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인공지능으로 파킨슨병 맞춤형 치료 가능
파킨슨병 같은 만성 퇴행성 뇌 질환의 경우, 생존 환자의 뇌세포에 직접 접근이 제한적이기 때문에, 뇌 질환 환자의 세포 데이터를 토대로 환자 질병의 메커니즘 하위 유형을 인공지능으로 예측하는 것은 시도된 바가 없다.
우리 대학 뇌인지과학과 최민이 교수 연구팀이 영국 프랜시스 크릭 연구소(Francis Crick Institute)와의 공동 연구로 파킨슨병 환자의 개인별 질병 하위 유형을 예측하는 인공지능 기반의 플랫폼을 개발했다고 15일 밝혔다.
최민이 교수 연구팀이 개발한 플랫폼은 파킨슨병 환자의 역분화 만능 줄기세포(hiPSC)에서 분화된 신경 세포의 핵, 미토콘드리아, 리보솜 이미지 정보만 학습해 파킨슨 환자의 병리적 하위 유형을 정확하게 예측한다.
이 기술을 활용하면 환자별로 다르게 나타나는 파킨슨병 양상을 겉으로 보이는 발현형이 아닌 생물학적 메커니즘별로 분류할 수 있다. 이를 통해 원인 미상의 파킨슨병 환자가 속한 분자 세포적 하위 유형별로 진단이 가능해져 환자 맞춤형 치료의 길을 열 수 있다. 또 이 플랫폼은 고속의 대량 스크리닝 시스템을 사용하기 때문에 병리적 하위 유형에 적합한 맞춤형 약물 개발 파이프라인으로도 활용될 수 있다.
지금까지 파킨슨병의 치료는 환자 개별의 병리 상태를 고려하지 않고 확률에 기댄 ‘일률적 접근’ 방식을 사용해 왔다. 이러한 접근 방식은 병리적 원인과 치료 방법 사이의 불일치로 인해 치료 효과를 향상하기 어려웠다.
최민이 교수 연구팀이 개발한 플랫폼을 사용하면 개별 환자 뇌세포의 분자 및 세포 정보를 정밀하게 프로파일링할 수 있다. 이를 토대로 환자들의 질병 하위 유형을 정확히 진단할 수 있어서 궁극적으로 ‘정밀 의학 (Precise medicine)’이 가능해진다. 이는 각 개인에게 맞춤화된 치료 (Personalized medicine)로 이어져 치료 효과를 크게 향상할 수 있을 것으로 기대된다.
이 플랫폼은 2012년 노벨의학상 수상 기술인 유도만능줄기세포(iPSC: 성인 피부세포나 혈액에서 얻은 체세포를 태아기의 미분화 상태로 리프로그래밍한 세포. 어떤 장기 세포로도 분화가 가능)를 분화시켜 얻은 뇌세포를 사용하는 ‘접시 속 질병(disease in a dish)’ 패러다임이다. 이는 퇴행성 뇌 질환처럼 병변을 직접 얻을 수 없거나, 인간의 뇌를 정확하게 모사할 수 없는 동물 모델의 한계점을 극복할 수 있는 기술 중 하나로 주목받고 있다. 특히, 접시 속에 배양한 자신의 표적 질병 세포를 순차적으로 이미징하면 일련의 병리적 사건을 추적할 수 있어 질병 진행에 따른 약물 반응 결과를 예측할 수 있다는 이점이 있다.
교신 저자인 최민이 교수는 "이번 연구는 실험실에서 얻은 생물학적 데이터를 인공지능에 효과적으로 학습시켜, 정확도가 높은 질병 하위 유형 분류 모델을 생성하는 방법을 구체적으로 소개했다”며, "이 플랫폼은 자폐 스펙트럼과 같이 환자 개인별 증상이 뚜렷하게 다른 뇌 질환의 하위 유형을 분류하는 데에도 유용할 것이며, 이를 통해 효과적인 치료법 개발도 가능해질 것이다”라고 연구의 의의를 설명했다.
이번 논문은 영국 Medical Research Council (MRC)와 대교-KAIST 인지 향상 연구센터의 지원으로 수행됐으며, 국제 학술지 ‘네이처 머신 인텔리젼스 (Nature Machine Intelligence, IF = 25.8) 8월호에 출판됐다 (논문명: Prediction of mechanistic subtypes of Parkinson’s using patient-derived stem cell model)
2023.08.16
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아동 학대로 인한 정신질환 발병 원인 최초 규명
아동기 시 부모에게서 떨어져서 방치되거나 학대를 받을 경우, 극심한 스트레스 현상이 일어난다. 이러한 스트레스 상황을 겪게 되면 성인으로 성장하는 과정 동안 뇌 신경 회로망 및 기능이 크게 변화되어 조현병 및 우울증과 같은 정신질환이 발생될 수 있다. 하지만 현재까지 아동기 스트레스에 따른 정신질환의 원인과 그 제어 방법에 대해서는 정확히 알려진 바가 없다.
우리 대학 생명과학과 정원석 교수 연구팀이 아동 학대 및 방임 등의 아동기 스트레스로 인해 발병되는 정신질환이 별아교세포의 과도한 시냅스 제거에서 기인함을 최초로 규명해 면역 관련 최고 국제 학술지인 ‘이뮤니티(Immunity)’에 발표했다고 1일 밝혔다.
정원석 교수 연구팀은 뇌에서 면역기능을 담당하는 별아교세포가 스트레스 호르몬에 반응하여 과도하게 흥분성 시냅스를 제거하는 현상이, 아동 학대 및 방임에 따른 정신질환 발병의 주요 원인임을 최초로 규명하였다. 과도한 스트레스가 다양한 정신질환의 원인으로 작용할 수 있음이 임상적으로 알려져 있었지만, 그 정확한 발병 기전은 알려지지 않았기 때문에 이번 연구는 스트레스로 인한 정신질환의 예방 및 치료에 크게 응용될 수 있을 것으로 기대된다.
