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빛으로 RNA 이동과 단백질 합성 조절한다
빛으로 세포 내 특정 RNA 이동과 단백질 합성을 조절할 수 있는 기술이 개발됐다. 생명과학과 허원도 교수 연구팀이 빛을 이용해 유전정보를 전달하는 전령RNA와 단백질을 생성하는 리보솜의 결합을 제어해 단백질 합성을 조절하는데 성공했다.
이번 연구성과는 네이처 셀 바이올로지(Nature Cell Biology, IF 17.728)에 2월 18일 오전 1시(한국시간)자 온라인 판에 실렸으며, Nature Reviews Genetics에 하이라이트 논문으로 소개됐다.
DNA의 유전정보는 RNA를 거쳐 단백질로 전달된다. 이때 중간에서 유전정보를 전달하는 RNA를 ‘전령RNA’라고 한다. 단백질 생성공장인 리보솜이 전령RNA의 유전정보를 읽어 단백질을 합성한다. 단백질 합성에 있어 전령RNA는 DNA 유전정보의 중간 전달자, 리보솜은 생성공장, 단백질은 완성품인 셈이다.
이전에는 화학물질을 처리해 전령RNA를 조절하는 방법으로 모든 전령RNA를 한꺼번에 조절하기 때문에 특정 종류의 전령RNA만을 세밀하게 조절하기 어려웠다. 이번 연구에서는 살아있는 세포에 청색광을 비춰줌으로써 세포 내 특정 전령RNA 이동 및 단백질 합성을 시공간 특이적으로 조절하는 mRNA-LARIAT 광유전학 기술을 개발했다.
연구팀은 이전 연구로 개발한 라리아트 올가미(LARIAT, Light-Activated Reversible Inhibition by Assembled Trap) 기술과 RNA 이미징 기술을 융합해 mRNA-LARIAT 기술을 개발했다. mRNA-LARIAT 광유전학 기술을 이용하면 빛의 유무에 따라 라리아트 올가미에 전령RNA를 가두거나 분리하고, 이를 실시간으로 관찰하는 것이 가능하다.
연구팀은 헬라 세포에 청색광을 비춰주면 라리아트 올가미에 전령RNA가 가둬지면서 리보솜과 격리되고 단백질 합성이 감소함을 관찰했다. 이어 청색광을 차단하면 라리아트 올가미로부터 전령RNA가 빠져나오면서 리보솜과 단백질 합성을 다시 시작함을 확인했다. 이는 mRNA-LARIAT 광유전학 기술로 빛의 유무에 따라 매우 빠르고 가역적으로 단백질 합성을 조절할 수 있음을 의미한다.
대부분 단백질은 전령RNA와 리보솜에 의해 합성된 후, 각 단백질이 작용하는 위치로 이동한다. 하지만 전령RNA가 라리아트 올가미에 가둬지면 전령RNA가 향후 단백질이 작용하는 위치까지 이동이 멈추고 단백질 합성이 차단된다. 전령RNA는 단백질보다 비교적 작은 분자로, 세포 내 이동이 더 효율적이고 빠르다. 이처럼 mRNA-LARIAT 광유전학 기술로 전령RNA 이동 및 단백질 합성을 빛으로 조절하면 살아있는 세포에서의 RNA의 위치 및 합성되는 신생 단백질의 기능을 효율적으로 연구할 수 있게 되었다.
연구팀은 베타액틴(β-actin) 단백질 합성에 관여하는 전령RNA에 mRNA-LARIAT 기술을 적용했다. 베타액틴 단백질 합성에 관여하는 전령RNA에 청색광을 비추니 세포 골격 구성 및 이동 기능이 제대로 이뤄지지 않음을 관찰했다. 또한 베타액틴 단백질 합성 효율이 최대 90%까지 감소됨을 확인했다.
허원도 교수는 “mRNA-LARIAT 광유전학 기술을 활용하면 암세포, 신경세포 등 다양한 세포 내 전령RNA 이동 및 단백질 합성을 빛으로 조절할 수 있다”라며 “앞으로 암세포 전이, 신경질환 등 전령 RNA 관련 질병 연구에 응용 가능할 것이다”라고 말했다.
2020.02.21
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암세포의 약물 교차저항 원리 규명
우리 대학 생명화학공학과 김유식 교수 연구팀이 암 치료의 난제 중 하나인 암세포의 다중약물 내성 원리를 규명하는 데 성공했다.
이 연구는 학부생 연구 참여 프로그램(URP: Undergraduate research program)을 통해 마크 보리스 알돈자(Mark Borris Aldonza) 학생이 참여해 그 의미를 더했다. 마크 보리스 알돈자 학부생이 1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 ‘사이언스 어드밴시스(Science Advances)’ 2월 7일 자 온라인판에 게재됐다. (논문명 : Prior acquired resistance to paclitaxel relays diverse EGFR-targeted therapy persistence mechanisms).
암 치료과정에서 약물을 장기간 투여하면 세포는 특정 약물에 대해 내성을 갖는다. 이를 극복하기 위한 가장 흔한 방법은 다른 약물을 투여하는 것이다. 하지만 특정 암세포들은 다양한 종류의 약물에 내성을 가지는 교차저항(cross-resistance) 성질을 보인다. 실제로 교차저항으로 인해 활용 가능한 약물의 종류가 줄어들고, 이는 암 재발 원인이 돼 암 극복에 큰 걸림돌이 된다. 따라서 암 극복을 위해선 암세포의 다중 약물 내성 기전의 이해가 필요하다.
연구팀은 폐암 세포가 화학 요법 약물 중 하나인 파크리탁셀에 대한 내성을 가지는 과정에서 표적 치료제인 EGFR-TKI에도 교차저항을 갖는 현상을 발견했다. 1차 약물에 대한 적응과정에서 암세포가 줄기세포화 해 전혀 다른 표적 치료제인 2차 약물에 저항을 가진다는 현상을 확인했다. 이러한 줄기세포화로 인해 포도당 부족에 의한 대사 스트레스 상황에서 암세포는 죽지 않고 활동휴지 상태로 전환된다. 활동휴지 상태인 암세포는 약물에 반응하지 않으며 약물이 없어지고 영양분이 공급되면 다시 빠르게 증식했다.
