자의 간 조직을 이용한 단일세포 유전체 분석에서 종양 미세환경 내 CX3CR1과 Arg1을 발현하는 특정 대식세포 군집을 발견하고, 해당 특성을 가진 대식세포들은 활성화된 간 성상세포와 근접해 있음을 확인했다. 특히 CX3CR1이 결손된 쥐에 발암물질(diethylnitrosamine, DEN)을 이용해 간암을 유발했을 때, 암 주변 조직으로 이주한 종양 관련 대식세포의 수가 감소하고 종양의 발생 또한 눈에 띄게 감소한 것을 연구팀은 확인했다.
암 발병 시 종양 미세환경 내에는 다양한 면역세포들이 존재하고 있고, 특히 세포독성 CD8+ T세포는 항암 면역반응을 일으켜 종양 발생을 억제한다. 그러나 CD8+ T세포의 증식에 필요한 아르기닌이 대식세포의 Arg1으로 인해 고갈되면 CD8+ T세포 군집 감소와 이에 따른 항암 면역반응 감소로 종양 발생이 유도된다. 이러한 대식세포의 Arg1 발현은 근접해 있는 간 성상세포 유래 레티노익산으로 유도되며, 쥐의 간 성상세포 내 레티놀 대사를 억제했을 시 간암이 호전된 것을 연구팀은 확인했다.
연구팀은 이번 연구를 통해 간암 종양 미세환경 내 면역세포와 비실질 세포인 간 성상세포의 상호작용 기전을 대사적 측면에서 최초로 밝히고, 이를 억제했을 시 간암이 호전됨을 통해 간암 치료의 새로운 전략으로 제시했다.
의과학대학원 정종민 박사와 최성은 박사과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 세계적인 국제 학술지 ‘간학 (Hepatology)’ 7월 19일 자 온라인판에 출판됐다. (논문명: CX3CR1+ macrophages interact with hepatic stellate cells to promote hepatocellular carcinoma through CD8+ T cell suppression)
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부의 재원으로 한국연구재단 리더연구 (2021R1A2C3004589) 및 바이오·의료기술개발사업(2022M3A9B6017654, RS-2023-00223831)의 지원으로 수행됐다.
2024.08.08
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세계 최대 규모 암 데이터베이스 구축하다
디지털 암 정보 축적의 시대에는 데이터 생산을 넘어서, 데이터의 수집 및 관리 방법을 정립하고 거대 규모의 빅 데이터를 운용하는 것이 가장 큰 경쟁력이 될 수 있다. 전략적으로는 정밀 임상 정보와 연계할 수 있는 국내 생산 데이터와 다양성에 대한 이해를 도모할 수 있는 대규모 국제 데이터를 모두 수집해 통합하는 것은 매우 중요한 과제다.
우리 대학 의과학대학원 박종은 교수, 바이오및뇌공학과 최정균 교수 공동 연구팀(제1 저자: 강준호 박사, 이준형 박사)이 세계 최대 규모의 암 조직 단일세포 및 공간전사체* 데이터베이스를 구성하고, 이를 바탕으로 삼성서울병원 이세훈 교수 연구팀과 함께 면역 치료의 예후 예측에 중요한 세포 생태계 타입을 보고했다고 22일 밝혔다.
*단일세포 및 공간전사체: 모든 유전자의 발현 양상을 개별 세포 단위에서 혹은 3차원 조직 구조상에서 분석한 데이터
암은 우리 몸 안에서 스스로 진화하는 특성을 가지고 있어 암 조직 내의 세포 생태계를 구성하는 각 세포의 이질성과 이들의 상호작용을 파악하는 것이 가장 중요하다.
최근 발달하고 있는 단일세포 및 공간 전사체는 미세환경을 구성하는 세포들과 그들의 3차원적 배열 및 상호작용을 정량적으로 측정 및 표현한다는 점에서 미세환경의 이질성 개념을 생태계 수준으로 확장해 디지털 정보의 형태로 저장 및 분석할 수 있게 한다.
연구팀은 암세포 생태계 타입들을 전 암종(pan-cancer) 수준에서 규명하기 위해 약 1,000개의 암 환자 조직 샘플, 500여 명의 정상 조직 샘플에 대한 단일세포 전사체 데이터를 30종 이상의 암종에 대해 수집하여 모든 암에 대한 세포 지도가 총망라된 전 암종 단일세포 지도(pan-cancer single-cell atlas)를 구축했다.
내과 전문의가 포함된 연구진이 직접 데이터를 수집하고, 메타데이터 재처리 및 암종 분류를 진행함으로써 암 조직을 구성하는 100여 개의 세포 상태를 규정하고, 이들의 발생빈도를 바탕으로 각 암종별 조직의 상태를 분류했다. 또한 미국의 암 환자 공공 데이터베이스(TCGA) 등의 대규모 코호트 데이터를 활용해 각 세포 상태가 암 환자의 치료 및 예후에 미치는 영향을 분석했다.
