< (왼쪽부터) 생명화학공학과 김현욱 교수, 하버드 의과대학 이가령 박사, 하버드 의과대학 이상미 박사, 서울대학교병원 윤홍석 교수, 서울대학교병원 고영일 교수 >
암은 정상세포와 다르게 세포 내 비정상적인 축적을 통해 유발되는 대사 반응을 하며, 암의 치료 및 진단을 목적으로 이런 암 대사반응에 대해 다방면으로 연구되고 있다. 이에 우리 대학 연구진이 컴퓨터를 통해 24개 암종에 해당하는 1,043명의 암 환자에 대한 대사 모델 구축에 성공했다.
우리 대학 생명화학공학과 김현욱 교수, 이상엽 특훈교수 연구팀이 서울대학교병원 고영일 교수, 윤홍석 교수 및 정창욱 교수 연구팀과의 공동연구를 통해, 암 체세포 유전자 돌연변이와 연관된 새로운 대사물질 및 대사경로를 예측하는 컴퓨터 방법론을 개발했다고 18일 밝혔다.
최근 암 유발 대사물질(oncometabolite)*의 발견과 이를 표적으로 하는 신약들이 미국식품의약국(FDA)의 승인을 받으며 주목받고 있는데, 이에는 급성 골수성 백혈병의 치료제로 사용되고 있는 ‘팁소보(성분명: 아이보시데닙)’ 및 약물 ‘아이드하이파(성분명: 에나시데닙)’가 포함된다.
*암 유발 대사물질 (oncometabolite): 세포 내 비정상적인 축적을 통해 암을 유발하는 대사물질. 이러한 대사물질들은 특정 유전자 돌연변이의 영향으로 대사 과정 중에 비정상적으로 높은 농도로 축적되며, 이러한 축적은 암세포의 성장과 생존을 촉진함. 기존 연구에서 확인된 주요 암 유발 대사물질로는 2-하이드록시글루타레이트(2-hydroxyglutarate), 숙시네이트(succinate), 푸마레이트(fumarate) 등이 보고됨.
하지만, 암 대사 연구와 새로운 암 유발 대사물질 발굴에는 대사체학 등의 방법론이 필요하며, 이를 대규모 환자 샘플에 적용하기 위해서는 상당한 시간과 비용이 소요된다. 이러한 이유로, 암과 관련된 많은 유전자 돌연변이들이 밝혀졌음에도, 그에 상응하는 암 유발 대사물질은 극소수만 알려져 있다.
김현욱 교수 공동연구팀은 세포 대사 정보를 예측할 수 있는 게놈 수준의 대사 모델*에 국제 암 연구 컨소시엄에서 공개하고 있는 암 환자들의 전사체 데이터를 통합해, 24개 암종에 해당하는 1,043명의 암 환자에 대한 대사 모델을 성공적으로 구축했다.
*게놈 수준의 대사모델: 세포의 전체 대사 네트워크를 다루는 컴퓨터 모델로서, 세포 내 모든 대사반응에 대한 정보가 담겨 있으며, 다양한 조건에서 세포의 대사 활성을 예측하는 것이 가능
< 그림 1. 암 체세포 돌연변이와 연관된 대사물질 및 대사경로를 예측하는 컴퓨터 방법론 모식도 >
공동연구팀은 1,043명의 암 환자 특이 대사 모델과 동일 환자들의 암 체세포 돌연변이 데이터를 활용해, 다음의 4단계로 구성된 컴퓨터 방법론을 개발했다 (그림 1). 첫 단계에서는 암 환자 특이 대사 모델을 시뮬레이션해, 환자 별로 모든 대사물질들의 활성을 예측한다. 두 번째 단계로는 특정 유전자 돌연변이가 앞서 예측된 대사물질의 활성에 유의한 차이를 일으키는 짝을 선별한다. 세 번째 단계로, 특정 유전자 돌연변이와 연결된 대사물질들을 대상으로, 이들과 유의하게 연관된 대사경로를 추가로 선별한다. 마지막 단계로서, ‘유전자-대사물질-대사경로’ 조합을 완성해, 컴퓨터 방법론 결과로써 도출하게 된다.