연구팀은 미국식품의약국 (FDA)에서 승인된 임상 약물 스크리닝을 진행해 별아교세포의 외부 물질을 잡아 먹어 제거하는 역할(포식 작용)을 조절하는 새로운 기작을 발굴했다. 그 결과, 연구팀은 스트레스 호르몬이라 불리는 합성 글루코코르티코이드(synthetic glucocorticoid)가 별아교세포의 포식 작용을 비정상적으로 크게 높이는 것을 발견했다. 글루코코르티코이드는 당대사, 항염증 등 생명 유지에 필요한 역할을 하는 한편 스트레스와 같은 외부 자극에 의해 분비돼 신체가 대응할 수 있도록 한다. 하지만 만성 스트레스로 인해 글루코코르티코이드에 과도하게 장기간 노출되면 우울증, 인지장애, 불안 증세와 같은 다양한 정신질환이 발병할 수 있다.
연구팀은 아동기 스트레스로 인한 별아교세포의 기능 변화를 이해하고자 아동기 사회성 결핍(early social deprivation) 생쥐 모델을 활용했고, 그 결과 스트레스 호르몬이 별아교세포의 글루코코르티코이드 수용체 (glucocorticoid receptor; GR)와 결합해 별아교세포의 포식 작용에 중요한 역할을 하는 MERTK(Mer Tyrosine Kinase)라는 수용체의 발현을 크게 증가시킴을 알아냈다. 놀랍게도 별아교세포는 증가된 MERTK를 통해 다양한 대뇌 피질에 존재하는 특정 신경 세포의 흥분성 시냅스만을 선택적으로 잡아 먹어 감소시켰으며, 이로 인한 비정상적인 신경 회로망 형성으로 추후 성인기에 사회성 결핍과 우울증 같은 복합적인 행동 이상이 일어남을 발견했다.
뿐만 아니라 연구팀은 별아교세포와 함께 뇌 면역 기능에 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려진 미세아교세포는 아동기 사회성 결핍 쥐 모델에서의 시냅스 제거에는 전혀 참여하고 있지 않음을 관찰했다. 이는 아동기 스트레스 상황에서 미세아교세포가 아닌 별아교세포가 특이적으로 스트레스 호르몬에 반응해 뇌의 환경을 조절하고 있음을 확인한 것이다.
연구팀은 이 같은 발견이 인간에게도 적용될 수 있는지를 알아보기 위해, 인간 만능 유도 줄기세포에서 유래한 뇌 오가노이드를 활용해 스트레스 호르몬에 대한 반응을 확인했다. 중요하게도 연구팀은 인간 뇌 오가노이드에서도 스트레스 호르몬에 의해 별아교세포의 글루코코르티코이드 수용체와 포식 수용체가 모두 활성화됨을 발견했으며, 또한 별아교세포가 흥분성 시냅스를 과도하게 제거함을 확인했다. 이로써 스트레스 반응에 대한 쥐와 인간의 시냅스 조절 메커니즘이 같음을 보임으로써, 연구팀은 이번 발견이 인간의 정신질환 치료에도 응용될 수 있음을 제시했다.
정원석 교수는 “지금까지 아동기 스트레스와 뇌 질환 발병의 메커니즘은 잘 밝혀져 있지 않았지만, 이번 연구를 통해 과도한 별아교세포의 포식 작용이 정신질환 발병에 있어 중요한 원인이 될 수 있음을 최초로 증명했다”고 언급하며 “추후 다양한 뇌 질환의 이해와 치료에 있어서 별아교세포의 면역기능 조절이 근본적인 타겟으로 응용될 수 있을 것”이라고 밝혔다.
우리 대학 생명과학과 변유경, 김규리 박사과정 학생과 김남식 박사후연구원이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 셀(Cell) 자매지이자 면역 관련 최고 국제 학술지인 `이뮤니티 (IMMUNITY)' 7월 31일 字 온라인 출판됐다. (논문명 : Stress induces behavioral abnormalities by increasing expression of phagocytic receptor MERTK in astrocytes to promote synapse phagocytosis).
한편 이번 연구는 연구재단 중견 연구, 뇌질환극복연구사업, 뇌기능 규명 조절 기술 개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.08.01
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대체육 풍미 향상 등 미생물 세포공장 제시
수십 년 동안 전 세계 인구 증가에도 불구하고 기후변화 및 이상기후의 심화로 인한 식량 생산성 감소와 전쟁 등의 국제적 분쟁으로 인한 식량 공급망의 파괴는 식량부족과 영양 불평등 문제를 심화시키며 세계적인 식량 위기를 가시화하고 있다. 그러나 아이러니하게도 다른 한편에서는 환경과 지속가능성에 대한 인식이 고조됨에 따라 보다 친환경적이면서 고품질을 자랑하는 식품 및 미용품에 대한 수요 증가가 동시에 관찰되고 있다. 미생물은 이러한 다면적인 문제들을 동시에 풀어낼 수 있는 열쇠로서 주목받고 있다.
우리 대학 생물공정연구센터 최경록 연구교수와 생명화학공학과 이상엽 특훈교수가 ‘식품 및 화장품 생산을 위한 미생물의 시스템 대사공학’논문을 발표했다고 26일 밝혔다. 이번 논문은 네이처(Nature) 誌가 발행하는 ‘네이처 생명공학 리뷰(Nature Reviews Bioengineering)’의 초청으로 준비한 것으로 동료심사를 거쳐 온라인 게재됐다.
※ 논문명 : Systems metabolic engineering of microorganisms for food and cosmetics production
※ 저자 정보 : 최경록(한국과학기술원, 제1 저자) 및 이상엽(한국과학기술원, 교신저자) 포함 총 2명
시스템 대사공학은 석유에 대한 의존도가 높은 기존의 화학산업을 대체할 바이오산업의 핵심인 미생물 세포공장을 보다 효과적으로 개발하기 위해 KAIST 이상엽 특훈교수가 창시한 연구 분야다. 연구진은 시스템 대사공학 전략을 적용함으로써 대체육의 풍미와 색감을 향상할 수 있는 천연물질인 헴철(heme)과 아연-프로토포르피린 IX(zinc protoporphyrin IX), 식품과 화장품에 폭넓게 활용할 수 있는 기능성 천연 색소인 라이코펜(lycopene)과 베타카로틴(β-carotene), 식품이나 음료 제조 시 포도향을 내기 위해 널리 활용되는 포도 유래 화합물인 메틸안트라닐산(methyl anthranilate) 등을 비롯해 다양한 식품 및 미용 화합물을 생산하는 고성능 미생물 세포공장들을 다수 개발한 바 있다.