특히 여러 세포 상태 간의 상호작용 분석을 통해서 암세포 생태계 네트워크를 구축하였고, 이 중에서 삼차 림프 구조(tertiary lymphoid structure)* 구성요소를 포함하는 인터페론 연관 생태계가 삼성서울병원 이세훈 교수 연구팀의 폐암 코호트를 포함해 면역관문 억제 치료(immune checkpoint inhibitor)**를 받은 여러 암종들에서 면역관문 억제 치료 반응 예측에 효과적임을 확인했다.
*삼차 림프 구조: 림프절과 유사하지만 건강한 조직에서는 형성되지 않고, 만성염증, 감염, 암 등이 있는 곳에서 면역 세포들이 조직화되어 형성되는 구조물
**면역관문 억제치료: T세포 혹은 암세포에서 발현되는 PD-1/PD-L1, CTLA-4와 같은 면역관문(immune checkpoint)을 차단하여 암세포와 싸우는 면역 반응을 활성화시키는 치료방법
연구를 주도한 박종은 교수는 “이번 연구를 통해 세계 최대 규모의 암 조직 데이터베이스를 구축하였고, 이를 바탕으로 면역 치료의 예후 예측에 중요한 영향을 줄 것이다. 또한 소수의 환자에게 아주 좋은 치료반응을 보이나 일부의 경우 면역 관련 부작용을 나타내는 면역 관문 억제제의 치료 대상군 선정에 큰 도움을 줄 것으로 기대된다.”고 말했다.
이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘네이쳐 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 지에 5월 14일 자 출판됐으며, KAIST 세포 아틀라스 웹 포탈 https://cellatlas.kaist.ac.kr 을 통해 공개되고 있다.
한편 이번 연구는 한국연구재단의 차세대바이오유망범용기술연구지원사업과 우수신진연구사업, 한국보건산업진흥원 연구중심병원 육성사업, 융합형의사과학자양성사업 및 포스코사이언스펠로우십의 지원을 받아 수행됐다.
2024.05.22
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암세포만 골라 유전자 교정 치료하는 신약 개발
최근 크리스퍼(유전자 가위) 기술을 활용한 유전자 교정 치료제 연구가 활발하다. 기존 화학적 항암치료제와는 달리 크리스퍼 기술 기반 유전자 교정 치료제는 질병 표적 유전자를 영구적으로 교정할 수 있어 암 및 유전 질환 치료제로 각광받고 있지만, 생체 내에서 암 조직으로 낮은 전달 효율과 낮은 효능으로 어려움을 겪고 있다.
우리 대학 생명과학과 정현정 교수 연구팀이 크리스퍼 기반 표적 치료제로 항체를 이용한 크리스퍼 단백질을 생체 내 표적 조직에 특이적으로 전달하는 항암 신약을 개발해 암세포 선택적 유전자 교정 및 항암 효능을 보였다고 8일 밝혔다.
유전자 치료에 사용하는 바이러스 기반 전달 방법은 인체 내 면역 부작용, 발암성 등 한계점을 가지고 있다. 이에 선호되는 비 바이러스성 전달 방법으로 단백질 기반의 크리스퍼 기술 전달은 본래의 표적과는 다른 분자를 저해 혹은 활성화하는 효과를 가져오는 오프타깃 효과가 최소화되며 보다 높은 안전성으로 치료제로서 개발이 적합하다. 하지만 크리스퍼 단백질은 분자량이 커서 전달체에 탑재가 어렵고 전달체의 세포 독성 문제 및 낮은 표적 세포로의 전달에 있어 어려움이 있다.
이러한 문제점들을 극복하기 위해 연구팀은 크리스퍼 단백질에 특정 아미노산을 변경시켜 다양한 생체분자를 보다 많이 결합시키고 생체 내 본질적인 생화학 과정을 방해하지 않는 단백질을 개발했다. 연구팀은 기존 비 바이러스성 전달체의 문제 해결 및 표적 세포로의 전달을 위해 개량한 크리스퍼 단백질을 난소암을 표적할 수 있는 항체와 결합함으로써 표적 치료제를 위한 항체 결합 크리스퍼 나노복합체(⍺Her-CrNC, anti-Her2 conjugated CRISPR nanocomplex)를 개발했다.
암세포 표면은 종양 항원(tumor antigen)으로 알려진 항원이 존재한다. 몇몇 종양 항원은 표적이 되어 진단 및 임상시험에 이용되고 있다. 연구팀은 개발한 항체 결합 크리스퍼 나노복합체가 종양 항원을 표적해 난소암세포 및 동물모델에서 암세포 특이적으로 세포 내 전달이 가능하고 세포주기를 관장하는 PLK1* 유전자 교정을 통해 높은 항암효과가 나타남을 확인했다.
* PLK1(polo-like kinase): 세포 분열을 조절하는 인산화효소이며, 암세포 분열과 관련이 깊다고 알려져 있음. 본 연구에서는 PLK1 유전자를 표적하여 암세포 분열을 억제하여 항암 효과를 유도하였음
연구를 주도한 정현정 교수는 “이번 연구는 최초로 크리스퍼 단백질과 항체를 결합해 효과적으로 암세포 특이적 전달 및 항암 효능을 보였다는 점에서 의의가 있다. 아울러, 이번 연구 결과를 기반으로 향후 생체 내 전신 투여를 통한 유전자 교정 치료 및 다양한 암종에 적용할 수 있는 플랫폼 기술로 기대하고 있다”고 말했다.