이번 논문의 공동 제1 저자인 이가령 박사(現 다나파버 암센터 및 하버드 의과대학 박사후연구원)와 이상미 박사(現 하버드 의과대학 박사후연구원)는 “이번 연구에서 개발된 방법론은 암 환자 코호트의 돌연변이 및 전사체 데이터를 토대로 다른 암종에 대해서도 쉽게 적용될 수 있으며, 유전자 돌연변이가 대사경로를 통해 어떻게 세포대사에 변화를 일으키는지 체계적으로 예측할 수 있는 최초의 컴퓨터 방법론이라는 데 큰 의의가 있다” 한다고 말했다.
또한 김현욱 교수는 “이번 공동연구의 결과는 향후 암 대사 및 암 유발 대사물질 연구에서 중요한 참고 자료로 활용될 수 있을 것”이라고 강조했다.
한편 이번 논문은 바이오메드 센트럴(BioMed Central) 社가 발행하며, 생명공학 및 유전학 분야의 대표적 국제학술지인 게놈 바이올로지(Genome Biology, JCR 분야 상위 5% 이내)에 게재됐다.
※ 논문명 : Prediction of metabolites associated with somatic mutations in cancers by using genome-scale metabolic models and mutation data
※ 저자 정보 : 이가령(한국과학기술원, 공동 제1 저자), 이상미(한국과학기술원, 공동 제1 저자), 이성영(서울대학교병원, 공동저자), 정창욱(서울대학교병원, 공동저자), 송효진(서울대학교병원, 공동저자), 이상엽(한국과학기술원, 공동저자), 윤홍석(서울대학교병원, 교신저자), 고영일(서울대학교병원, 교신저자), 김현욱(한국과학기술원, 교신저자) 포함 총 9명
이번 연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단의 지원을 받아 수행됐다.
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연구 인공지능 기반 대장암 3차원 게놈 지도 최초 해독
세계 최초로 예전에 비해 최대 규모로 한국인 대장암 환자 3차원 게놈 지도를 작성하여 화제다. 우리 대학 생명과학과 정인경 교수 연구팀이 서울대학교 암연구소 김태유 교수 연구팀과의 공동연구를 통해 인공지능 기반 알고리즘을 활용, 한국인 대장암 환자의 3차원 게놈 지도를 최초로 제시했으며 이를 토대로 암 세포 특이적인 유전자 조절 기전을 통해 특정 종양유전자들이 과발현되는 현상을 규명했다고 24일 밝혔다. 1차원적 게놈 서열 분석에 기반한 현재의 암 유전체 연구는 종양유전자들의 과발현 기작을 설명하는데 한계가 있었다. 하지만 3차원 공간상에 게놈이 어떻게 배열되는지를 분석하는 3차원 게놈 (3D genome) 구조 연구는 이러한 한계를 극복 가능케 하고 있다. 본 연구에서는 정상 세포에서는 존재하지 않는 암 세포 특이적 염색질 고리(chromatin loop) 구조가 유전자 발현 촉진 인자인 인핸서와 종양유전자 사이의 상호작용을 형성하여 과발현을 유도하는 인핸서 납치(enh
2023-07-24 -
연구 파킨슨병 발병 3차원 게놈 지도 최초 제시
파킨슨병은 60세 이상 인구의 1.2% 이상 발병하는 흔한 퇴행성 뇌 질환으로 급격한 인구 고령화에 따라 전 세계적으로 발병률이 증가하고 있어, 2040년 약 1,420만 명의 환자가 발병할 것으로 예측되고 있다. 현재 파킨슨병의 다양한 발병 원인이 명확하게 규명되지 않은 상황에서, 비정상적으로 발생하는 후성 유전학적 특징들이 파킨슨병 발병에 관여하는 것을 최초로 확인되어 화제다. 우리 대학 생명과학과 정인경 교수 연구팀이 미국 국립보건원(National Institute of Health, NIH) 산하 국립노화연구소(National Institute on Aging, NIA) 엘리에자 매슬리아(Eliezer Masliah) 교수와의 공동연구를 통해 전 세계 최초로 파킨슨병 발병 뇌 조직의 단일세포 3차원 후성유전체 지도를 작성하고, 이를 토대로 656개의 파킨슨병 연관 신규 유전자들을 제시했다고 8일 밝혔다. 이번 연구에서 연구팀은 최신 개발된 단일세포 유전체 기술과