연구진은 이번 네이처지로부터의 초청 논문을 통해 각종 식품과 화장품에 이용되는 아미노산과 단백질, 지방 및 지방산, 비타민, 향미료, 색소, 알코올, 기능성 화합물과 기타 식품 첨가물 등을 생산할 수 있는 괄목할만한 미생물 세포공장의 개발 사례들과 이러한 미생물 유래 물질들을 성공적으로 제품화해 시장에 공급하고 있는 전세계 기업들을 총망라했다. 더 나아가 보다 다양한 식품 및 미용 화합물들을 친환경적으로 생산하면서도 경제성도 갖춘 산업용 미생물 세포공장의 개발에 박차를 가할 수 있는 다양한 시스템 대사공학 전략을 정리 및 제시했다.
예를 들어, 미생물 발효 과정을 통해 동물의 사료로 이용되거나 비료로 이용되고 있는 비식용 바이오매스 등을 통해 영양학적으로 높은 가치를 지닌 단백질이나 아미노산을 생산함으로써 전세계 식량 생산량의 증대 및 안정적인 공급에 기여할 수 있다. 더 나아가 대체육 개발 등 동물성 단백질에 대한 의존도를 낮춤으로써 가축 사육이나 물고기 양식을 통해 발생하는 온실가스 및 환경오염을 줄이는 데에도 기여할 수 있다. 또한 바닐라 향이나 포도 향을 내는 바닐린(vanillin)이나 메틸안트라닐산(methyl anthranilate)은 다양한 식품에 널리 첨가되고 있으나, 식물로부터 분리정제한 천연 제품은 생산량이 적고 생산단가가 높기 때문에 대부분의 경우 석유화학물질로부터 유래한 바닐린과 메틸안트라닐산을 식품에 첨가하고 있다.
이러한 물질들 역시 미생물의 힘을 빌려 친환경적이고 인체 친화적인 방법을 통해 생산할 수 있다. 붉은색 립스틱이나 딸기맛 우유 등 다양한 화장품이나 식품에 첨가되지만 특정한 선인장에서만 서식하는 연지벌레로부터 추출해야 하는 칼민(코치닐색소), 피부 미용에 도움을 줄 수 있으나 닭벼슬이나 소의 안구에서 추출해야 하는 하이알루론산, 건강보조제로 널리 섭취되고 있지만 상어나 생선의 간 등에서 추출하는 오메가-3 지방산 등도 미생물을 이용하면 윤리적인 문제 없이 친환경적으로 생산할 수 있다.
이번 논문의 제1 저자인 우리 대학 최경록 연구교수는 “김치나 요거트와 같은 전통 발효식품뿐만 아니라, 카카오 콩을 발효시켜야만 얻을 수 있는 초콜릿의 원료인 카카오버터나 미생물 발효를 통해 생산하는 조미료인 글루탐산나트륨처럼 미생물의 도움을 받아 생산한 식품은 이미 우리에게 친숙한 존재”라면서 “앞으로 미생물 세포공장을 통해 친환경적이고 지속가능한 방법으로 생산한 더 다양한 종류의 식품과 화장품을 일상에서 더욱 쉽게 마주할 수 있을 것이다”고 말했다.
또한 이상엽 특훈교수는 “과학기술을 활용해 더 나은 세상을 만들어가는 것은 공학자의 숙명”이라며 “시스템 대사공학 기술의 꾸준한 발전과 적극적인 활용을 통해 식량 위기와 기후변화를 동시에 해결하는 데 크게 기여할 수 있을 것”이라고 밝혔다.
한편, 이번 연구는 농촌진흥청이 지원하는 농업미생물사업단(단장 장판식)의 ‘미생물 대사시스템 제어를 통한 무기물로부터의 단백질 생산 기술 개발’ 과제 (과제책임자 KAIST 최경록 연구교수) 및 과기정통부가 지원하는 석유대체 친환경 화학기술개발사업의 ‘바이오화학산업 선도를 위한 차세대 바이오리파이너리 원천기술 개발’ 과제 (과제책임자 KAIST 이상엽 특훈교수)의 지원을 받아 수행됐다.
2023.07.26
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인공지능 기반 대장암 3차원 게놈 지도 최초 해독
세계 최초로 예전에 비해 최대 규모로 한국인 대장암 환자 3차원 게놈 지도를 작성하여 화제다.
우리 대학 생명과학과 정인경 교수 연구팀이 서울대학교 암연구소 김태유 교수 연구팀과의 공동연구를 통해 인공지능 기반 알고리즘을 활용, 한국인 대장암 환자의 3차원 게놈 지도를 최초로 제시했으며 이를 토대로 암 세포 특이적인 유전자 조절 기전을 통해 특정 종양유전자들이 과발현되는 현상을 규명했다고 24일 밝혔다.
1차원적 게놈 서열 분석에 기반한 현재의 암 유전체 연구는 종양유전자들의 과발현 기작을 설명하는데 한계가 있었다. 하지만 3차원 공간상에 게놈이 어떻게 배열되는지를 분석하는 3차원 게놈 (3D genome) 구조 연구는 이러한 한계를 극복 가능케 하고 있다. 본 연구에서는 정상 세포에서는 존재하지 않는 암 세포 특이적 염색질 고리(chromatin loop) 구조가 유전자 발현 촉진 인자인 인핸서와 종양유전자 사이의 상호작용을 형성하여 과발현을 유도하는 인핸서 납치(enhancer-hijacking) 현상에 초점을 두어 연구하였다.
우리 대학 생명과학과 김규광 박사과정이 주도한 이번 연구는 게놈간의 공간상 상호작용을 측정할 수 있는 대용량 염색체 구조 포착 Hi-C (High-throughput Chromosome Conformation Capture) 실험 기법을 활용하여 대장암 3차원 게놈 지도를 작성하고 대장암 특이적 3차원 게놈 변화를 환자 개개인별로 분석할 수 있는 인공지능 기반 알고리즘을 개발했다. 그 결과 공동연구팀은 광범위한 규모의 3차원 게놈 구조 변화와 이로 인한 다양한 종양유전자의 활성화를 확인했다.
연구팀은 이번 연구를 통해 암 특이적 3차원 게놈 구조의 변화로 인한 종양유전자 활성 기작을 명확히 제시하였으며 이로 인한 환자 예후와 약물 반응 등 임상적인 특성과의 연관성까지 제시해 맞춤 치료 원천기술 확보에 기여했다.