우리 대학 생명과학과 석박사통합과정 양승주 학생이 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제학술지 `어드밴스드 사이언스(Advanced Science)'에 3월 29일 온라인 게재됐다. (논문명: An Antibody-CRISPR/Cas Conjugate Platform for Target-Specific Delivery and Gene Editing in Cancer)
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단 및 보건복지부의 지원을 통해 이뤄졌다.
2024.04.08
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RNA 유전자 가위 정밀제어기술로 유전자 치료 성큼
최근 유전자 치료제 개발에 있어 중요한 역할을 하는 유전자 가위(CRISPR/Cas) 기술은 DNA 편집을 통해 영구적인 치료 효과를 보일 수 있으나, 비표적 효과에 의한 생체 내 부작용에 의한 돌연변이가 발생하였을 때, 대체할 방안이 불명확하다. DNA 편집의 잠재적인 위험성을 극복하여 특이적으로 인식하고 조절할 수 있는 RNA 대상으로 하는 유전자 가위 시스템이 주목받고 있다.
우리 대학 생명과학과 허원도 교수 연구팀이 세계 최초로 RNA 유전자 가위 기술 (CRISPR/Cas13)의 활성을 화학 유전학 및 광유전학으로 조절해 시간 및 공간적으로 표적 RNA의 염기 편집을 수행하는 기술을 개발했고, 동물 모델에서의 RNA 염기 편집 효과를 입증했다고 7일 밝혔다.
허원도 교수 연구팀은 구조가 알려지지 않은 단백질의 구조를 재구조화해, 화학적 및 광유전학적으로 조절 가능한 Cas13 단백질 조각을 예측하고 개발하는 데 성공했다. 이를 통해 개발된 에디터 기술로 RNA 분해 및 RNA 염기 편집을 실시간으로 유도할 수 있으며, RNA 염기 편집의 활성을 가역적으로 조절할 수 있음을 확인했다. 또한, 기존 연구자들이 실험에 이용하던 세포모델에서 더 나아가 세계 최초로 실험 쥐 모델에 해당 시스템을 적용해 광유전학적으로 RNA 염기 편집이 효과적으로 일어나는 것을 입증했다.
이번 연구는 유전자 가위 시스템을 활용한 유도 가능한 RNA 조절 시스템 개발로, 질병과 관련된 돌연변이를 표적으로 하는 RNA 기반 치료법의 발전 및 세포 내 RNA 기반 연구의 적용에 기여할 것으로 기대된다. 특히 생체 내 전달 목적으로 주로 사용되는데 연구팀은 RNA 대상 편집 시스템에서 단백질의 상대적으로 큰 크기를 유전체 전달에 있어서 임상적 적용에 한계점을 가지고 있다는 점을 감안하여 DNA 크기 제한을 분할 시스템으로 극복하고, 실험 쥐의 기관 내에서 다양한 모델 시스템 구축을 통해 생체 내 RNA 연구의 적용 범위를 확장할 수 있다.
연구를 주도한 허원도 교수는 “재결합이 가능한 분할 단백질 Cas13 조각을 개발해, 화학적 및 광유전학적으로 특정 시공간에서 정밀하게 조절되는 RNA를 실험적으로 확인했다. 이 기술은 그동안 실험적 한계로 인해 어려웠던 복잡한 RNA 연구를 촉진할 것으로 기대된다.라고 말했다.” 아울러 “유전자 가위 시스템을 활용한 유도 가능한 RNA 조절 시스템 개발로, 질병과 관련된 돌연변이를 표적으로 하는 RNA 기반 치료법의 발전 및 세포 내 RNA 기반 연구의 적용에 기여할 것으로 기대된다”라고 전했다.
우리 대학 생명과학과 유정혜 박사과정이 제1 저자로 수행한 이번 연구는 저명 국제 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈 (Nature Communications)’ 2024년 1월 22일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명: Programmable RNA base editing with photoactivatable CRISPR-Cas13). (Impact Factor: 17.694). (DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-44867-2)
한편, 이번 연구는 삼성미래기술육성재단과 정부의 재원으로 한국연구재단 바이오·의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.02.07
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지방간 치료제 신약 물질 개발
국내 연구진이 말초조직에 작용하는 비알코올성 지방간질환(NAFLD, Nonalcoholic fatty liver disease) 치료를 위한 신약 후보 물질을 개발하는 데 성공했다. 현재까지 최적의 비알코올성 지방간염(NASH) 치료제가 없는 상황에서 지방간 축적과 간 섬유화를 동시에 억제하면서 안전성이 증명된 치료제 개발이 기대된다.
광주과학기술원(GIST)은 화학과 안진희 교수 연구팀과 우리 대학 의과학대학원 김하일 교수 연구팀이 다년간 기초연구를 통해 질환 특이 단백질(HTR2A)을 억제할 수 있는 신규 화합물을 개발했으며, 안진희 교수의 창업기업인 ㈜제이디바이오사이언스에서 전임상 시험(동물 시험)을 통해 효능과 안전성을 입증하는 데 성공했다고 밝혔다.