실제로 세포자살을 주관하는 아포토시스(apoptosis) 신호체계 주요 인자인 FOXO3a가 세포자살을 유도하지 않고, 오히려 세포사멸을 억제하는 방향으로 유전자의 기능이 변화해 세포가 약물을 극복할 수 있게 했다. 연구팀은 이러한 교차저항 세포의 특성을 실제 파크리탁셀 약물을 투여받은 유방암 환자의 검사대상물을 활용해 검증했다. 특히 파크리탁셀에 저항을 갖는 재발환자의 암 조직에서 FOXO3a 유전자의 발현이 증가돼 연구의 임상적 의미를 더했다. 나아가 연구팀은 FOXO3a의 발현을 억제하면 세포가 파크리탁셀과 EGFR-TKI의 저항성을 잃게 돼 교차저항 세포를 극복할 수 있을 것이라는 새 방향을 제시했다.
연구팀이 제시한 약물 교차저항 특성 및 기전은 효과적인 암 약물치료 전략을 개발하는데 이바지할 수 있을 것으로 기대된다. 논문의 제1 저자인 마크 보리스 연구원은 “이 연구가 파크리탁셀과 EGFR-TKI뿐 아니라 다른 약물에 대한 내성 기전 연구에 돌파구를 제시할 수 있을 것으로 기대한다”라며 “암 극복에 효과적인 치료 전략을 개발하는데 적용될 것이다”라고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단 신진연구자지원사업과 KAIST 시스템헬스케어 사업의 지원을 받아 수행됐다.
2020.02.17
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김상현 교수, 6만 ppi 초고해상도 디스플레이 제작기술 개발
〈 김상현 교수 연구팀(왼쪽 위 두번째 김상현 교수) 〉
우리 대학 전기및전자공학부 김상현 교수 연구팀이 반도체 공정 기술을 활용해 기존 마이크로 LED 디스플레이의 해상도 한계를 극복할 수 있는 6만 ppi(pixel per inch) 이상의 초고해상도 디스플레이 제작 가능 기술을 개발했다.
금대명 박사가 1 저자로 참여한 이번 연구는 국제학술지 ‘나노스케일(Nanoscale)’ 12월 28일자 표지 논문으로 게재됐다. (논문명 : Strategy toward the fabrication of ultrahigh-resolution micro-LED displays by bonding interface-engineered vertical stacking and surface passivation).
디스플레이의 기본 단위인 LED 중 무기물 LED는 유기물 LED보다 높은 효율, 높은 신뢰성, 고속성을 가져 마이크로 크기의 무기물 LED를 픽셀 화소로 사용하는 디스플레이(마이크로 LED 디스플레이)가 새로운 디스플레이 기술로 주목받고 있다.
무기물 LED를 화소로 사용하기 위해서는 적녹청(R/G/B) 픽셀을 밀집하게 배열해야 하지만, 현재 적색과 녹색, 청색을 낼 수 있는 LED의 물질이 달라 각각 제작한 LED를 디스플레이 기판에 전사해야 한다. 따라서 마이크로 LED 디스플레이에 관련한 대부분 연구가 이런 패키징 측면의 전사 기술 위주로 이루어지고 있다.
그러나 수백만 개의 픽셀을 마이크로미터 크기로 정렬해 세 번의 전사과정으로 화소를 형성하는 것은 전사 시 사용하는 LED 이송헤드의 크기 제한, 기계적 정확도 제한, 그리고 수율 저하 문제 등 해결해야 할 기술적 난제들이 많아 초고해상도 디스플레이에 적용하기에는 한계가 있다.
연구팀은 문제 해결을 위해 적녹청 LED 활성층을 3차원으로 적층한 후, 반도체 패터닝 공정을 이용해 초고해상도 마이크로 LED 디스플레이에 대응할 수 있는 소자 제작 방법을 제안함과 동시에 수직 적층시 문제가 될 수 있는 색의 간섭 문제, 초소형 픽셀에서의 효율 개선 방안을 제시했다.
연구팀은 3차원 적층을 위해 기판 접합 기술을 사용했고, 색 간섭을 최소화하기 위해 접합 면에 필터 특성을 갖는 절연막을 설계해 적색-청색 간섭 광을 97% 제거했다.
이러한 광학 설계를 포함한 접합 매개물을 통해 수직으로 픽셀을 결합해도 빛의 간섭 없이 순도 높은 픽셀을 구현할 수 있음을 확인했다. 연구팀은 수직 결합 후 반도체 패터닝 기술을 이용해 6만 ppi 이상의 해상도 달성 가능성을 증명했다.
또한, 초소형 LED 픽셀에서 문제가 될 수 있는 반도체 표면에서의 비 발광성 재결합 현상을 시간 분해 광발광 분석과 전산모사를 통해 체계적으로 조사해 초소형 LED의 효율을 개선할 수 있는 중요한 방향성을 제시했다.
김상현 교수는 “반도체 공정을 이용해 초고해상도의 픽셀 제작 가능성을 최초로 입증한 연구로, 반도체와 디스플레이 업계 협력의 중요성을 보여주는 연구 결과이다”라며 “후속 연구를 통해 초고해상도 미래 디스플레이의 기술 개발에 힘쓰겠다”라고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단 이공분야 기초연구사업 기본연구, 기후변화대응기술개발사업 등의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림 1. 1um 크기를 가진 마이크로 단일 LED 가 실제로 배열된 모습을 보여주는 이미지, 1 um, 0.6 um 크기를 가진 LED를 광 여기 방법을 통해 적색 발광이 되는 모습을 보여주는 이미지(작은 사진). 이는 작아진 LED에서도 적색 발광특성이 잘 발현됨을 보여줌.
그림 2. 나노스케일 커버 이미지: 본 제작 방법의 사용 예시를 보여줌
2020.01.06
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김현우 교수, 알코올 화합물의 광학활성 분석기술 개발
〈 김현우 교수 〉
우리 대학 화학과 김현우 교수 연구팀이 핵자기공명(NMR) 분광분석기를 통해 알코올 화합물의 광학활성을 간단히 분석할 수 있는 기술을 개발했다.