지금까지 암 세포주에 대한 3차원 게놈 구조 연구는 일부 보고 되었으나, 대규모 환자 암조직에 대한 연구는 조직 내 세포 이질성, 종양 순도, 암세포 이질성 등의 문제로 인한 정밀 암 특이적 3차원 게놈 구조 분석의 한계로 수행되지 못하였다.
반면에 이번 연구에서 연구팀은 AI 기반 알고리즘으로 환자 개인 종양 조직으로부터 얻어진 복잡한 신호를 해석할 수 있었으며 그 결과 최대 규모인 환자 40명의 종양 조직과 인접한 정상 대장 조직을 사용해 3차원 게놈 지도를 작성할 수 있었다. 또한 DNA 서열정보를 보여주는 전장유전체 지도의 경우 다양한 인종에 대해 생산되고 있고 한국인의 전장유전체 지도 또한 개발되었으나 한국인 3차원 게놈 지도, 특히 종양 조직에 대한 3차원 게놈 지도는 이번 연구에서 최초로 제시됐다.
이번 연구 결과는 국제 학술지, `셀 리포츠(Cell Reports, IF=9.995)'에 7월 13일 자로 출판됐다. (논문명: Spatial and clonality-resolved 3D cancer genome alterations reveal enhancer-hijacking as a potential prognostic marker for colorectal cancer)
서울대학교병원 혈액종양내과 김태유 교수는 “이러한 결과는 개별 암 환자들마다 서로 다르게 나타나는 종양 이질성을 이해하는 데 매우 중요한 요소가 될 수 있으며, 이를 이용한 환자 맞춤형 치료 연구의 시발점이 될 것이다”라고 말했다. 생명과학과 정인경 교수는 “기존의 점돌연변이나 유전체 변이만으로는 설명이 어려운 암 유전체를 3차원 게놈 구조 관점에서 재해독하고 신규 암 타겟을 발굴할 수 있는 수 있는 새로운 접근법을 제시했다”라고 밝혔다.
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부와 서경배과학재단의 지원을 받아 수행됐다.
2023.07.24
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원형탈모증 일으키는 새로운 면역 T세포 발견
원형탈모는 1-2%의 유병률을 갖는 비교적 흔히 발생하는 질환으로 모낭을 침범하는 염증성 질환이다. 이는 원형의 탈모반을 특징으로 하며, 두발이나 우리 몸의 모든 털을 침범할 수 있는 비흉터성 자가면역성 탈모 질환으로, 앓고 있는 환자들은 외모에 많은 변화가 생겨 굉장한 스트레스를 받게 된다. 원형탈모증은 면역세포에 의해 발생되는 자가면역질환으로 알려져있지만 발병 기전은 지금까지 명확히 알려지지 않았다.
우리 대학 의과학대학원 박수형 교수(KAIST 전염병대비센터 센터장) 연구팀이 신의철 KAIST 의과학대학원 교수(IBS 한국바이러스기초연구소 바이러스면역연구센터장), 석준 중앙대학교병원 피부과 교수와 공동연구를 통해 만성 염증질환인 원형탈모증의 발병 기전을 발견하고 새로운 치료 전략을 제시했다고 4일 밝혔다.
연구진은 원형탈모 환자의 피부 조직 및 혈액과 원형탈모를 유도한 쥐의 피부와 림프절의 분석을 통해 가상기억 T 세포(Virtual memory T cell)로부터 유래된 새로운 면역세포군이 원형탈모증 발병의 핵심 원인임을 최초로 규명했다.
가상기억 T 세포는 항원 특이적인 자극을 받지 않았음에도 불구하고, 활성화된 면역기능을 이미 갖고 있는 세포군으로, 이들은이러스, 박테리아, 기생충 감염 등을 조절하거나 암세포를 제거하는데 도움을 준다고 알려져 왔다. 연구진은 피부에서 분비된 사이토카인(IL-12, IL-15, IL-18)이 가상기억 T세포를 활성화시켜 높은 세포독성 능력을 갖는 면역세포군으로의 분화를 일으키고, 이렇게 활성화된 면역세포는 수용체(NKG2D)를 통해 항원 비특이적인 세포독성 작용으로 모낭세포를 파괴하여 원형탈모증을 유발시키는 것을 발견하였다. 또한, 연구진은 사이토카인과 수용체(NKG2D)의 기능을 억제하여 원형탈모증의 발생을 막을 수 있음을 확인했다.
이번 연구 결과는 인체 내에서 만성 염증을 일으킬 수 있는 새로운 면역세포를 발견하고 그 특성을 밝힘으로써, 만성 염증질환 및 자가면역질환의 병인 및 치료를 새로운 시각에서 바라볼 수 있게 했다는 점에서 큰 의의가 있다.
중앙대학교병원 석준 교수, 우리 대학 의과학대학원 조성동 박사과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 면역학 분야 세계적 권위지인 ‘네이처 이뮤놀로지(Nature Immunology)’에 게재됐다 (논문명: A virtual memory CD8+ T cell-originated distinct cell subset causes alopecia areata through innate-like cytotoxicity).
박수형 교수는 “이번 연구 결과는 가상기억 T 세포가 몸을 보호하는 역할을 하지 않고, 항원 비특이적인 자극에 의해 활성화된 후 오히려 염증질환을 유발할 수 있음을 최초로 보여주었다는 점에서 학문적으로나 의학적으로 큰 의미가 있다”고 말하고, “추가 연구를 통해 항체 치료제를 신약 개발한다면 다양한 만성 염증질환의 발생에 대한 새로운 치료 전략을 제시할 수 있을 것이다”라고 덧붙였다.
이번 연구는 과학기술정보통신부 중견연구자지원사업, 4대 과학기술원 공동연구프로젝트, 대한모발학회 기초분야 연구비의 지원을 받아 수행됐다.
2023.07.04
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암세포를 정상세포로 되돌리는 치료원리 최초 규명
지난 수십 년간 많은 의생명과학자들의 집중적인 암 연구에도 불구하고 여전히 국내 사망원인 1위는 암이다. 현재의 암 치료가 한계를 갖는 본질적인 이유는 모든 치료방식이 암세포의 사멸만을 목표로 하여서 결국 암세포의 내성 획득으로 인한 암의 재발 및 정상세포 사멸로 인한 부작용을 피할 수 없기 때문이다. 이에 암세포를 특정한 상황에서 정상세포 또는 정상과 유사한 세포로 되돌릴 수 있는 암가역화(cancer reversion) 현상에 기반한 새로운 항암 치료기술이 제시되었으나, 아직 실제적인 개발은 거의 시도되지 못했다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 시스템생물학 연구를 통해 암세포를 죽이지 않고 성질만을 변환시켜 정상세포로 되돌릴 수 있는 암 가역화의 근본적인 원리를 규명하는 데 성공했다고 8일 밝혔다.
