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지혈제 작동원리 규명해 혈액 응고장애 극복
우리 대학 화학과 이해신 교수 연구팀이 홍합 모사 접착성 지혈제를 이용해 혈액 응고 장애 환자에게 효과적인 지혈을 성공시켰다고 16일 밝혔다.
이해신 교수는 수년 전 세계 최초로 홍합 모사 접착물질을 의료용 지혈 물질로 상용화시킨 바 있다. 그는 이노테라피와 수년간의 추가적인 분자기작 연구와 환자를 대상으로 한 임상 연구를 통해 이 홍합 모사 접착성 지혈제의 지혈 성능을 밝혔고, 그 결과를 권위가 있는 국제 학술지 사이언스 어드밴시스(Science Advances)에 지난달 24일 발표했다.
(논문명: Coagulopathy-independent, bioinspired hemostatic materials: A full research story from preclinical models to a human clinical trial)
연구팀은 이번 연구를 통해 홍합 모사 지혈제가 혈액 응고 장애 환자에게서도 작동 가능하다는 것을 동물실험뿐 아니라 임상 연구로 입증했다. 연구에 따르면 접착성 지혈 물질인 카테콜아민 고분자는 혈액 응고 장애 환자나 정상인의 혈액에 공통으로 존재하는 알부민과 같은 혈장단백질과 빠르고 강하게 결합해 접착막을 형성한다.
이번 연구에서 연구팀은 카테콜아민 고분자가 혈액응고인자와 상관없이 혈액 단백질과 결합해 수 초 내에 빠르게 단단한 지혈 막을 형성하는 메커니즘을 규명했다. 나아가 이 지혈제가 혈액 응고 장애를 동반한 출혈 동물모델에서 우수한 지혈 효과를 나타내었을 뿐만 아니라, 간이식/간 절제 환자들을 대상으로 한 임상실험에서도 우수한 효과를 입증했다.
이해신 교수는 지혈 물질 협력 연구 과정에서 2017년 네이처 머터리얼즈(Nature Materials)에 무출혈 주삿바늘 논문을 발표한 바 있으며, 이에 멈추지 않고 바이오 벤처기업 이노테라피와 더욱 깊이 있는 임상 연구를 진행해 이번 성과를 얻었다. 10여 년에 걸친 협력 연구를 통해 과학적 성과뿐만 아니라, 논문에 발표한 물질이 주성분으로 포함된 이노씰 제품이 최근 3월 30일 유럽허가(CE 인증)를 취득해 차후 제품 글로벌 상용화도 가능하게 됐다.
이해신 교수는 "그동안 KAIST가 이노테라피와의 모범적 협력모델을 구축했고, 최근 이노테라피의 기부를 통해 KAIST가 진행 중인 중/대동물 연구센터 건립에 작은 힘이나마 도움을 받았다ˮ고 말했다.
㈜이노테라피 이문수 대표는 "앞으로도 KAIST와 적극적인 협력을 추진할 계획ˮ이라 밝혔다. 화학과 학과장 이영민 교수도 "이노테라피와 화학과가 앞으로 바이오 분야 상업화에 있어서 협력을 확대하면 좋겠다ˮ고 말했다. 우리 대학은 지혈제 외에도 유전자 치료제 등 신약 개발에 있어 산학협력을 확대할 예정이다.
2021.04.16 조회수 44093 -
이해신 교수, 와인성분 통해 심장에 정맥주사로 약물 전달 기술 개발
〈 이 해 신 교수 〉
우리 대학 화학과 이해신 교수 연구팀이 와인의 떫은맛을 내는 성분인 탄닌산(tannic acid)을 이용해 간단한 정맥주사만으로도 약물을 심장 조직에 전달할 수 있는 기술을 개발했다.
연구팀은 탄닌산을 단백질, 펩타이드 등의 약물과 혼합시켜 입자화 하는 방법을 통해 심장조직을 표적할 수 있음을 규명했다. 연구팀의 심장 질환의 효율적 치료를 위한 표적화 약물전달 기술은 단백질 기반의 다양한 신약에 적용 가능할 것으로 기대된다.
안전성평가연구소의 예측모델 연구센터 김기석 박사 연구팀과 공동으로 수행된 이번 연구는 네이처 자매지 ‘네이처 바이오메디컬 엔지니어링(Nature Biomedical Engineering)’ 4월 30일자 온라인 판에 게재됐다.
심장은 인체 내 가장 중요한 기관으로 분당 60~100회의 박동을 하는 동안 약 5리터의 혈액을 뇌를 포함한 전신에 공급하는 역할을 한다. 심장은 심근이라는 근육을 이용해 끊임없이 박동하는 운동성이 높은 기관이다.