이 기술은 빠르고 간편한 분석 방법을 가지고 있어 다양한 알코올 화합물의 광학활성뿐만 아니라 비대칭 합성반응의 모니터링까지 폭넓게 응용 및 적용할 수 있을 것으로 기대된다.
장수민 박사과정이 1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 셀의 자매지 ‘아이 사이언스 (iScience)’ 9월 27일 자 온라인판에 게재됐다. (논문명 : A Gallium-Based Chiral Solvating Agent Enables the Use of 1H NMR Spectroscopy to Differentiate Chiral Alcohols)
광학이성질체는 오른손과 왼손의 관계처럼 서로 같은 물질로 이뤄져 있으나 거울상 대칭이 되는 화합물을 말한다. 우리 몸의 필수 구성요소인 아미노산과 당은 하나의 광학이성질체로 이뤄져 있어, 새 화합물이 생체 내에 들어가면 그 화합물의 광학활성에 따라 서로 다른 생리학적 특징을 나타내기 때문에 신약개발에서 광학활성을 조절하고 분석하는 연구가 필수적이다.
광학활성을 분석하는 방법으로 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)가 주로 사용되며, 이를 통한 광학활성 분석 시장은 일본이 전체의 50% 이상을 차지하고 있다. 하지만 고성능 액체크로마토그래피는 분석에 30분에서 1시간이 소요되고 분석물이 발색단(發色團)을 가져야 분석 가능하다는 단점이 있다.
이에 비해 화합물의 분자 구조를 분석하는 데 많이 활용되는 핵자기공명(NMR) 분광분석기는 1~5분의 분석시간을 가지고 있으나, 광학활성 화합물의 신호를 분리하는 효과적인 방법이 규명되지 않았다.
김 교수 연구팀은 갈륨금속 중심의 음전하를 띤 금속 화합물을 합성하고 핵자기공명(NMR) 분광분석기를 활용해 효과적인 광학활성의 분석 방법을 개발했다.
연구팀은 금속 화합물과 광학활성 알코올 화합물 간 비공유 상호작용을 통해 핵자기공명 분광분석기의 신호가 구별돼 광학활성을 분석할 수 있는 원리를 이용했다. 기존 핵자기공명(NMR) 분광분석기를 통한 광학활성 분석은 알코올의 상온 분석 방법은 보고되지 않았다.
이번 연구는 다양한 작용기를 포함하고 있는 알코올 화합물의 상온 광학활성을 규명했다는 의의를 갖는다.
이번 연구에서 개발된 방법은 많은 신약 및 신약후보 물질의 광학활성 분석에 활용될 수 있으며, 특히 일본의 의존도가 높은 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 이용한 광학활성 분석 방법을 대체할 수 있을 것으로 기대된다.
김 교수는 “핵자기공명 분광기를 활용한 광학활성 분석 관련 최고 수준의 기술이며, 신약개발에 필요한 광학활성 분석에 활용될 것으로 기대한다”라고 말했다.
이번 연구는 삼성미래기술육성재단의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 김현우 교수 연구성과 개념도
2019.10.10
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정유성 교수, 인공지능을 통한 소재 역설계 기술 개발
〈 정유성 교수, 노주환 박사과정〉
우리 대학 EEWS대학원/생명화학공학과 정유성 교수 연구팀이 인공지능을 활용해 원하는 물성을 갖는 신소재를 역설계하는 기술을 개발했다.
연구팀은 알고리즘을 통해 수만 개의 물질을 학습시킨 뒤 인공지능을 통해 원하는 물성을 갖는 소재를 역설계하는 방식으로 4종의 신물질을 발견했다. 향후 신소재 개발에 크게 이바지할 수 있을 것으로 기대된다.
노주환 박사과정이 1저자로 참여한 이번 연구 결과는 ‘셀 (Cell)’ 자매지 ‘매터(Matter)’ 10월 2일 자 온라인판에 출판됐다. (논문명 : Inverse Design of Solid State Materials via a Continuous Representation)
소재 연구의 궁극적인 목표는 원하는 물성을 갖는 신소재를 개발하는 것이다. 하지만 현재까지의 신소재 개발은 화학적 직관과 실험적 시행착오를 통한 방법 위주였기 때문에 개발 비용과 시간이 많이 들어 소재 개념화에서부터 상용화에 걸리는 시간이 평균 30년 정도 소요됐다.
기존의 소재 개발 과정은 소재를 시행착오를 통해 합성하고 난 후 물성을 측정해 만들어진 소재가 응용 목적에 맞는 소재인지를 평가하는 방식으로 개발됐다.
정 교수 연구팀은 인공지능 기술과 슈퍼컴퓨터 활용을 융합해 이러한 소재 개발을 기간을 크게 단축할 수 있는 새로운 소재 역설계 방법을 개발했다. 정 교수팀이 개발한 소재 역설계 방법은 기계(알고리즘)로 기존의 수만 개 물질과 그 물질들이 갖는 물성을 학습하게 한 후, 원하는 물성을 갖는 물질을 인공지능 기반 알고리즘이 역으로 생성하는 방식이다.
연구팀이 개발한 소재 역설계 방법은 기존의 컴퓨터 스크리닝을 통해 소재 설계를 가속화 하는 연구와도 차별성이 있다. 스크리닝 기반의 소재 발견 기술은 발견될 물질이 스크리닝 대상이 되는 물질 데이터베이스를 벗어날 수 없다는 한계를 가지고 있다. 따라서 데이터베이스에 존재하지 않는 새로운 형태의 소재를 발견하지 못한다는 단점이 있다.
연구팀이 개발한 신소재 역발견 모델은 인공지능 모델의 한 종류인 생성모델을 이용한 것으로, 생성모델은 이미지 및 음성 처리에 활발하게 활용되고 있는 기술이다. 예를 들어 수천 명의 얼굴들을 기계로 학습하게 해 새로운 사람의 얼굴을 생성해 내는 인공지능 기법이다.
연구팀은 이미지 생성에 주로 쓰이는 생성모델 기반의 인공지능 기법을 알려지지 않은 무기 고체 소재를 생성하는 데 최초로 적용했다. 특히 기존의 생성모델을 고체 소재에 적용하기 위해 역변환이 가능한 3차원 이미지 기반의 표현자를 도입함으로써 현재까지의 소재 역설계 모델의 한계를 극복했고, 이를 iMatGen(image-based Materials Generator) 이라 이름 지었다.