조광현 교수 연구팀은 정상세포가 외부자극에 부합하는 세포반응을 일으키는 것과 달리 암세포는 외부자극을 무시한 채 통제불능의 세포분열 반응만을 일으킨다는 것에 주목하였다. 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통해 특정 조건에서 유전자 돌연변이에 의해 왜곡된 입출력 관계가 정상적인 입출력 관계로 회복(가역화)될 수 있음을 발견했으며, 분자세포실험을 통해 이와 같은 입출력 관계의 회복이 실제 암세포에서 나타난다는 것을 입증했다.
우리 대학 주재일 박사, 박화정 박사가 참여한 이번 연구결과는 와일리(Wiley)에서 출간하는 국제저널 `어드밴스드 사이언스(Advanced Science)' 6월 2일 字 온라인판 논문으로 출판됐다. (논문명: Normalizing input-output relationships of cancer networks for reversion therapy)
조광현 교수 연구팀은 암세포의 왜곡된 입출력 관계가 정상세포의 정상적인 입출력 관계로 회복될 수 있는 이유는 생명체의 오랜 진화과정에서 획득된 세포내 유전자 조절 네트워크의 견실성(robustness)과 중복성(redundancy)에 기인한다는 것을 규명했다. 또한 암 가역화를 위한 조절 타겟으로 유력한 유전자들이 존재한다는 것을 발견했고 이 유전자들을 조절하면 실제로 암세포의 왜곡된 입출력 관계가 정상적인 입출력 관계로 회복된다는 것을 암세포 분자세포실험을 통해 증명했다.
이번 연구성과는 실제 암세포가 정상세포로 가역화 될 수 있는 현상이 우연한 것이 아니며, 암세포 가역화를 유도할 수 있는 타겟을 체계적으로 탐색하고 이를 조절하는 약물을 개발함으로써 혁신 항암제의 개발이 가능함을 보여준 것이어서 그 의미가 크다.
조광현 교수는 "현행 항암치료의 한계를 극복할 수 있는 새로운 암 가역치료 전략에 대한 근본적인 원리를 밝히는 데 성공함으로써 암 환자의 예후와 삶의 질을 모두 증진시킬 수 있는 혁신 신약 개발의 가능성을 높이게 되었다ˮ라고 말했다.
조광현 교수 연구팀은 암세포를 정상세포로 되돌리는 가역치료 개념을 최초로 제시한 뒤 2020년 1월에 대장암세포를 정상 대장세포로 되돌리는 연구결과를 발표했고, 2022년 1월에는 가장 악성인 유방암세포를 호르몬 치료가 가능한 유방암세포로 리프로그래밍하는 연구에 성공한 바 있다. 그리고 2023년 1월에는 전이 능력을 획득한 폐암 세포를 전이 능력이 제거되고 약물 반응성이 증진된 세포 상태로 되돌리는 가역화 연구에 성공한 바 있다. 하지만 이와 같은 성과들은 서로 다른 암종에서 개별적으로 연구되어진 사례연구였기 때문에, 어떠한 공통된 원리로 암가역화가 여러 암종에서 발생가능한지는 밝히지 못했다. 이번 연구 결과는 이러한 암가역화의 보편적인 원리와 진화적 기원을 밝힌 최초의 연구다.
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구사업 등의 지원으로 수행됐다.
2023.06.08
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말기 고형암 표적 2세대 면역치료제 개발
암은 현대인의 건강을 위협하는 대표적인 질병으로 꼽히고 있다. 최근의 암 연구 중에서 가장 많은 진전이 있었던 분야는 암 환자가 갖고 있는 면역체계를 활용해 암을 극복하는 면역 항암치료다. 여기 기존의 모든 항암 치료에 불응한 말기 고형암 환자들에게 적용 가능한 차세대 면역 항암 치료법이 개발되어 화제다.
우리 대학 생명과학과 김찬혁 교수 연구팀이 면역시스템이 억제되는 종양미세환경을 극복하는 ‘2세대 T세포 수용체 T (T cell receptor specific T, 이하 TCR-T) 세포’ 치료제를 개발했다고 20일 밝혔다.
연구팀은 유전자 조작을 통해 암세포를 직접 파괴할 수 있도록 하는 TCR-T 세포 치료제 제작에 크리스퍼-캐스9 유전자 편집 기술을 이용해 T 세포 수용체 신호전달의 핵심적인 CD247 유전자에 추가신호 전달체인 트레프2-결합 도메인이 포함되도록 개량했다. 이러한 유전자 편집을 통한 개량은 TCR-T 세포의 증식 및 지속성을 향상시켰고, 생쥐를 이용한 악성 흑색종 모델에서 탁월한 항암 효과를 보임을 확인했다.
KAIST 생명과학과 나상준 박사와 김세기 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 '저널 포 이뮤노쎄라피 오브 캔서 (Journal for Immunotherapy of Cancer)'에 지난 4월 5일 출판됐다. (논문명: Engineering second-generation TCR-T cells by site-specific integration of TRAF-binding motifs into the CD247 locus)
초기 미비한 항암 효과를 보이던 1세대 키메라 항원 수용체 (chimeric antigen receptor, 이하 CAR)를 장착한 CAR-T 세포와 다르게, 추가신호 전달체가 포함된 2세대 CAR-T 세포는 말기 백혈병 환자들을 대상으로 80% 이상의 높은 치료 효과를 보이며 ‘기적의 항암제’로 불리고 있다. 하지만 현 CAR-T 치료제는 B세포성 급성 백혈병과 다발 골수종 같은 혈액암에만 치료 효과가 국한돼 있으며, 고형암 환자들을 대상으로 높은 치료효과를 보이는 CAR-T 치료제가 아직까지 없다는 점이 해결해야 할 과제로 대두되고 있다. 또한 TCR-T 치료제는 CAR-T와는 다르게 아직 1세대 구조에 머물고 있다.