심장 및 관련 혈관 질병을 심혈관계-순환계 질환이라고 하는데 이는 우리나라 사망 원인 2위를 차지한다. 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 흡연, 비만 등 현대인의 불규칙한 식습관 및 생활습관으로 인해 나타날 수 있다. 대표적으로 심장으로 가는 관상동맥이나 미세한 혈류들이 좁아져 산소 및 영양분 공급이 원활하지 못해 발생하는 심근경색이 있다.
많은 연구자들이 심혈관계 질환 극복을 위한 화학약물요법이나 치료용 단백질 등을 개발하고 있다. 그러나 여전히 직접적인 수술, 카테터 및 스텐트 삽입 등에 의존하고 있으며 일반 정맥주사로 개발된 약물을 심장에 효율적으로 전달하는 기술은 개발되지 않았다.
심장의 강한 운동성으로 인해 정맥으로 주사된 약물이 순환하는 동안 심장으로의 전달 효율이 급격하게 저하되기 때문이다.
문제 해결을 위해 연구팀은 과일 껍질, 견과류, 카카오, 와인 등에 다량으로 존재하는 탄닌산이라는 물질을 이용했다. 탄닌산은 와인의 떫은맛을 내는 폴리페놀 분자의 일종으로 혀에 존재하는 점막 단백질과 결합해 떫은맛을 낸다고 알려져 있다.
연구팀은 탄닌산과 단백질 사이의 강한 분자 간 결합력을 이용해 치료용 단백질, 유전자 전달체인 바이러스 또는 기능성 펩타이드 약물 등을 간단하게 섞어주는 방법으로 입자화에 성공했다. 그리고 이를 주사했을 때 심장을 표적화할 수 있다는 사실을 발견했다.
탄닌산을 이용한 단백질 입자화 기술의 원리는 일종의 ‘분자 수준에서의 코팅’ 기술이다. 입자화된 단백질 복합체 표면에 코팅된 탄닌산이 심장의 기능을 유지하기 위해 밀집돼 있는 엘라스틴 및 콜라겐 단백질과 부가적으로 강한 상호작용을 하며 심장 조직에 부착된 상태로 오랜 시간 머무는 심장 표적화 기술이다.
이러한 탄닌산-단백질 복합체는 단백질만을 주사했을 때와 비교하면 5일 이상 장기적으로 혈관 내에서 순환됨을 확인했다.
이 교수 연구팀은 예전부터 탄닌산을 비롯한 접착성, 코팅성을 갖는 다양한 폴리페놀 재료를 응용해 의료용 생체 재료를 개발해 왔다. 실제로 심근경색 동물 모델에 탄닌산과 섬유아세포 증식인자를 섞어서 만든 약품을 주입하고 4주가 지난 뒤 심근경색이 일어난 크기가 감소했을 뿐 아니라 좌심실 압력 및 심박출량 등이 정상에 가깝게 호전되는 것을 확인했다.
이해신 교수는 “지금까지 심장질환 관련한 많은 약물들이 개발됐음에도 불구하고 상대적으로 약물을 심장에 효율적으로 전달하는 방법은 개발되지 않았다”며 “이번 기술은 기존 약물들을 새롭게 공식화해 개량신약으로 만들 수 있는 원천기술이다”고 말했다.
이번 연구는 연구재단 중견연구자 도약연구, 보건복지부 암정복프로그램, 산업통상자원부의 바이오산업핵심기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 탄닌산으로 제조한 단백질 복합체가 심장 조직에 전달되는 모식도
그림2. 바이러스 유전자 발현 효율 및 치료기능성을 보여주는 연구결과
2018.05.16 조회수 16624 -
이해신 교수, 찔러도 출혈 없는 주사바늘 개발
우리 대학 화학과 이해신 교수 연구팀이 홍합이 가진 접착 기능을 모방한 생체 재료를 이용해 찔러도 출혈이 없는 주사바늘을 개발했다.
이번 연구결과는 재료 분야의 네이처 자매지 ‘네이처 머티리얼즈(Nature Materials)’ 10월 3일자 온라인 판에 게재됐다.
모든 의료 처치에서 주사바늘의 사용은 필수이다. 혈액채취, 링거, 카테터, 스텐트 삽입, 약물 및 백신 주사 등 상당수 의료적 처치는 모두 주사바늘을 통해 이뤄진다. 처치 후에는 환부를 수 분 가량 압박해 지혈을 한다.
압박만으로도 건강한 일반인들은 3분 내외로 효과적 지혈을 할 수 있지만 장기입원중인 암 환자, 당뇨병, 혈우병, 아스피린 장기 복용 환자 등은 정상적인 지혈이 어렵거나 불가능한 경우가 많다.