비알코올성 지방간 질환의 유병율은 20~30%에 이르고, 지방간염 질환은 전 세계 성인 인구의 5% 이상이 보유하고 있을 정도로 높은 유병률을 보임에도 불구하고 현재까지 제품화된 치료제가 전혀 없다.
비알코올성 지방간질환은 지방간에서 시작해 지방간염, 섬유화, 간경화, 간암으로 진행되는 만성질환이며, 심혈관질환 및 간 관련 합병증 등에 의해 사망률이 증가하므로 발병 초기에 적절한 치료가 필요하다.
GIST와 KAIST 공동 연구팀이 개발한 이 신규 화합물은 지방간염에 치료 효과를 보이는 혁신신약 후보 물질로서, 세로토닌 수용체 단백질(5HT2A)을 억제함으로써 간 내 지방 축적과 간 섬유화를 동시에 억제하는 이중 작용 기전을 갖고 있다.
연구팀은 이 물질이 지방간 동물 및 지방간염 동물 모델에서 간 내 지방 축적으로 발생하는 간 지방증과 간 섬유화*를 동시에 50~70% 가량 억제함으로써 치료 효과가 있는 것을 확인하였다.
* 섬유화(fibrosis): 간의 일부가 굳는 현상으로, 지방간염 개선의 주요 지표로 쓰임
이 물질은 혈액-뇌 장벽(Blood-Brain Barrier) 투과도가 최소화되도록 최적의 극성과 지질친화도를 갖춘 화합물로 설계되어 뇌에 영향을 주지 않아 우울증, 자살 충동 등 중추신경계(CNS) 부작용이 적으며, 뇌 이외의 조직에서는 질환 타겟에 대한 억제력이 우수(IC50*=14 nM)하다고 연구팀은 설명했다. 또한 임상 3상 단계의 경쟁 약물과 효능을 비교해 본 결과, 간섬유화 개선 효능이 월등히 우수한 것으로 나타났다.
* IC50(half maximal inhibitory concentration): 특정 생물학적 또는 생화학적 기능을 50% 억제하는 물질의 농도
전임상 시험에 의해 얻은 약리작용 데이터를 토대로 건강한 사람에게서 부작용 및 안전한 약물 용량을 확인하는 단계인 임상 1상 시험에서 건강한 성인 총 88명을 대상으로 평가한 결과, 심각한 부작용은 발생하지 않았으며 안전성 또한 양호한 것으로 확인했다.
또한 지방간염 소견을 보이는 성인 8명을 대상으로 한 예비 효능 평가는 현재 진행 중이다.
안진희 교수는 “이번 연구는 비알콜성 지방간염의 치료를 위한 새로운 타겟 발굴을 통해 부작용이 적고 안전성이 보장된 치료제 개발을 목적으로, 현재 혁신신약 개발 바이오 벤처인 ㈜제이디바이오사이언스를 통해 호주에서 글로벌 임상 1상을 진행 중”이라고 밝혔다.
안 교수는 또한 “연구팀이 개발하고 있는 신약 후보물질은 안전성이 높으면서 간 지방축적을 억제시키는 예방효과뿐만 아니라 간 섬유화에 직접적인 치료 효과를 보인다는 강점이 있어 다른 경쟁 약물과는 차별화된다”고 설명했다.
우리 대학 김하일 교수는 “현재까지 체중을 조절하는 방법 외에는 치료방법이 없는 이 질환에서 비만하지 않은 환자에게 사용할 수 있는 약은 개발이 시도된 적도 없다”면서 “이번 연구를 계기로 체중에 영향을 주지 않으면서 비알코올성 지방간염을 포함한 다양한 대사질환 치료기술의 개발이 가능해질 것으로 기대한다”고 말했다.
GIST 안진희 교수 연구팀과 KAIST 김하일 교수 연구팀, ㈜제이디바이오사이언스(JD BIOSCIENCE) 연구팀이 함께 수행한 이번 연구는 과학기술정보통신부, 국가신약개발사업에서 지원을 받아 수행됐으며, 국제 학술지인 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’에 2024년 1월 20일 게재됐다.
또한 지난 4일부터 3일간 미국 유타에서 개최된 ‘NASH 치료제 전문 콘퍼런스(NASH-TAG Conference 2024)’에서 대사이상 관련 지방간염(MASH)* 치료제 후보물질인 ‘GM-60106(개발코드명)’의 임상 연구 결과를 발표해 우수 초록으로 선정되기도 했다.
* 대사이상 관련 지방간염(MASH): 비알코올성 지방간염(NASH)의 새로운 명칭
2024.01.30
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뇌종양 면역치료를 고 포도당 음료로?
뇌에서 발생하는 가장 흔한 악성 뇌종양인 교모세포종은 현재 수술, 항암화학요법, 그리고 방사선치료로 대표되는 암치료요법을 모두 동원해도 평균 생존 기간이 평균 15개월 정도밖에 되지 않는 치료가 매우 힘든 암종이다.