이러한 관점에서, 연구진은 고형암을 표적으로 하는 TCR-T 세포에 추가 신호 전달체인 트레프2-결합 도메인이 포함된 2세대 TCR-T 세포 치료제를 개발했다. 단일 단백질로 이뤄진 CAR와 다르게 단백질 복합체를 형성하는 TCR에 추가신호 전달체를 포함시키는 엔지니어링은 훨씬 도전적이다. 연구진은 다양한 시도 끝에 TCR의 형성과 기존 신호전달에 영향을 주지 않으면서 동시에 추가 신호가 유발되는 최적의 TCR 모듈을 구축했다.
제1 저자인 나상준 박사는 “고형암이 형성하는 면역억제 환경에서, 기존 1세대 TCR-T 세포의 항암효과는 제한될 수 밖에 없다”라며 “반면 2세대 TCR-T 세포는 면역억제 환경에서도 지속적인 항암효과를 유지하도록 고안된 기술 전략으로, 기존 치료제의 효과를 기대하기 어려운 고형암 환자들에게 필요한 치료제가 될 것으로 기대한다”라고 말했다.
이번 연구는 삼성전자 미래기술육성센터의 지원을 받아 수행됐다.
2023.04.20
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표적단백질 시캠1 발굴로 새로운 암 면역치료법 제시
우리 몸에는 면역반응의 과도한 유도를 조절하고 자가면역질환의 발생을 억제하는 역할을 하는 조절 T세포가 있는데, 종양 내에 존재하여 면역세포의 암세포 제거 능력을 저해하는 조절 T세포만을 골라서 제거할 수 있는 암 면역치료법이 개발됐다.
우리 대학 의과학대학원 박수형 교수 연구팀이 우리 대학 의과학대학원 신의철 교수, 삼성서울병원 서성일, 강민용 교수팀과 공동연구를 통해 종양 내 조절 T세포의 선택적 제거를 통한 신규 면역항암 전략을 제시했다고 6일 밝혔다.
이번 연구는 우리 몸에 존재하는 조절 T세포에는 영향을 주지 않으면서 종양 내에 존재하는 조절 T세포를 선택적으로 제거하는 것을 가능케 하는 새로운 표적 단백질인 시캠1(이후 CEACAM1)을 발굴하고, 이를 타겟으로 종양 내 조절 T세포를 선택적으로 제거했을 때, 최근 암 환자에게 널리 쓰이는 기존 면역항암제의 효능을 월등히 증가시킬 수 있음을 증명하였다.
암 환자의 종양 내 조절 T세포를 선택적으로 제거하는 치료의 개발은 많은 암 연구자들의 관심사다. 종양 내 조절 T세포를 선택적으로 제거하기 위해서는 해당 세포에만 특이적으로 높게 발현하는 이른바 표적 단백질을 발굴해야 한다.
KAIST-삼성서울병원 공동연구진은 이번 연구에서 신장암 환자로부터 얻은 조직과 혈액을 분석해서 CEACAM1이 혈액에 존재하는 조절 T세포에는 발현되지 않지만, 종양 내 조절 T세포에서만 선택적으로 발현된다는 것을 발견했다. 연구진은 또한 단일세포 전사체 데이터를 분석해 그러한 양상이 신장암에 국한되지 않고 다양한 암종에서 나타남을 확인했다.
연구진은 신장암 환자의 종양 내 면역세포에서 CEACAM1을 발현하는 종양 내 조절 T세포를 제거했을 때 면역항암 작용을 하는 면역세포의 종양 제거 능력이 월등히 증가되는 현상을 관찰했다. 더불어, CEACAM1을 발현하는 면역세포를 제거함으로써 대표적인 면역항암제인 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor)의 면역항암 기능이 월등히 증가됨을 확인했다.
연구진은 이 결과를 토대로 CEACAM1을 발현하는 종양 내 조절 T세포가 항종양 면역반응을 억제하는 주된 세포임을 밝혔고, 이 세포의 세부적인 특성을 파악하고 선택적으로 제거하거나 이를 표적으로 하는 치료 전략이 매우 효과적인 항암치료 및 면역치료제 개발에도 활용이 될 것으로 전망한다고 설명했다.
이번 연구의 공동 제1 저자인 KAIST 전승혁 박사와 삼성서울병원 강민용 교수는 "이번 연구 결과는 새로운 표적 단백질을 발굴함과 동시에 종양 내 조절 T세포의 생물학적 특징에 대한 이해를 높였다는 측면에서 중요한 연구이며, 이번 연구의 결과가 궁극적으로 면역항암제에 대한 저항성을 극복하는 해결책이 될 것으로 기대한다ˮ고 설명했다.
삼성서울병원 서성일 교수는 “이번 연구는 임상 샘플을 사용해 종양 내 조절 T세포 제거 치료의 단서를 발견했다는 점에서 의의가 있다”며 “CEACAM1의 발현이 종양의 성장과도 밀접한 연관이 있어 바이오마커로써 응용될 가능성도 있다”고 말했다.
박수형 교수는 “종양 내 조절 T세포를 제어하는 치료는 많은 연구자가 관심을 가지는 분야이지만 아직 이를 이용한 치료법은 개발되지 않은 실정”이라며 “이번 연구에서 발굴한 CEACAM1이 종양 내 조절 T세포의 제거 치료제 개발에 실마리를 제공할 수 있을 것ˮ이라고 덧붙였다.
과학기술정보통신부 중견연구자지원사업과 기초연구실지원사업을 받아 수행한 이번 연구 결과는 미국암학회 (American Association for Cancer Research)에서 발행하는 종양 분야 저명 학술지인 Clinical Cancer Research에 최근 게재됐다 (논문명: CEACAM1 marks highly suppressive intratumoral regulatory T cells for targeted depletion therapy).
2023.03.06
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암세포만 공략하는 스마트 면역세포 시스템 개발
우리 대학 바이오및뇌공학과 최정균 교수와 의과학대학원 박종은 교수 공동연구팀이 인공지능과 빅데이터 분석을 기반으로 스마트 면역세포를 통한 암 치료의 핵심 기술을 개발했다고 밝혔다. 이 기술은 키메라 항원 수용체(Chimeric antigen receptor, CAR)가 논리회로를 통해 작동하게 함으로써 정확하게 암세포만 공략할 수 있도록 하는 차세대 면역항암 치료법으로 기대가 모아진다. 이번 연구는 분당차병원 안희정 교수와 가톨릭의대 이혜옥 교수가 공동연구로 참여했다.
