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DNA 인식 선천면역인자의 방호패치 발견
우리 대학 생명과학과 강석조 교수 연구팀이 선천면역반응을 매개하는 중요 단백질인 STING의 활성을 조절하는 새로운 기전으로, 미토콘드리아 막 단백질이자 E3 유비퀴틴 리가아제인 MARCH5가 STING을 유비퀴틴시켜서 활성산소에 의해 STING이 비활성형 다량체로 응집되는 것을 억제함을 규명했다고 4일 밝혔다.
STING(Stimulator of interferon genes)은 선천면역 신호경로의 필수적인 어댑터 단백질로서 외부로부터 들어온 세균 및 바이러스로부터 유래한 세포질 내 DNA를 감지하는 cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)가 생성한 cGAMP(2'3'-cyclic GMP-AMP)에 결합하여 활성화되면 TBK1(TANK-binding kinase 1)과 IRF3(Interferon regulatory factor 3)를 활성화하여 제1형 인터페론을 유도한다. 이를 통해서 염증반응과 다양한 면역세포를 활성화하여 병원균으로부터 우리 몸을 방어하는 면역반응을 일으킨다. STING은 또한 자가 염증성 질환, 암, 노화 및 퇴행성 뇌질환을 포함한 다양한 염증질환의 주요 매개체로 작용한다.
STING의 활성은 다양한 방법으로 조절되는 데, 세포내 이동, 번역 후 변형(post-translational modification, PTM), 고차원 구조체인 다량체 (polymer)의 형성 등이 알려져 있다. STING은 세포내 소기관인 소포체(endoplasmic reticulum)에 위치하고 활성 후 골지체로 이동하여 하위 신호전달을 매개한다. 인산화(phosphorylation), 유비퀴틴화(ubiquitination), 팔미토일화(palmitoylation), 산화(oxidation) 등의 다양한 번역 후 변형을 받으며, 활성화된 STING은 이량체(dimer)를 거쳐 활성형 다량체를 형성하여 신호전달을 매개한다. 하지만, 이들 조절 기전의 다이나믹스와 상호작용에 대해서는 알려진 바가 적다. 특히, 염증과 같은 조건에서 다량 생성되는 활성산소에 의해 STING이 비활성형 다량체를 형성하는 데 이를 억제하는 번역 후 변형 및 그 조절 기전에 대해서는 전혀 알려지지 않았다.
강 교수 연구팀은 이전 연구에서 STING이 위치한 소포체와 인접한 미토콘드리아의 다이나믹스를 조절하는 인자가 STING 활성에 영향을 미친다는 것을 밝혔다. 이에 대한 후속연구를 수행하던 중, 미토콘드리아 막 단백질이자 E3 유비퀴틴 리가아제로 알려진 MARCH5(Membrane associated RING-CH-type finger 5)가 결손된 마우스 배아 섬유아세포에서 STING 매개 제1형 인터페론 형성이 감소하며 STING 활성경로의 하위단계인 TBK1, IRF3의 활성 또한 저해되어있음을 통해 MARCH5가 STING의 활성에 양성 조절자로서 역할을 한다는 사실을 밝혔다. 나아가 강 교수팀은 MARCH5가 결손된 세포주에서 활성산소(reactive oxygen species, ROS)가 정상 세포주에 비해 높다는 것과 높은 활성산소는 STING이 정상 세포주에 보이는 STING의 활성형 다량체가 아닌 비활성형 다량체로의 형성을 촉진한다는 사실을 확인하였다.
기전적으로 MARCH5 단백질이 STING과 결합하며 STING의 Lysine 19 잔기를 선택적으로 타겟하여 Lysine-63형으로 유비퀴틴화하는 것을 확인하였다. STING은 높은 활성산소 조건에서 Cysteine 205 잔기에 산화가 일어나는데, MARCH5에 의한 STING 유비퀴틴화는 과도한 활성산소 조건에서 산화된 STING이 비활성 STING 다량체를 형성하는 것을 억제하여 정상적인 STING활성을 갖도록 돕는다는 사실을 규명하였다.
강석조 교수는 “본 연구는 미토콘드리아 막 단백질이 산화된 STING의 다량체 형성을 조절하는 원리를 최초로 제공한 연구이면서 STING이라는 단백질을 통하여, 다양한 번역 후 변형간의 상호 작용과 고차원 구조적 변화, 그리고 이에 기여하는 세포내 소기관의 교류를 동시에 밝혀 보다 넓은 학문분야에 활용되는 지식을 제공했다는 데 의의가 크다”고 언급하면서, “본 연구를 통해 얻은 새로운 지식은 STING이 매개하는 다양한 염증성 질환에 대한 보다 깊은 이해와 치료제 개발 연구에 가치 있게 활용될 것으로 기대한다”고 전했다.