우리 대학 의과학대학원 이흥규 교수 연구팀이 교모세포종 실험 쥐 모델에서 고 포도당 음료 보충을 통해 뇌종양의 성장이 억제되는 현상을 관측했고 이에 더해 이러한 억제 효과가 장내 미생물의 특정 균주 변화를 통해 암세포 증식을 억제하는 항종양 면역반응을 증진한 작용원리를 규명했다고 16일 밝혔다.
장내 미생물은 우리 몸과 긴밀한 관련이 있으며, 악성종양에 대한 항종양 면역반응을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 최근 연구에서 알려졌다. 하지만 대다수의 연구가 항종양 면역반응이 활성화된 흑색종과 같은 암종에서 연구가 이뤄졌으며, 뇌종양에 미치는 영향에 대해서는 거의 알려진 바가 없었다.
이번 연구에서 연구팀은 고 포도당 음료와 특정 균주의 복합처리가 뇌종양 내 면역세포 중 T 세포, 특히 CD4+ T 세포의 아형에서 세포독성 기능이 증대되는 것을 단일 세포 전사체 분석을 통해 확인했고, 더 나아가 암미세환경에서 탈진한 T 세포를 재활성화하는 면역관문억제제인 항 PD-1 항체와 복합처리시 탈진된 T세포 표면에 있는 단백질(PD-1)과 결합하여 T 세포 재활성을 유도하여 항암면역 치료의 효과를 더 증진함을 확인했다.
이러한 연구 결과는 기존 면역관문억제제의 효과가 미미했던 교모세포종에서 장내 미생물, 장내 미생물 유래 대사체, 또는 균주 유래 물질의 복합처리를 통해 항종양 면역기능을 향상하는 방식의 뇌종양 치료가 가능하다는 것을 보여주는 결과로, 추후 교모세포종에 항 PD-1 항체와 같은 면역관문억제제 치료를 적용하는데 응용될 수 있을 것으로 기대된다.
이번 연구를 주도한 KAIST 의과학대학원 김재호 박사는 "그동안 잘 알려지지 않은 장내 미생물 분석을 통해 뇌종양 성장을 억제할 수 있는 균주를 확보했으며 이러한 균주에 의한 항 뇌종양 면역조절 기전을 규명한 중요한 연구”라고 설명했다. 이흥규 교수는 “면역관문 치료제에 의한 뇌종양 치료 임상 시험 실패를 극복할 수 있는 대안으로 면역관문 치료제와 뇌종양 억제 유용 균주의 복합 치료를 통해 뇌종양 치료의 가능성을 보여준 동물실험 결과로 향후 장내 미생물을 이용한 항암 치료제 개발의 실마리를 제공할 것으로 기대한다ˮ 라고 연구 결과를 소개했다.
의과학대학원 김재호 박사(現, 미국 LA 소재 시티오브호프 암센터 방사선종양학과 박사후연구원)가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 생명과학 분야 국제 학술지 `셀 리포트 (Cell Reports)'에 10월 6일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명: Supplementation with a high-glucose drink stimulates anti-tumor immune responses to glioblastoma via gut microbiota modulation)
한편 이번 연구는 한국연구재단 바이오의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.10.16
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인공지능으로 조현병 원인치료의 실마리 찾다
정신분열증으로도 알려진 조현병은 환청, 환영, 인지장애 등의 증상으로 대표되는 정신질환이다. 국내 연구진이 인공지능을 활용해 그동안 증상 억제만이 가능했던 조현병의 원인을 치료할 수 있는 실마리를 찾았다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 이도헌 교수 및 한국한의학연구원(원장 이진용) 공동연구팀이 미국 스탠리 의과학연구소(이하 스탠리연구소) 와의 국제공동연구를 통해 인공지능으로 개인의 유전형과 조현병 사이의 선천적 병리 모델과 조현병 예측 마커를 발굴했다고 27일 밝혔다.
조현병은 2016년 강남역 살인사건, 2019년 진주 방화사건, 2023년 대전 칼부림 사건 등 일부 환자들의 강력범죄와 환자에 대한 사회적 낙인으로 인해 조현병은 심각한 사회적 문제가 되었다. 그러나 이러한 심각성에도 불구하고 조현병의 원인은 명확히 밝혀지지 않아, 리스페리돈(risperidone), 클로자핀(clozapine) 등 항정신병제에 의한 증상의 억제만이 가능한 실정이다.
이도헌 교수 연구팀은 미 스탠리연구소의 다수준 뇌 조직 데이터에 최근 주목받는 인공지능 기술인 `설명가능한 심층학습' 기술을 접목해, 선천적 유전형과 조현병 사이의 병리를 설명하는 인공신경망 모델을 구축했다. 그리고 모델을 해석하여, 선천적 유전형이 유전자·단백질 발현 조절을 통해 뇌의 전전두엽피질, 안와전두엽피질 신경세포의 발생을 변화시켜 조현병 취약성을 결정한다는 사실을 밝혀냈다. 또한, 뇌의 신경세포 밀도를 감소시키는 유전형 조합을 조현병 예측 마커로 제시해, 개인화된 조현병 예측과 세포 치료 등을 통한 조현병 원인치료의 가능성을 열었다.