연구팀은 개발된 소재 역설계 기법을 새로운 바나듐 산화물 결정구조를 예측하는데 적용했다. 이 학습 과정에서 기존에 알려진 물질을 제외해 학습하더라도 제외된 물질들을 역으로 재발견할 수 있음을 확인해 개발 모델의 타당성을 검증했다.
최종적으로 개발된 모델을 통해 학습된 연속 잠재공간을 다양한 방법으로 샘플링하고 역변환 함으로써 기존에 존재하지 않는 전혀 새로운 바나듐 산화물 결정구조를 예측할 수 있었다.
정유성 교수는 “이번 연구는 원하는 물성을 갖는 무기 고체 소재를 역으로 설계하는 방법을 데이터 기반 기계학습으로 최초로 보인 예로, 향후 다양한 응용 분야의 신소재 개발에 도움을 줄 수 있을 것으로 기대한다”라고 말했다.
이번 연구 성과는 한국연구재단, 산업통상자원부 산하 에너지기술평가원, 그리고 KISTI의 지원을 통해 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 개발된 소재 역설계 모델
2019.10.07
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생명화학공학과 대학원생들, 시스템 대사공학 전략 발표
〈 양동수 박사과정, 박다현 석사과정, 최경록 박사과정, 조재성 박사과정, 장우대 박사과정 〉
우리 대학 생명화학공학과 대학원생 다섯 명이 대사공학과 시스템 생물학, 합성 생물학의 결합 시스템 등 대사공학 전반의 전략에 대한 논문을 발표했다.
생명화학공학과는 최근 박사학위를 마친 최경록 연구원과 장우대, 양동수, 조재성 박사과정, 박다현 석사과정이 친환경 화학물질 생산을 위해 필수적인 미생물 공장을 개발하는 전략을 총정리했다.
이 연구의 결과는 셀(Cell)지가 발행하는 생명공학 분야 권위 리뷰 저널인 ‘생명공학의 동향(Trends in Biotechnology)’ 8월호 표지논문 및 주 논문 (Feature review)에 게재됐다. (논문명 : Systems Metabolic Engineering Strategies: Integrating Systems and Synthetic Biology with Metabolic Engineering)
시스템 대사공학은 기존의 석유화학산업을 대체할 바이오산업의 핵심이 되는 미생물 균주를 보다 효과적으로 개발하기 위해 KAIST 생명화학공학과의 이상엽 특훈교수가 창시한 연구 분야다.
전통적 대사공학에 시스템 생물학, 합성 생물학 및 진화 공학 기법을 접목한 시스템 대사공학은 직관적 전략이나 무작위 돌연변이 유발에 의존하는 기존의 대사공학과 비교해 적은 비용과 인력, 짧은 시간 내에 산업에서 이용 가능한 고성능 균주 개발을 가능하게 만든다.
연구 기획 단계에서부터 실제 공장에서 균주의 발효 공정 및 발효를 통해 생산된 물질의 분리/정제 공정까지 고려함으로써 산업 균주 개발 도중 불필요한 시행착오를 최소화할 수 있다.
본 논문에서는 시스템 대사공학 전략을 연구의 흐름에 따라 ▲프로젝트 디자인 ▲균주 선정 ▲대사회로 재구성 ▲표적 화합물에 대한 내성 향상 ▲대사 흐름 최적화 ▲산업 수준으로의 생산 규모 확대 등 일곱 단계로 나누고, 각 단계에서 활용할 수 있는 최신 도구 및 전략들을 총망라했다.
더불어 바이오 기반 화합물 생산의 최신 동향과 함께 고성능 생산 균주를 보다 효과적으로 개발하기 위해 시스템 대사공학이 나아가야 할 방향도 함께 제시했다.
주저자인 최경록 연구원은 “기후 변화가 커지며 기존의 석유화학 산업을 친환경 바이오산업으로 대체하는 것이 불가피하다”라며 “시스템 대사공학은 산업에서 활용 가능한 고성능 생산 균주의 개발을 촉진해 바이오산업 시대의 도래를 앞당길 것이다”라고 말했다.
지도교수인 이상엽 특훈교수는 “그간 우리 연구실과 전 세계에서 수행한 수많은 대사공학연구를 우리가 제시한 시스템 대사공학 전략으로 통합해 체계적으로 분석 및 정리하고 앞으로의 전략을 제시했다는 점에서 큰 의미가 있다”라며 “권위 있는 학술지에 주 논문이자 표지논문으로 게재된 훌륭한 연구를 수행한 학생들이 자랑스럽다”라고 말했다.
이상엽 특훈교수 연구팀은 실제로 시스템 대사공학 전략을 이용해 천연물, 아미노산, 생분해성 플라스틱, 환경친화적 플라스틱 원료, 바이오 연료 등을 생산하는 고성능 균주들을 다수 개발한 바 있다.
이번 연구는 과학기술정보통신부가 지원하는 기후변화대응기술개발사업의 ‘바이오리파이너리를 위한 시스템대사공학 원천기술개발 과제’ 및 한화케미칼이 지원하는 KAIST-한화 미래 기술 연구소의 지원을 받아 수행됐다.
2019.07.24
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주영석 교수, 흡연과 무관한 폐암유발 돌연변이 유년기부터 발생 사실 밝혀
〈 주영석 교수 〉
우리 대학 의과학대학원 주영석 교수와 서울대학교 의과대학(학장 신찬수) 흉부외과 김영태 교수 공동 연구팀이 폐암을 일으키는 융합유전자 유전체 돌연변이의 생성 원리를 규명했다.
이번 연구는 흡연과 무관한 환경에서도 융합유전자로 인해 폐 선암이 발생할 수 있다는 사실을 밝힌 것으로, 비흡연자의 폐암 발생 원인 규명과 더불어 정밀치료 시스템을 구축하는 데 적용 가능할 것으로 기대된다.