주사바늘에 코팅되는 지혈 재료는 주사 전에는 주사바늘의 표면에 단단히 코팅돼야 하고 주사 후에는 혈관내벽 또는 피부에 부착돼 지혈 기능을 수행해야 한다. 따라서 기계적 물성이 강한 필름형태의 지혈 재료를 사용하는 것이 중요하다.
그러나 기존의 지혈 재료들은 기계적 물성이 약해 주사 과정에서 발생하는 마찰력을 견디지 못하는 한계를 가졌다.
연구팀은 문제 해결을 위해 홍합의 특성을 이용했다. 홍합이 섬유 형태의 족사(어패류의 몸에서 나오는 경단백질의 강인한 섬유다발, )를 이용해 강한 파도가 치는 해안가의 바위에서도 단단히 붙어 생존하는 현상에 착안해 홍합 족사의 구조를 모방했다.
이러한 접착성을 의료기술과 결합하면 수분이 70% 이상 존재하는 생체 환경에서도 우수한 접착 능력을 기대할 수 있다. 연구팀은 이전에도 이를 이용한 다양한 지혈 재료들을 개발해 왔다.
연구팀의 찔러도 피가 나지 않는 주사바늘은 일반 주사바늘에 지혈재료를 코팅해 주사 후에 상처부위를 물리적으로 막아 자발적으로 지혈할 수 있게 만드는 기술이다.
홍합 족사 구조에 존재하는 카테콜아민 성분을 도입한 접착성 키토산을 이용해 주사바늘 위에 지혈기능성 필름을 형성했다. 이후 혈액에 필름이 닿으면 하이드로젤 형태로 순간적으로 전이되면서 지혈 현상이 발생하는 것이다.
이 기술은 지혈 기능에 문제를 갖는 당뇨병, 혈우병, 암 환자와 아스피린 복용자 등에게 적용 가능할 것으로 기대된다.
이해신 교수는 “개발된 기술은 모든 혈관 및 근육 주사에 효과를 보이고 혈우병 모델에서도 효과적인 기능을 보이기 때문에 혈액응고장애가 있는 환자들에게 유용할 것이다”며 “카테터 및 생검바늘 등 다양한 침습 의료기기들과 결합해 새로운 기술의 발전이 가능할 것으로 기대된다”고 말했다.
안전성평가연구소의 강선웅, 김기석 박사 연구팀과 ㈜이노테라피(대표 이문수)와의 공동 연구로 진행된 이번 연구는 한국연구재단 중견연구자도약사업, 보건복지부 암정복추진연구개발사업, 암중개융합연구의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 일반동물모델에대한 근육주사후 지혈효과
그림2. 혈우병동물모델에대한 지혈효과
그림3. 주사기 제조과정 및 표면 특성분석
2016.10.06 조회수 12943 -
생체모방 탄소나노튜브 섬유 합성기술 개발
- 재료분야 저명 국제학술지 ‘어드밴스드 머티리얼스’ 표지 논문 게재- 강도가 3배 이상 향상된 차세대 초경량 초고강도 전도성 신소재 개발
홍합을 지지하고 있는 섬유형태의 족사는 강한 파도가 치는 해안가와 같은 다른 생물이 살기 어려운 환경에서도 바위에 단단히 붙어서 생존한다. 이러한 특성은 홍합 족사의 독특한 구조와 고강도 접착성 때문이다.
우리학교 신소재공학과 홍순형 교수와 화학과 이해신 교수, 생명과학과 故 박태관 교수로 구성된 공동연구팀이 자연계의 홍합 족사 구조를 모방해 탄소나노튜브를 기반으로 한 초고강도 전도성 섬유 제조 원천기술개발에 성공했다.
탄소나노튜브는 1991년 일본의 이지마 교수(현 성균나노과학기술원장)에 의해 발견된 이후 우수한 전기적, 열적, 그리고 기계적 특성으로 차세대 신소재로 각광 받았으나 길이가 수 나노미터 수준으로 미세해 산업용 제품으로 응용하는 데 한계가 있었다.
KAIST 연구팀은 이러한 난제를 자연계의 홍합 족사 구조에 착안해 해결했다.
홍합 족사에는 콜라겐 섬유와 Mefp-1 단백질이 가교 구조(cross-linking structure)로 결합되어 있다. 이 Mefp-1 단백질속에는 카테콜아민이라는 성분이 있어 콜라겐 섬유끼리 강하게 결합한다.