최정균 교수 연구팀은 수백만개의 세포에 대한 유전자 발현 데이터베이스를 구축하고 이를 이용해 종양세포와 정상세포 간의 유전자 발현 양상 차이를 논리회로 기반으로 찾아낼 수 있는 딥러닝 알고리즘을 개발하고 검증하는 데 성공했다. 이 방법론으로 찾아진 논리회로를 장착한 CAR 면역세포는 마치 컴퓨터처럼 암과 정상 세포를 구별하여 작동함으로써 부작용없이 암세포만 정확하게 공략하는 것이 가능하다.
바이오및뇌공학과 권준하 박사, 의과학대학원 강준호 박사과정 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 '네이처 바이오테크놀로지(Nature Biotechnology)'에 지난 2월 16일 출판됐다. (논문명: Single-cell mapping of combinatorial target antigens for CAR switches using logic gates)
최근의 암 연구에서 가장 많은 시도와 진전이 있었던 분야는 바로 면역항암치료이다. 암환자가 갖고 있는 면역체계를 활용하여 암을 극복하는 이 치료 분야에는 몇 가지 방법이 있는데, 면역관문억제제 및 암백신과 더불어 세포치료 또한 해당된다. 특히, 키메라 항원 수용체를 장착한 CAR-T 혹은 CAR-NK라고 하는 면역세포들은 암항원을 인식하여 암세포를 직접 파괴할 수 있다.
CAR 세포치료는 현재 혈액암에서의 성공을 시작으로 고형암으로 그 적용 범위를 넓히고자 하는 중인데, 혈액암과 달리 고형암에서는 부작용을 최소화하면서 효과적인 암 살상 능력을 보유하는 CAR 세포 개발에 어려움이 있었다. 이에 따라 최근에는 한 단계 진보된 CAR 엔지니어링 기술, 즉 AND, OR, NOT 과 같은 컴퓨터 연산 논리회로를 활용해 효과적으로 암세포를 공략할 수 있는 스마트 면역세포 개발이 활발히 진행되고 있다.
이러한 시점에서, 연구진은 세포 단위에서 정확히 암세포들에서만 발현하는 유전자들을 발굴하기 위해 대규모 암 및 정상 단일세포 데이터베이스를 구축했다. 이어서 연구진은 암세포들과 정상세포들을 가장 잘 구별할 수 있는 유전자 조합을 검색하는 인공지능 알고리즘을 개발했다. 특히 이 알고리즘은, 모든 유전자 조합에 대한 세포 단위 시뮬레이션을 통해 암세포만을 특이적으로 공략할 수 있는 논리회로를 찾아내는데 사용되었다. 이 방법론으로 찾아진 논리회로를 장착한 CAR 면역세포는 마치 컴퓨터처럼 암과 정상 세포를 구별하여 작동함으로써 부작용은 최소화하면서도 항암치료의 효과는 극대화시킬 수 있을 것으로 기대된다.
제1 저자인 권준하 박사는 "이번 연구는 이전에 시도된 적이 없는 방법론을 제시했는데, 특히 주목할 점은 수백만개의 개별 암세포 및 정상세포들에 대한 시뮬레이션을 통해 최적의 CAR 세포용 회로들을 찾아낸 과정이다ˮ라며 "인공지능과 컴퓨터 논리회로를 면역세포 엔지니어링에 적용하는 획기적인 기술로서 혈액암에서 성공적으로 사용되고 있는 CAR 세포치료가 고형암으로 확대되는데 중요한 역할을 할 것으로 기대된다"고 설명했다.ﾠ
이번 연구는 한국연구재단 원천기술개발사업-차세대응용오믹스사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.03.02
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새로운 세포핵 단백질의 이동 루트 발견
인간의 생명 정보를 담고 있는 DNA는 세포핵(nucleus) 내에 존재하며 이 정보는 전령 RNA(messenger RNA, mRNA)에 담겨 세포질로 이동 후 단백질 생성의 기초가 된다는 것이 소위 유전자 발현의 센트럴 도그마(central dogma of eukaryotic gene expression)다. 이 과정이 온전히 이루어지기 위해서는 유전자 발현의 최종 산물인 단백질 중 DNA 정보를 유지 및 활용하는 단백질들이 다시 세포핵으로 이동하여 작용하는 순환의 과정이 필요하다.
세포핵은 단백질의 투과가 불가능한 이중의 지질막(double-layered lipid membrane)으로 둘러싸인 구조이기 때문에 세포질에서 생성된 단백질이 핵으로 이동하기 위해서는 핵공(nuclear pore)라는 작은 구멍을 통과해야만 가능한 것으로 알려져 있다. 그리고, 핵공을 통해 세포핵으로 이동이 가능한 단백질들은 핵 이동 신호(nuclear localization signal, NLS)라는 부위를 포함하고 있는 것으로 잘 알려져 있다. 이 단백질 이동 신호 발견의 공로로 군터 블로벨 (Gunter Blobel)교수가 1999년에 노벨 생리의학상을 수상한 바도 있다.
다만, 세포핵은 특정한 크기로 유지가 되고 있기 때문에 세포질에서 생성된 단백질들이 지속적으로 핵으로 운송이 되기만 해서는 안 되고, 기능을 완수한 단백질들은 핵공을 통해 다시 세포질로 이동하거나 핵 내에서 분해되어 핵 내에 특정 농도 이상 단백질이 쌓이는 것을 방지해야 한다. 문제는 핵 이동 신호는 대부분 핵단백질들에 공통적으로 존재하지만 핵 탈출 신호(nuclear export signal)는 일부 핵단백질에만 존재하기 때문에 세포핵에서 세포질로 단백질 방출에 대해서는 명확한 설명이 어려운 상황이었다.
우리 대학 생명과학과 김진우 교수 연구실에서는 특정 DNA 정보를 인식해 유전자 발현을 유도 또는 억제하는 전사인자의 한 종류인 호메오단백질의 기능에 대한 연구를 수행하고 있다. 인간에 200여 종이나 있는 호메오단백질은 동물 배아의 특정한 부분에서만 집중적으로 작용하여 머리, 몸통, 팔, 다리 등 다양한 신체 기관과 조직들을 생성하는데 핵심적인 역할을 한다. 따라서 특정 호메오단백질이 정상적 기능을 하지 못하면 여러 신체 기관들이 정상적으로 만들어지지 못하는 심각한 발달 이상이 나타난다.