우리 대학 출신 이준구 박사(現 하버드 의과대학 박사후연구원)와 박성열 박사과정이 공동 1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 ‘셀(Cell)’ 5월 30일 자 온라인판에 게재됐다. (논문명 : Tracing Oncogene Rearrangements in the Mutational History of Lung Adenocarcinoma) 또한, 이번 연구에는 하버드 의과대학, 한국과학기술정보연구원, 국립암센터 연구자들도 함께 참여했다.
흡연은 폐 선암의 가장 큰 발병 인자로 잘 알려졌지만 암 융합유전자 돌연변이, 즉 ALK, RET, ROS1 등에 의한 암 발생은 대부분 비흡연자에게서 발견된다. 융합유전자로 인한 환자는 전체 폐 선암 환자의 10% 정도를 차지하고 있지만, 이 돌연변이의 생성과정에 대해서는 알려진 것이 거의 없었다.
이전까지의 폐 선암 유전체 연구는 주로 유전자 지역을 규명하는 ‘엑솜 서열분석 기법’이 사용됐으나 연구팀은 유전자 간 부분들을 총망라해 분석하는‘전장 유전체 서열분석 기법’을 대규모로 적용했다.
연구팀은 138개의 폐 선암(lung adenocarcinoma) 사례의 전장 유전체 서열 데이터(whole-genome sequencing)를 생성 및 분석해 암세포에 존재하는 다양한 양상의 유전체 돌연변이를 찾아냈다. 특히 흡연과 무관한 폐암의 직접적 원인인 융합유전자를 생성하는 유전체 구조 변이의 특성을 집중적으로 규명했다.
유전체에 발생하는 구조적 변이는 DNA의 두 부위가 절단된 후 서로 연결되는 단순 구조 변이와 DNA가 많은 조각으로 동시에 파쇄된 후 복잡하게 서로 재조합되는 복잡 구조 변이로 나눌 수 있다.
복잡 구조 변이는 암세포에서 많이 발견된다. DNA의 수백 부위 이상이 동시에 절단된 후 상당 부분 소실되고 일부가 다시 연결되는 ‘염색체 산산조각(chromothripsis)’ 현상이 대표적 사례이다. 연구팀은 70% 이상의 융합유전자가‘유전체 산산조각 (chromothripsis)’ 현상 등 복잡 구조 돌연변이에 의해 생성됨을 확인했다.
또한, 연구팀은 정밀 유전체 분석을 통해 복잡 구조 돌연변이가 폐암이 진단되기 수십 년 전의 어린 나이에도 이미 발생할 수 있다는 사실을 발견했다.
세포의 유전체는 노화에 따라 비교적 일정한 속도로 점돌연변이가 쌓이는데 연구팀은 이를 이용하여 마치 지질학의 연대측정과 비슷한 원리로 특정 구조 변이의 발생 시점을 통계적으로 추정할 수 있는 기술을 개발했다. 이 기술을 통해 융합유전자 발생은 폐암을 진단받기 수십 년 전, 심지어는 10대 이전의 유년기에도 발생할 수 있다는 사실을 확인했다.
이는 암을 일으키는 융합유전자 돌연변이가 흡연과 큰 관련 없이 정상 세포에서 발생할 수 있음을 명확히 보여주는 사례이며, 단일 세포가 암 발생 돌연변이를 획득한 후에도 실제 암세포로 발현되기 위해서는 추가적인 요인들이 오랜 기간 누적될 필요가 있음을 뜻한다.
연구팀의 이번 연구는 흡연과 무관한 폐암 발생 과정에 대한 지식을 한 단계 확장했다는 의의가 있다. 향후 폐암의 예방, 선별검사 정밀치료 시스템 구축에 이바지할 수 있을 것으로 기대된다.
연구팀은 한국과학기술정보연구원의 슈퍼컴퓨터 5호기 누리온 시스템을 통해 유전체 빅데이터의 신속한 정밀 분석을 수행했다. 슈퍼컴퓨터 5호기는 향후 타 유전체 빅데이터 연구자들에게도 활용 가능할 것으로 보인다.
주영석 교수는 “암유전체 전장서열 빅데이터를 통해 폐암을 발생시키는 첫 돌연변이의 양상을 규명했으며, 정상 폐 세포에서 흡연과 무관하게 이들 복잡 구조변이를 일으키는 분자 기전의 이해가 다음 연구의 핵심이 될 것이다”라고 말했다.
서울대학교 의과대학 김영태 교수는 “2012년 폐 선암의 KIF5B-RET 융합유전자 최초 발견으로 시작된 본 폐암 연구팀이 융합유전자의 생성과정부터 임상적 의미까지 집대성했다는 것이 이번 연구의 중요한 성과이다”라고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단, 보건복지부 포스트게놈 다부처유전체사업/세계선도의과학자 육성사업, 서경배 과학재단 및 서울대학교 의과대학 교실지정기부금의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 흡연과 무관한 폐암에서 융합유전자에 의한 발암기전
그림2. 폐선암에서 관찰되는 다양한 복잡 구조 변이의 특성
그림3. 어린 나이에 생긴 융합유전자의 예시
2019.06.03
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조광현 교수, 뇌의 제어구조 규명
〈 조광현 교수 연구팀 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 뇌 영역 간 복잡한 연결 네트워크에 내재된 뇌의 제어구조를 규명했다.
이번 연구를 통해 뇌의 동작 원리에 대한 이해를 높이고, 뇌의 제어구조 분석을 통해 뇌 질환 연구 및 치료에 응용될 수 있을 것으로 기대된다. 또한 4차 산업혁명의 핵심기술로 주목받는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학을 통해 규명했다는 의의가 있다.
이병욱 박사, 강의룡, 장홍준 박사과정이 참여한 이번 연구는 셀(Cell) 출판사가 펴내는 융합과학 국제학술지 ‘아이사이언스(iScience)’ 3월 29일 자에 게재됐다.
뇌의 다양한 인지기능은 뇌 영역들 사이의 복잡한 연결을 통한 영역 간 상호작용으로 이뤄진다. 최근 뇌의 연결성에 대한 정보가 뇌의 동작 원리를 파악하는 핵심이라는 의견이 대두되면서 세계적으로 뇌 연결성을 파악하기 위한 커넥톰(Connectome) 연구가 활발히 이뤄지고 있다.