이도헌 교수는 바이오의료 분야는 `속내를 알 수 없는 인공지능'보다는 `속내를 해석가능한 인공지능'이 꼭 필요한 분야라고 강조하면서, “기존의 인공지능과 비교했을 때 이번 연구에서는 인공신경망의 중간 노드에 유전자 이름, 세포의 상태와 같은 구체적인 생물학적 의미가 부여된 노드를 배치하고 그들간의 연결관계를 기계학습기법으로 분석했다”라고 말했다.
바이오및뇌공학과 이도헌 교수, 조유상 박사(現 한국한의학연구원 선임연구원), 미 스탠리연구소 김상현 박사, 마리 웹스터 박사가 공동으로 진행한 이번 연구는 영국 옥스퍼드대학교에서 발간하는 세계적 학술지인 `기능유전체학 브리핑(Briefings in Functional Genomics)'지 2023년 9월호에 게재됐다.
2023.09.27
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세계 최초로 체내 OLED 빛치료 구현
빛 치료는 외과적 혹은 약물적 개입 없이도 다양한 긍정적 효과를 불러일으킬 수 있어 최근 꾸준히 주목받고 있다. 하지만 피부 내에서 빛의 흡수 및 산란 등의 한계로 인해 보통 피부 표면 등 체외 활용에 국한되며 내과적 중요성이 있는 체내 장기에는 적용하기 어려운 문제가 있었다.
우리 대학 전기및전자공학부 유승협 교수, 서울아산병원 소화기내과 박도현 교수, 그리고 한국전자통신연구원 실감소자연구본부로 이루어진 공동연구팀이 유기발광다이오드(organic light-emitting diode, OLED) 기반 *카테터를 세계 최초로 구현해, 빛 치료를 체내 장기에도 적용할 수 있는 길을 열었다고 13일 밝혔다.
☞ 카테터(catheter): 주로 환자의 소화관이나 기관지, 혈관의 내용물을 떼어 내거나 약제나 세정제 등을 신체 내부로 주입하는 등에 쓰이는 고무 또는 금속 재질의 가는 관.
공동연구팀은 카테터 형태의 OLED 플랫폼을 개발해 십이지장과 같은 튜브 형태의 장기에 직접 삽입할 수 있는 OLED 빛 치료기기를 개발, 이를 현대의 주요 성인병 중 하나인 제2형 당뇨병 개선 가능성을 확인하고자 했다.
공동연구팀은 기계적으로 안정적이면서도 수분 환경에서도 잘 동작할 수 있는 초박막 유연 OLED를 개발했고, 이를 원통형 구조 위를 감싸는 형태로 전 방향으로 균일한 빛을 방출하는 OLED 카테터를 구현했다. 그뿐만 아니라, 면 광원으로서 OLED가 갖는 특유의 저 발열 특성으로 체내 삽입 시 열에 의한 조직 손상을 방지했으며, 생체적합성 재료 활용을 통해 생체에 미치는 부작용을 최소화했다.
공동연구팀은 OLED 카테터 플랫폼을 통해 제2형 당뇨병 쥐 모델 (Goto-Kakizaki rat, GK rat)을 대상으로 동물실험을 진행했다. 십이지장에 총 798 밀리주울 (mJ)의 빛 에너지가 전달된 실험군의 경우 대조군에 비해 혈당 감소와 인슐린 저항성이 줄어드는 추세를 확인했다. 또한 간 섬유화의 저감 등 기타 의학적 개선 효과도 확인할 수 있었다. 이는 체내에 OLED 소자를 삽입하여 빛 치료를 진행한 세계 최초의 결과다.
☞ 밀리주울 (mJ): 천분의 일 주울 (Joule)로, 에너지의 단위이다. 광원에서 나오는 빛의 양은 단위 시간당 에너지의 단위인 밀리와트 (mW)로 통상 나타내는데, 밀리주울은 밀리와트에 시간 (초)을 곱하여 계산된다. 본 연구에서는 OLED 카테터로부터 1.33 밀리와트의 붉은색 빛을 10분간 (600초) 쪼여 총 798 mJ의 빛 에너지를 전달하였다.
우리 대학 유승협 교수 연구실의 심지훈 박사와 채현욱 박사과정, 울산대학교 의과대학 서울아산병원 박도현 교수 연구실의 권진희 박사과정이 공동 제1 저자로 수행한 이번 연구는 국제 학술지 ‘사이언스 어드밴시스 (Science Advances)’ 2023년 9월 1일 자 온라인판에 게재됐다. (논문명: OLED catheters for inner-body phototherapy: A case of type 2 diabetes mellitus improved via duodenal photobiomodulation)
유승협 교수는 “생체 의료 응용으로의 OLED 기술 확보는, 주로 디스플레이 분야 또는 조명 분야에 국한된 OLED 산업의 새로운 지평을 여는데 중요한 과제 중 하나로서, 이번 연구는 새로운 응용분야를 발굴하고 원천기술 확보함에 있어 소자-의학 그룹 간의 체계적인 융합 연구와 협업의 중요성을 잘 보여주는 사례”라고 말했다.