연구팀은 고강도 탄소나노튜브 섬유가 콜라겐 섬유 역할을, 고분자 구조 접착제가 카테콜아민과 같은 역할을 하도록 했다. 그 결과 길이가 길고 가벼우면서도 끊어지지 않는 초경량 초고강도 탄소나노튜브 섬유를 개발했다.
KAIST 홍순형 교수는 “개발된 탄소나노튜브 섬유는 기존의 구조용 탄소강에 비해 강도가 3배 이상 향상된 차세대 초경량 초고강도 고전도성 신소재”라며 “향후 방탄소재, 인공근육소재, 방열소재, 전자파 차폐소재, 스텔스소재 및 스페이스 엘리베이터 케이블 등 다양한 산업계에 응용이 가능하다”고 말했다. 아울러 “새로운 나노융합 소재 산업의 기술혁신을 이룰 수 있을 것”이라고 홍 교수는 덧붙였다.
이번 연구결과는 독일에서 발간되는 재료분야 국제저명학술지인 어드밴스드 머티리얼스(Advanced Materials) 5월 3일자 표지 논문으로 선정됐으며, 최근 국내 및 국외에 4건의 특허 출원 및 등록이 결정됐다.
한편, 이번 연구는 교육과학기술부 21세기 프론티어 연구개발 사업단, 세계수준의 연구중심대학(WCU) 육성사업, KAIST 나노융합연구소 등으로부터 지원받아 수행됐다.
2011.05.11 조회수 24221 -
홍합접착을 이용 뼈미네랄 형성 기술개발
우리학교 화학과 이해신(李海臣, 37세, 오른쪽사진), 신소재공학과 박찬범(朴燦範, 41세) 교수팀이 자연계의 홍합접착현상을 모방해 지지하는 소재에 관계없이 뼈의 미네랄성분을 고속으로 형성시킬 수 있는 원천기술개발에 성공했다. 범용성이 뛰어나 다양한 소재에 적용할 수 있다. 이 기술의 핵심은 뼈의 주요성분인 인산화칼슘 미네랄결정을 다양한 표면에서 고속 성장시키는 것이다. 뼈를 구성하는 칼슘성분의 대부분(약 99퍼센트)은 인산화칼슘으로 구성되어 있다.
기존 기술은 인산화칼슘 결정을 특정물질의 표면에서만 성장시키는 한계를 지녀왔으며, 이를 필요로 하는 인공뼈, 치아 임플란트 등 다양한 지지소재에 도입할 수 없다는 단점이 제기되어 왔다. KAIST 연구팀은 이러한 난제를 자연의 홍합접착제에서 착안하여 해결하였다. 홍합은 몸에서 내는 실 모양의 분비물인 족사를 이용해 바위, 수초표면 등에 붙어산다. 접착력이 강해 파도가 치는 해안가와 같은 다른 생물체가 살기 어려운 환경에서도 문제없이 붙어서 생존한다.
연구팀은 이러한 홍합접착제를 모방한 폴리도파민(polydopamine)이라 불리는 무독성의 화학성분을 코팅하면, 각종 금속, 산화규소, 산화철, 스테인리스, 테플론, 폴리스티렌 등과 같은 다양한 지지표면에서 인산화칼슘 결정이 손쉽게 자랄 수 있음을 입증했다. 또한 연구팀은 이번 논문에서 기존 기술로는 코팅이 불가능하였던 폴리에스터 섬유, 나일론, 셀룰로오스 등 3차원 다공성 물질 내부에도 뼈미네랄을 손쉽게 형성할 수 있음을 발견했다.
이번 연구결과는 인공뼈 재생과 같은 의료용 재료뿐만 아니라 차세대 치과용 임플란트용 표면 소재 개발과 같은 다양한 응용분야에 사용될 수 있다. 관련 연구결과는 독일에서 발간되는 재료분야 국제저명학술지인 Advanced Functional Materials지 최근호(7월 9일자 온라인판)에 인사이드 커버논문으로 게재됐으며, 최근 특허출원이 완료되었다.
KAIST 나노융합연구소, 교육과학기술부 우수연구센터 등으로부터 지원받아 수행된 이번 연구성과는 자연계를 모방하여 새로운 기능을 가진 스마트 소재를 개발하였다는 평가를 받았다.
<용어설명>
◯ 홍합모방 접착제: 홍합의 몸에서 내는 실모양의 분비물인 접착 단백질을 모방한 인공접착제◯ 족사 [足絲] : <동물>연체동물이 몸에서 내는 실 모양의 분비물. 바위 따위에 달라붙는 작용을 하며, 홍합 따위에서 볼 수 있다.
[그림] 홍합의 접착현상을 이용하여 폴리에스터 섬유에 뼈미네랄을 대량으로 형성시킨 사진 (저널표지)
2010.07.09 조회수 19082