이를 통해 뇌 영역 사이의 구체적 연결성이 파악되고 있지만 복잡한 연결성에 내재된 뇌의 동작 원리에 대한 이해는 아직 매우 부족한 상황이다. 특히 뇌의 강건하면서 효율적 정보처리 능력의 기반이 되는 뇌의 숨겨진 제어구조는 파악된 내용이 없다.
조 교수 연구팀은 뇌의 제어구조 분석을 위해 ‘미국국립보건원(NIH) 휴먼 커넥톰 프로젝트(Human Connectome Project)’에서 제공하는 정상인의 뇌 영상 이미지 데이터를 활용해 뇌 영영 간 네트워크를 구축했다.
이후 연구팀은 그래프 이론의 최소지배집합(minimum dominating set) 개념을 활용해 뇌 영역 간 복잡한 연결 네트워크의 제어구조를 분석했다.
최소지배집합이란 네트워크의 각 노드(뇌의 각 영역)가 링크(뇌의 서로 다른 영역간의 연결)로 연결된 이웃 노드에 직접적 영향을 줘 기능을 제어할 수 있다고 가정할 때, 네트워크를 구성하는 모든 노드를 제어하는 데 필요한 최소한의 노드 집합을 말한다.
기존 여러 연구를 통해 다양한 생체 네트워크 및 통신망, 전력망 등의 복잡계 네트워크를 제어하는 데 있어서 최소지배집합이 핵심적인 역할을 한다는 것이 보고된 바 있다.
연구팀은 최소지배집합을 기반으로 ‘제어영역의 분포(distribution of control)’와 ‘제어영역의 중첩(overlap in control area)’이라는 두 가지 지표를 정의한 뒤 이를 기준으로 총 네 종류의 제어구조를 정의했다.
이후 연구팀은 브레인 네트워크를 비롯해 도로망, 통신망, 소셜 네트워크 등 실존하는 다양한 복잡계 네트워크가 어떤 제어구조를 갖는지 분석했다. 분석 결과 뇌는 다른 대부분 네트워크와는 달리 제어영역이 분산된 동시에 서로 중첩된 특이한 구조로 이뤄짐을 밝혀냈다.
뇌의 이러한 제어구조는 외부 섭동에 의한 네트워크의 높은 강건성을 유지하면서 동시에 여러 인지기능을 효율적으로 수행하기 위한 영역들의 상호 활성화를 다양하게 하기 위한 것임을 밝혔다.
IT와 BT가 융합된 시스템생물학 접근을 통한 브레인 네트워크의 구조분석은 인공지능의 발전에도 기여할 것으로 보인다. 브레인 네트워크의 진화적 설계원리에 대한 이해를 높인다면 컴퓨터 과학자들이 이를 이용해 새로운 인공지능 기술을 개발할 수 있다.
조 교수는 “지금껏 뇌의 제어구조가 밝혀진 바가 없었다”라며 “복잡한 연결성에 숨겨진 브레인 네트워크의 진화적 설계원리를 시스템생물학 연구를 통해 찾아냄으로써 뇌의 동작 원리를 파악할 수 있는 새로운 가능성을 제시했다”라고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 바이오의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 뇌의 제어구조 규명
그림2. 뇌 영역 간 네트워크 구축
2019.04.10
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김호민 교수, 패혈증 원인 물질의 생체 내 메커니즘 최초 발견
우리 대학 의과학대학원 김호민 교수와 연세대학교 윤태영 교수 공동 연구팀이 우리 몸이 패혈증의 원인 물질인 박테리아 내독소를 어떻게 받아들이고 전달하는지 규명했다.
이를 통해 박테리아 내독소가 생체 내 단백질로 전달되는 분자 원리를 밝혀냄으로써 내독소가 전달되는 길목을 차단해 패혈증을 치료할 수 있는 새로운 가능성이 제시됐다.
패혈증은 감염에 의해서 과도하게 활성화된 면역반응에 따른 전신성 염증반응 증후군이다.
이 연구는 면역학 분야 국제 학술지이며, 셀(Cell) 자매지인‘이뮤니티 (Immunity)’12월 13일자에 게재되었다.
그람 음성균 세포외막에 존재하는 내독소는 생체 내 단백질을 통해 면역세포 표면의 세포수용체로 전달돼 선천성 면역 반응을 활성화시킨다.
감염에 의한 혈액 내 내독소 다량 유입은 고열, 혈압저하, 장기손상 등 과도한 염증반응의 결과인 패혈증으로 이어질 수 있지만, 내독소 인식 및 전달 관련 구체적인 분자 원리가 밝혀져 있지 않아 패혈증 치료제 개발에 한계가 있었다.
연구팀은 문제 해결을 위해 단분자 형광기법과 바이오 투과전자현미경을 활용했다. 마이셀(Micelle) 형태로 존재하는 내독소 표면에 막대 모양의 LBP가 결합하여 내독소를 인식하고, 여기에 CD14가 빠르게 결합해 내독소 한 분자를 가져간 후 면역세포 수용체인 TLR4-MD2와의 상호결합을 통해 건네주는 내독소 인식 및 전달 원리를 확인했다.
박테리아 내독소와 정제된 LBP 단백질을 혼합해 바이오투과전자현미경으로 사진을 찍은 후 각각의 분자의 모양을 컴퓨터를 활용한 이미지 프로세싱을 통해 분석함으로써 내독소와 결합한 LBP 단백질 구조를 최초로 규명했다.
특히 막대모양의 LBP 단백질이 그들의 N-도메인 끝을 통해 내독소 마이셀 표면에 결합함으로써 박테리아 내독소만을 특이적으로 인식하는 것을 발견했다.
연구팀은 박테리아 내독소에 형광을 부착시킨 후 내독소 항체를 활용해 유리슬라이드 표면에 코팅시키고, LBP, CD14, TLR4-MD2 단백질들을 흘려주면서 박테리아 내독소, LBP, CD14, TLR4-MD2 분자 하나하나의 동적인 움직임을 실시간으로 관찰하는 단분자 형광 시스템을 최초로 구축했다.
이를 통해 박테리아 내독소 표면에 결합한 LBP 단백질로부터 CD14 단백질이 내독소 한 분자만을 반복적으로 가져간 후 빠르게 TLR4-MD2로 전달함으로써 선천성 면역의 세포신호전달을 활성화 시키는 분자메커니즘을 최초로 규명했다.