또한 서울아산병원 박도현 교수는 “십이지장 내 OLED 광조사가 장내 마이크로바이옴에 영향을 주어 장내 유익균의 증가 및 유해균의 감소를 통한 제2형 당뇨병의 혈당 개선, 인슐린 저항성 감소 및 간 섬유화 억제를 일으키는 것으로 보인다. OLED의 이상적 광 특성을 활용해 인체 내에서 빛 치료 가능성을 본 연구로서 향후 다양한 응용 가능성이 기대된다. 다만, 본 결과는 소형 동물에서 얻어진 것으로, 소동물-대동물-사람 등의 순차적인 검증 단계가 필요하며, 그 원리에 관한 연구가 함께 수반되어야 한다”라고 말하며, 이번 연구의 중요성을 강조했다.
이번 연구는 한국연구재단 선도연구센터 사업(인체부착형 빛 치료 공학연구센터) 및 한국전자통신연구원 연구운영비지원사업 (ICT 소재⦁부품⦁장비 자립 및 도전 기술 개발)의 지원을 받아 수행됐다.
2023.09.13
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희귀질환 환자 치료제 개발 가능해지다
희귀질환들, 특히 뇌나 눈같이 재생되지 않는 조직을 손상시키는 질병들은, 한 번 증상이 시작되면 치료를 통해 되돌릴 수 없기 때문에 증상이 시작되기 전에 진단하고 치료를 시작하는 것이 중요하다. 대부분 희귀질환에 대해서는 치료제가 없는데, 환자맞춤형 치료제 개발이 가능함을 제시해 화제다.
우리 대학 의과학대학원 김진국 교수 연구팀이 희귀질환 환자맞춤형 치료에 가이드라인을 제시하는 연구 결과를 세계 최고 권위의 학술지 중 하나인 ‘네이처(Nature)’지에 발표했다고 13일 밝혔다.
연구 결과에 따르면 이러한 환자 중에서도 약 10%에 대해서는 환자맞춤형 치료제 개발이 가능하다는 것이다. 또한 그 10%의 환자들을 유전체 기반 진단을 활용해 증상이 시작되기 전이라도 신속하고 체계적으로 선별하는 방법을 연구팀은 제시했다.
지금까지는 진단이 되더라도 대부분의 경우 치료제가 없기 때문에 환자들과 가족들이 진단에 소극적인 경우가 있었으나 이번 연구결과를 통해 같은 질환이라도 돌연변이에 따라서 환자맞춤형 치료가 가능할 수 있다는 것이 확인되었기 때문에 유전체 기반 진단에 더 적극적으로 참여함으로써 환자들을 조기에 진단하고 하고 치료를 고려할 수 있을 것으로 기대된다.
향후 유전체 기반 진단의 비용이 크게 떨어지면서 유전체 기반의 진단이 환자뿐만 아니라 모든 신생아에게도 적용되기 시작하면 증상이 시작되기 전에 진단되고 환자맞춤형 치료가 시작되는 사례가 많아질 것으로 기대된다. 실제로 연구팀은 이번 연구에서 신생아 때 유전체 분석을 통해 진단된 환자 1명에 대해서 환자맞춤형 치료제 개발을 진행하고 환자맞춤형 임상시험에 진입한 사례를 보고했다.
김진국 교수는 하버드 의과대학 박사후연구원으로 근무하던 지난 2019년에 RNA기반 신약 개발 플랫폼을 활용해 희귀질환 환자 한 명에 대한 밀라센(milasen)이라는 환자맞춤형 치료제를 세계 최초로 개발하고 세계 최고 권위의 학술지 중 하나인 ‘뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨(New England Journal of Medicine)’지에 발표한 바 있다.
본 연구는 김 교수가 3년 전 KAIST에 조교수로 부임한 후 진행한 후속 연구로서, 김 교수는 모세혈관 확장성 운동실조 증후군(ataxia-telangiectasia 또는 A-T)이라는 희귀질환에 대한 미국의 환자 재단과의 협업을 통해 대규모 환자군에 대한 유전체 분석으로 약 10%의 환자들에 대해 환자맞춤형 치료가 가능하다는 것을 보이고 유전체 검사를 통해서 이런 환자들을 효과적으로 발굴하는 체계를 제시하고 검증했다. 또한 이를 통해 발견한 환자맞춤형 치료가능 환자 중 치료의 성공 가능성이 가장 큰 환자 1명에 대해서 환자맞춤형 치료가능 돌연변이를 확인하고 환자맞춤형 치료제인 아티펙센(atipeksen)을 개발 후 그 환자에 대한 맞춤형 임상시험을 진행하고 있는 사례를 보고했다.
우리 대학에서는 김진국 교수가 공동교신저자, 의과학대학원 우시재 박사과정 학생이 공동 제1 저자로 참여하고 A-T 아동 프로젝트(A-T Children’s Project) 재단 및 하버드 의과대학과의 협업으로 진행한 이번 연구는 국제 학술지 네이처(Nature)지에 7월 12일 온라인(advanced online publication) 형태로 출판됐다. (논문명 : A framework for individualized splice-switching oligonucleotide therapy).