2023-05-08 -
연구 암, 노화 등에 미치는 게놈 3차 구조의 신규 원리 발견
3차원 게놈 구조 연구를 통해, 세포핵 내 게놈이 계층적인 구조로 이루어져 있으며 각 구조가 다양한 유전자 발현 조절에 관여한다는 것이 알려져 있다. 또한 이러한 게놈 3차 구조는 암, 노화 등 다양한 복합질환에서 질환 특이적 유전자 발현과 밀접한 연관이 있음이 최근 밝혀지고 있다. 하지만 기존 게놈 3차 구조는 비교적 관찰이 쉬운 염색체 내 상호작용에 대부분 국한되어 있었고, 더 큰 범위에서의 염색체 간 상호작용에 대해서는 관찰 실험 기법의 한계로 인해 연구가 거의 진행되지 않았다. 우리 대학은 생명과학과 정인경 교수 연구팀이 서울대학교 기계공학부 신용대 교수 연구팀, 부산대학교 최정모 교수 연구팀과의 공동연구를 통해 세포핵 내 3차원 게놈 구조 신규 생성 원리와 이를 조절하는 매개 인자를 발견했다고 10일(월) 밝혔다. 생명과학과 주재건 석박사통합과정과 서울대학교 조성현 연구원이 주도한 이번 연구에서 연구팀은 행렬 분해 기법이란 분석 기법을 활용하여 게놈 3차 구조 데이터
2023-04-10 -
연구 세계 최대 규모의 3차원 암 게놈 지도 구축
우리 대학 생명과학과 정인경 교수가 한국생명공학연구원 국가생명연구자원정보센터(KOBIC) 이병욱 박사 연구팀과 공동연구를 통해 전 세계 최대 규모의 3차원 암 게놈 지도 데이터베이스를 구축해 공개했다고 28일 밝혔다. (데이터베이스 주소: 3div.kr) 공동연구팀은 인체 정상 조직과 암 조직, 그리고 다양한 세포주 대상 3차원 게놈 지도를 분석 및 데이터베이스화 해, 약 400여 종 이상의 3차원 인간 게놈 지도를 구축했으며, 이를 통해 암세포에서 빈번하게 발생하는 대규모 유전체 구조 변이(structural variation)의 기능을 해독할 수 있는 신규 전략을 제시했다. 정인경 교수, 이병욱 박사가 공동 교신 저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 `핵산 연구(Nucleic Acid Research)' 저널 11월 27일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명 : 3DIV update for 2021: a comprehensive resource of 3D genome
2020-12-28 -
연구 정인경 교수, 인체 조직의 3차원 게놈지도 해독
〈 정인경 교수, 이정운 박사과정 〉 우리 대학 생명과학과 정인경 교수와 美 루드윅 암 연구소(Ludwig Institute of Cancer Research) 빙 렌 (Bing Ren) 교수 공동 연구팀이 인체 조직의 3차원 게놈 지도를 해독하는 데 성공했다. 연구팀은 인체의 27개 부위 조직의 3차원 게놈 지도를 분석해 치매, 심혈관계 질환 등을 포함한 2만 7천여 개 이상의 복합 질환 관련 유전 변이 기능을 예측했다. 정인경 교수, 빙 렌 교수가 공동 교신 저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘네이처 제네틱스(Nature Genetics) 9월 10일 자 온라인판에 게재됐다. (논문명 : A compendium of promoter-centered long-range chromatin interactions in the human genome) 현재까지 수많은 연구를 통해 알츠하이머병, 파킨슨병, 자가면역질환 등 다양한 복합 질환의
2019-09-24