또한 마우스 면역세포인 수지상세포를 활용하여 첨단 생물물리학적인 기법을 통해 제시한 분자메커니즘이 생체 내에서 내독소를 인식하여 면역반응을 유발하는 핵심 메커니즘을 검증했다.
기존의 실험방법으로 접근이 어려웠던 LBP, CD14, TLR4-MD2 단백질들 간의 동적인 상호작용을 최신 첨단 실험기법을 통하여 분자수준에서 규명함으로써 생체 내 내독소 인식 및 전달메커니즘을 규명했다.
연구 방법 및 결과는 박테리아 감염에 의한 선천성 면역 연구에 새로운 방향을 제시할 것이며 특히 이 연구에서 규명한 분자적, 구조적 지식들은 패혈증 발병메커니즘 연구 및 치료제 개발에 적극 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
김호민 교수는“박테리아 내독소가 생체 내 단백질들의 동적인 상호작용에 의해 면역세포로 전달되는 일련의 과정들을 분자수준에서 최초로 밝힌 것이다”며 “박테리아 내독소 인식 및 전달메커니즘 이해를 통하여 선천성 면역 유발 메커니즘 이해뿐만 아니라 패혈증 예방 및 치료제 개발에 기여할 것으로 기대된다”라고 말했다.
이번 연구는 미래창조과학부, 한국연구재단 기초연구사업(개인연구, 집단연구), IBS 나노의학연구단의 지원으로 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 생체 내 박테리아 내독소 전달 메커니즘
2016.12.27
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배병수 교수, 오징어 폐기물로 플렉서블 전자소자 제작용 투명종이 개발
〈 배 병 수 교수 〉
우리 대학 신소재공학과 배병수 교수와 울산대학교 첨단소재공학부 진정수 교수 공동 연구팀이 오징어의 폐기물을 재료로 플렉서블 기기의 기판으로 사용 가능한 투명종이를 개발했다.
이번 연구 성과는 재료분야 학술지 ‘어드밴스드 머티리얼즈(Advanced Materials)’7월 7일자 표지논문으로 선정됐다.
식물의 주성분인 셀룰로오스로 이뤄진 종이는 기존의 일상적인 용도에서 벗어나 최근 다양한 미래 친환경 플렉시블 전자소자의 기판소재로서 주목을 받고 있다.
하지만 기존의 일반적인 종이는 마이크로(10-6)미터 크기의 굵은 셀룰로오스 섬유로 이루어져 가시광의 산란을 일으켜 불투명할 뿐만 아니라 쉽게 찢어지는 문제가 있었다.
반면 투명 종이는 나노(10-9)미터 크기의 나노섬유로 제작해 기존의 종이에 비해 매우 높은 투명성과 우수한 기계적 특성을 나타낼 수 있다. 차세대 플렉시블 디스플레이나 생체친화적인 기능성 전자소자의 기판소재로 국제적으로 활발한 연구가 진행 중이다.
현재까지 보고된 투명종이의 원료는 대부분 식물의 성분인 셀룰로오스 나노섬유에 집중돼 있었다. 그러나 연구팀은 게와 새우 껍질 및 오징어 내골격의 주성분이면서 셀룰로오스보다 생체친화성이 뛰어난 키틴 나노섬유를 이용해 투명종이 개발에 성공했다.
키틴은 셀룰로오스와 함께 지구상에 가장 많이 존재하는 천연고분자로서 ‘바다의 셀룰로오스’라고 불린다. 기계적으로 매우 강하면서도 생분해성과 생체친화성이 뛰어나 미래 친환경 소재로 각광받고 있다.
그러나 이 같은 장점에도 불구하고 수소결합에 의한 키틴 특유의 불용성(용매에 녹지 않는 성질)과 필름 제작 시 생기는 수축현상으로 인해 키틴 나노섬유를 이용한 투명종이 개발에는 상당한 어려움이 있었다.
이러한 문제를 해결하기 위해 연구팀은 용해성이 상대적으로 높은 오징어 내골격 유래 키틴과 수소결합을 효과적으로 끊을 수 있는 용매를 사용했다.
동시에 필름 제작 시 생기는 수축 현상을 원심력을 이용해 억제할 수 있는 새로운 필름 제작 공정을 설계했다. 이를 통해 균일하면서도 매우 투명한 키틴 나노섬유 투명종이를 개발하는 데 성공하였다.
특히 연구팀이 개발한 키틴 나노섬유 투명종이는 기존의 종이처럼 접을 수 있고 인쇄도 가능할 뿐만 아니라, 대표적인 고성능 합성 플라스틱 필름들과 견주어도 전혀 손색이 없는 성능을 보였다.
또한 연구팀은 이번에 개발한 키틴 나노섬유 투명종이를 기판으로 사용해 최초로 플렉서블 유기발광다이오드(OLED) 디스플레이 소자를 제작하는 데 성공함으로써 나노섬유 투명종이의 응용 가능성을 검증하였다.
연구팀은 “버려지는 오징어 폐기물을 원료로 개발한 키틴 나노섬유 투명종이는 친환경 소재의 중요성과 수요 증대와 발맞춰 향후 플렉시블 디스플레이뿐만 아니라 다양한 미래 친환경 전자소자의 플랫폼으로도 이용될 수 있을 것이라고 기대된다.”라고 밝혔다.
이번 연구는 산업통상자원부 및 민간기업의 협력 투자로 발족된 '미래 디스플레이 핵심 원천기술 개발(KDRC)' 사업의 일환으로 진행됐다.
□ 사진 설명
사진 1. 휘어지는 유기발광다이오드 사진
사진2. 제작된 키틴 나노 섬유 투명 종이는 기존의 종이처럼 접을 수 있고 그를 이용한 인쇄도 가능함
2016.07.11
조회수 14657
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심장질환 원인신호전달메커니즘 규명
- 신약개발 및 심장질환 응용연구의 중요한 발판 마련
- IT와 BT를 융합한 시스템생물학 연구 통해 규명
우리학교 바이오및뇌공학과 조광현 교수팀과 생명과학과 허원도 교수팀이 시스템생물학 융합연구를 통해 심장질환 원인신호전달경로의 숨겨진 메커니즘을 규명했다.