김 교수는 "이번 연구는 희귀질환 환자들의 진료에 있어서, 지금까지 진단 위주의 진료에서 치료 위주의 치료로의 전환을 가속화할 것이며, 지난 2013년 환자의 진단을 위해 정립되었던 미국임상유전학회(ACMG) 가이드라인 연구가 발표된 이후 희귀질환 진료 가이드라인에 있어서 패러다임의 전환을 가져올 것ˮ 이라고 말했다.
또한 “환자맞춤형 치료전략은 현재로서는 기술적인 이유로 뇌, 눈, 및 간에 영향을 미치는 질환들에만 적용할 수 있지만 추후 기술개발을 통해서 다른 질병들에도 적용될 가능성이 있다”고 덧붙였다.
이번 연구는 한국연구재단 해외우수과학자유치사업Plus(Brain Pool Plus) 사업, 기초연구실 사업, 국가바이오빅데이터 사업, 의사과학자양성 사업, 아산사회복지재단의 지원을 받아 수행됐다.
2023.07.13
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면역항암치료 부작용 인공지능으로 예측
면역항암치료는 환자의 면역 시스템을 활성화해 암을 치료하는 혁신적인 3세대 항암 치료 방법으로 알려져 있다. 하지만 면역항암 치료제는 면역활성화에 의해 기존 항암제와는 구분되는 자가면역질환과 유사한 부작용을 유발할 수 있다는 새로운 문제가 제기됐다. 이러한 부작용은 심각한 경우 환자를 죽음에까지 이르게 할 수 있기에 부작용에 대한 연구가 절실한 상황에 놓여있다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 최정균 교수팀과 서울아산병원 종양내과 박숙련 교수팀은 면역항암제 치료를 받은 고형암 환자에 대한 대규모 전향적 코호트를 구축하고, 다차원적 분석을 통해 면역항암제 부작용의 위험요인을 규명했다고 22일 밝혔다. 또한 인공지능 딥러닝을 이용해 치료 전 환자에게서 부작용이 나타날지를 예측할 수 있는 모델까지도 개발했다고 알렸다.
기존의 관련 연구들은 소규모로 진행이 되거나, 적은 수의 지표로 국한된 범위에 대해서만 행해졌다. 또한 수행된 연구들은 면역 관련 부작용을 위해 디자인된 연구 설계가 아닌, 다른 목적을 위해 모집된 환자군을 모아 수행하는 후향적 연구 설계로 진행됐다는 한계점이 있었다.
연구팀은 이러한 한계점을 극복하기 위해, 서울아산병원을 필두로 국내 9개 기관과 협력하여 면역 관련 부작용의 포괄적인 위험요인을 밝히기 위한 대규모 전향적 코호트를 구축했다. 또한 환자의 유전체, 전사체, 혈액 지표 등 폭넓은 범위에서 면역 관련 부작용에 대한 위험요인을 밝혀냄으로써, 궁극적으로는 치료 전 미리 환자가 면역항암치료에 대한 부작용을 보일지 알아낼 수 있는 딥러닝 예측 모델을 개발했다. 해당 연구 결과는 다양한 고형암 환자의 임상데이터와 혈액 유전체 데이터에 기반했기에, 향후 환자의 암종과 상관없이 폭넓게 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 성창환 박사(現 : 서울아산병원 핵의학과)와 안진현 박사과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 ‘네이처 캔서(Nature Cancer)’ 에 게재됐다. (논문명 : Integrative analysis of risk factors for immune-related adverse events of checkpoint blockade therapy in cancer).
이번 연구에는 고려대학교 안암병원, 인제대학교 해운대백병원, 국립암센터, 서울삼성병원, 분당서울대학교병원, 고려대학교 구로병원, 연세대학교 세브란스병원, 서울대학교병원의 연구자들도 참여했다.
최정균 교수는 “이번 연구를 통해 면역항암 치료의 아킬레스건이라고 할 수 있는 면역관련 부작용에 대한 폭넓은 분석과 예측모델의 제시를 통해 향후 전세계 연구진이 사용할 수 있는 대규모 면역관련 부작용 리소스를 제공할 수 있을 것이라 기대한다”라고 말했다.
임상연구를 총괄한 서울아산병원 박숙련 교수는 “현재 면역항암제가 임상에서 광범위하게 사용되고 있고 그 치료 영역을 완치적 세팅으로까지 확장하고 있어 치료 효과뿐 아니라 환자 안전성이 더욱 중요한데 그동안 치료 부작용을 예측할 수 있는 좋은 지표가 없던 상황에서, 이번 연구 결과는 개별 환자의 임상데이터와 유전체 데이터에 기반해 면역항암제의 부작용 발생을 예측할 수 있어 암 환자의 정밀 의료 치료를 실현할 수 있는 기반이 될 것으로 기대한다”고 전했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부 인공지능 신약개발 플랫폼 구축 사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.06.22
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