이번 연구는 유럽 분자생물학의 권위있는 국제 학술지 `엠보 리포트 저널 (EMBO (European Molecular Biology Organization) Reports)’에 11월 2일 字 온라인판에 게재됐다 (논문명: MARCH5 promotes STING pathway activation by suppressing polymer formation of oxidized STING). KAIST 생명과학과 손경표 박사과정, 정석환 박사과정, 엄은총 박사과정이 공동 제1 저자로 연구를 주도하였고, 권도형 박사(現 부스트이뮨)가 함께 참여하였다.
이번 연구는 한국연구재단 중견연구자지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.12.04
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공승현 교수, 실내 극미약 GNSS신호 초고속 감지기술 개발
〈 김태선 연구원, 공승현 교수 〉
우리 대학 조천식녹색교통대학원 공승현 교수 연구팀이 범지구 위성항법 시스템인 GNSS(Global navigation Satellite System)를 실내에서도 사용할 수 있는 극미약 GNSS 신호 초고속 탐지기술을 개발했다.
연구팀의 기술을 활용하면 전 세계 어디서든 실내외 상관없이 GNSS 신호만으로 위치를 파악할 수 있기 때문에 대체기술 혹은 별도 장치가 필요하지 않아 활용도가 높을 것으로 기대된다.
이번 연구 성과는 국제 학술지 ‘IEEE 시그널 프로세싱 매거진(IEEE SPM)’ 9월호에 게재됐다.
대중에 가장 많이 알려진 GPS는 1970년대 美 국방부가 개발한 미국 기반의 위성항법장치이다. 이러한 시스템은 미국 뿐 아니라 러시아의 GLONASS, 유럽의 GALILEO, 중국의 COMPASS 등 여러 가지가 존재하는데 GNSS는 이 모든 기술들을 포함하는 시스템이다.
기존의 GNSS는 2만km 상공에서 지구 전역으로 신호를 방사하기 때문에 지상의 작은 안테나가 수신하는 신호는 매우 미약하다. 특히 건물 벽을 투과해 실내로 침투하는 GNSS는 외부에서 수신하는 신호의 세기보다 1천 배 이상 감소된 극미약 신호가 된다.
이러한 극미약 GNSS 신호를 탐지하기 위해 기존의 주파수 영역 상관기법을 사용하면 계산량이 1백만 배 이상 증가하게 되고 신호탐지를 위한 계산 시간도 폭발적으로 증가한다. 위와 같은 문제로 인해 지난 20여 년 간 GNSS 신호를 이용한 실내 측정 기술은 거의 불가능한 것으로 알려졌다.
연구팀은 문제 해결을 위해 실내 극미약 GNSS 신호의 탐지 시간을 획기적으로 줄일 수 있는 ‘합성기반 주파수 가설 탐지 기술 SDHT(Synthesized Doppler frequency hypothesis Testing)’를 개발했다.
일반적으로 GNSS 신호를 탐지하는 작업은 GNSS 신호의 코드 위상과 도플러 주파수를 정확히 알아내는 과정이다. 그런데 기존 방식의 알고리즘은 도플러 주파수의 가설 수를 2만 개 이상 검증을 해야 한다. 결국 소요 시간이 기하급수적으로 늘어난다.
반면 연구팀이 개발한 알고리즘은 가까운 도플러 주파수 가설에 따라 수행된 위상동기식 상관 결과를 이용해 우회적으로 검증하는 기술이다. 따라서 20여 개의 가설만 기존 방식으로 검증하고, 나머지 19980개의 가설은 단순한 산술연산만으로 검증을 수행하면 모든 작업을 완료할 수 있다.
결과적으로 SDHT는 기존 기술보다 1천 여배 적은 계산량, 800배 빠른 속도로 신호를 탐지할 수 있다. 약 15초의 소요시간으로 많은 건물 내의 극미약 GNSS 신호를 탐지할 수 있는 것이다.
연구팀은 추가 연구를 통해 미약한 GNSS 신호를 탐지하는 기술을 더욱 강화하고 실내 전파 난반사에 강한 위치 측정 기술을 개발하면 거의 모든 건물 내에서 수초 이내에 GNSS만을 이용한 실내 GNSS 단독 측정이 가능할 것으로 예상했다.
공 교수는 “기술 개발을 통해 전 세계적으로 실내 GNSS 측위 기술을 선도하게 됐다”며 “향후 실내 GNSS 시스템을 상용화하고 새로운 시장을 창출할 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.
연구팀은 국내 특허 등록 및 해외 출원 중이며 KAIST 창업원의 지원을 통해 기술사업화를 추진하고 있다.
□ 그림 설명
그림1. SDHT 기술을 이용한 GPS 실내 측위 시스템의 측위 결과
2017.09.28
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