심근비대증은 다양한 병인에 의해 심근세포가 비대해지는 병리학적 현상으로써 심부전증과 부정맥 등을 수반하는 주요 심장질환이다.
칼시뉴린-엔팻(calcineurin-NFAT) 신호전달경로는 이러한 심근비대증의 유발에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
하지만 이 신호전달경로의 주요 조절단백질로 알려진 알캔(RCAN1)의 기능에 대해 많은 논쟁이 이어져 왔고 현재까지 그 구체적인 조절메커니즘이 밝혀지지 않았다.
조광현 교수 융합연구팀은 이러한 복잡한 현상에 대해 수학 모델링과 대규모 컴퓨터시뮬레이션, 그리고 단일세포 분자 이미징 기술을 동원한 시스템생물학 융합연구를 통해 어크(ERK)와 지에스케이(GSK3)로 구성된 스위칭 회로가 칼시뉴린-엔팻 신호전달경로를 조절한다는 것을 새롭게 규명했다.
특히 이 연구에서는 알캔이 세포내 농도가 낮을 때 칼시뉴린(calcineurin)의 기능을 저해하는 억제자로서 기능하지만, 그 농도가 증가하면 어크와 지에스케이에 의한 크로스토크를 통해 칼시뉴린 신호를 오히려 증가시키는 촉진자로서 기능 하도록 세포내 조절회로가 진화적으로 설계되어 있음을 최초로 밝혔다.
지금까지 많은 연구에서 알캔의 상반된 신호조절 역할이 보고되어 학계에서는 과연 무엇이 진실인가에 관한 논쟁이 이어졌다.
또한, 어떻게 동일한 분자가 그와 같이 서로 다른 기능을 보이는 것인지, 이를 유발하는 근본적인 메커니즘은 과연 무엇인지 등이 모두 수수께끼로 남아 있었다.
이번 연구를 통해 학계의 이러한 오랜 질문에 대한 해답이 제시됐으며, 알캔과 칼시뉴린-엔팻 신호전달경로의 근원적인 조절메커니즘이 시스템차원에서 최초로 규명됨으로써 앞으로 이를 표적으로 하는 신약개발 및 관련 심장질환 응용연구의 중요한 발판을 마련하게 되었다.
또한 기존의 실험적 접근만으로는 해결할 수 없는 복잡한 생명현상을 대상으로 IT와 BT의 융합연구인 생체시스템모델링 및 바이오시뮬레이션 연구를 통해 새로운 해결책을 찾을 수 있는 가능성을 제시하게 됐다.
이 연구는 교육과학기술부가 지원하는 한국연구재단의 기초연구실육성사업과 도약연구사업, 그리고 칼슘대사시스템생물학사업의 일환으로 수행됐으며, 연구 결과는 <저널오브셀사이언스(Journal of Cell Science)>의 표지논문으로 선정되어 2011년 1월 1일자(온라인판은 2010년 12월 13일자)에 게재된다.
2010.12.20
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암 성장과 전이를 억제하는 혈관신생차단제 개발
-캔서 셀誌 표지논문 선정, “부작용 적고 효과 탁월한 신개념 항암치료제 개발 가능성 열어”-
국내 연구진이 암 성장과 전이에 필수적인 혈관신생*에 관여하는 새로운 인자를 발견하고 이를 효과적으로 차단하는 제재를 개발하여, 신개념 암 치료제 개발에 전기를 마련하였다. * 혈관신생(angiogenesis) : 몸속에 새로운 혈관이 만들어지는 현상으로, 악성 종양(암)의 성장과 전이에 매우 중요한 과정
우리학교 의과학대학원 고규영 교수와 삼성의료원 남도현 교수가 주도한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 안병만)와 한국연구재단(이사장 박찬모)이 추진하는 중견연구자지원사업(도약연구)과 삼성의료원의 난치암정복연구사업의 지원을 받아 수행되었다.
이번 연구결과는 암 분야 최고 권위의 학술지인 ‘캔서 셀(Cancer Cell, IF=25.3)’ 표지 논문(8월 17일자)에 선정되었으며, 국내 연구진이 주도한 연구업적이 “캔서 셀”에 표지 논문으로 게재된 것은 이번이 처음이다.
고규영 교수팀은 기존의 혈관성장인자*(VEGF) 이외에 또 다른 성장인자(안지오포이에틴-2, Ang2)가 혈관신생을 촉진한다는 사실을 새롭게 발견하고, 두 인자를 효과적으로 차단하는 “이중혈관성장차단제”를 개발하는데 성공하였다. * 혈관성장인자 : 혈관신생을 촉진하는 인자로, 지금까지 VEGF가 대표적인 인자로 인식되었으나, 고 교수팀이 Ang2도 암의 혈관신생을 촉진한다는 사실을 새롭게 발견함.
지금까지 의학계에서는 VEGF가 혈관신생에 중추적인 역할을 수행하는 것으로 인식하여, 이를 억제하는 항암제인 아바스틴(Avastin)을 개발하여 암 환자들에게 투여해왔다. 그러나 항암 효과가 크지 않고 오히려 암을 촉진시키는(전체 환자 50%) 등 부작용이 적지 않아 치료에 어려움이 있었다.
고 교수팀은 VEGF 억제제를 투여하자 Ang2가 급격히 증가한다는 사실을 발견하고, VEGF과 Ang2을 동시에 차단하는 “이중혈관성장 차단제”를 제작하여 환자에게 투여한 결과, 기존의 VEGF만을 차단했던 제재보다 암 성장(2.1배)과 전이(6.5배)를 효과적으로 차단한다는 사실을 검증하였다.
고 교수는 “Ang2가 VEGF 못지않게 중요한 혈관신생인자라는 사실을 새롭게 확인하여, 두 인자를 동시에 효과적으로 차단하는 ‘이중 혈관성장차단제’ 개발에 성공함으로써, 효과는 탁월하지만 부작용은 적은 신개념 항암치료제 신약 개발에 새로운 가능성을 제시하였다”라고 연구의의를 밝혔다.
2010.08.18
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