호메오단백질들은 세포핵 내에서 전형적 전사인자 기능을 하는 것 외에도 세포와 세포 사이를 이동하여 작용하는 세포 간 신호전달자의 기능도 있다는 것을 김진우 교수 연구실이 규명한 바 있다. 김 교수 연구팀은 호메오단백질들의 세포 외부로의 분비는 이들 단백질 생성되는 세포질이 아니라 기능을 수행하는 세포핵에서 시작된다는 점을 확인했다. 또, 이 과정은 핵공을 통한 세포핵-세포질 경로가 아니라 세포막 구조를 매개할 것이라는 간접 증거도 확인했다. 결국, OTX2라는 호메오단백질이 세포핵 내부에서 이중층 핵막 돌기(double-layered nuclear membrane bud)에 포집되는 모습을 전자현미경 분석을 통해 확인했다. 별첨한 모식도에서 설명되어 있듯이, OTX2가 핵막 돌기에 포집되는 과정은 여러 분자의 OTX2 단백질이 핵막 이중층의 내막에 있는 SUN1이라는 단백질에 직접 결합을 하는 것에서부터 시작이 되는데, SUN1은 핵막 외막의 SYNE2라는 단백질과 연결이 되어 있기 때문에 핵막의 변형이 이중층에 걸쳐 이루어지게 된다. 그 후 OTX2가 포집된 핵막 돌기의 내막을 TORSINA1(TOR1A)이라는 세포막 절단 단백질이 한번 자르고 DYNAMIN(DNM)이라는 또다른 세포막 절단 단백질이 외막을 잘라서 이중층의 세포 소낭(double-layered membrane vesicle)으로 만들어 세포질에 방출하는 새로운 방식의 핵단백질의 세포질 운송 방식을 증명하였다.
더 나아가 김 교수팀은 이렇게 만들어진 OTX2 포집 세포소낭의 외막은 세포의 물질 소각 공장이라고 할 수 있는 리소좀(lysosome) 막과 융합되어 리소좀 내부의 지질 분해효소와 단백질 분해효소가 남은 소낭의 내막과 OTX2 단백질을 순차적으로 분해하도록 하는 기존의 핵단백질 분해 과정과 완전히 다른 방식의 핵단백질 분해 루트를 증명했다. 이러한 일련의 세포핵 탈출 과정 중 일부에 문제가 생기면 핵 내부에 과도하게 쌓인 OTX2가 응집체를 만들어 해당 세포의 핵 내 기능에 문제를 일으키는 한편 주변 세포로 이동도 되지 않아 이를 필요로 하는 동물의 시각 기능 발달에 문제가 생기는 것을 증명했다.
이 연구를 통해 김 교수팀은 세포핵과 세포질 사이의 단백질 이동 과정이 기존 알려진 핵공을 통한 루트보다 훨씬 다양한 방식으로 이루어질 수 있음을 제시하였고, 이 논문에서 예시로 증명한 OTX2 이외에도 많은 핵단백질들이 핵막 소포를 통해 이동할 가능성이 있어 이에 대한 추가 연구를 진행할 예정이다. 특히 핵막 소포를 통한 핵단백질의 방출이 원활하지 않을 때 암이나 퇴행성질환 등이 유발될 수 있어서, 이와 관련된 질병 연구도 병행할 예정이다.
이번 연구는 국제학술지인 Nature Communcations(https://doi.org/10.1038/s41467-023-36697-5)에 2월 27일자로 발표됐다. KAIST 생명과학과 김진우 교수 연구팀 박준우 박사가 제1 저자로 연구를 주도하였고, 한국기초과학지원연구원 권희석 박사 연구팀과 가톨릭의과대학 김인범 교수 연구팀이 함께 참여했다. 본 연구는 과학기술정보통신부 중견연구자연구지원사업과 선도연구센터사업, 그리고 KAIST 국제공동연구지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.02.28
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폐암 전이를 막고 치료 가능한 세포로 되돌리는 원천기술 개발
고령화에 따라 암의 발생이 늘어나면서 암은 인류의 건강수명을 위협하는 가장 치명적인 질환이 됐다. 특히 조기 발견을 놓쳐 여러 장기로 전이될 때 암의 치명률은 높아진다. 이러한 문제를 해결하기 위해 암세포의 전이 능력을 제거하거나 낮추려는 시도가 이어졌으나 오히려 중간상태의 불안정한 암세포 상태가 되면서 더욱 악성을 보이게 되어 암 치료의 난제로 남아 있었다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 시스템생물학 연구를 통해 폐암 세포의 성질을 변환시켜 암세포의 전이를 막고 약물에 대한 저항성을 제거할 수 있는 기술을 개발하는 데 성공했다고 30일 밝혔다.
조광현 교수 연구팀은 폐암 세포의 전이능력이 없는 상피(epithelial, 세포 방향성이 있어 유동성 없이 표면조직을 이루는 상태)세포에서 전이가 가능한 중간엽(mesenchymal, 방향성없이 개별적인 이동성을 가진 상태)세포로 변화되는 천이 과정(epithelial-to-mesenchymal transition, 이하 EMT)에서 나타나는 다양한 암세포 상태들을 나타낼 수 있는 세포의 분자 네트워크 수학모델을 만들었다. 컴퓨터 시뮬레이션 분석과 분자 세포실험을 통해 악성종양으로 증식하여 인접한 조직이나 세포로 침입하거나 약물에 내성을 가진 중간엽세포 상태에서 전이가 되지 않은 상피세포 상태로 다시 바뀔수 있도록 세포의 성질을 변환시켜주는 핵심 조절인자들을 발굴했다.
특히 이 과정에서 그동안 난제로 남아 있었던 중간과정의 불안정한 암세포 상태(EMT 하이브리드 세포 상태)를 피하는 동시에 항암 화학요법(chemotherapy) 치료가 잘 되는 상피세포 상태로 온전히 역전하는 데 성공했다.
우리 대학 김남희 박사과정, 황채영 박사, 김태영 연구원, 김현진 박사과정이 참여한 이번 연구 결과는 미국암학회(AACR)에서 출간하는 국제저널 `캔서 리서치(Cancer Research)' 1월 30일 字 온라인판 논문으로 출판됐다. (논문명: A cell fate reprogramming strategy reverses epithelial-to-mesenchymal transition of lung cancer cells while avoiding hybrid states)
암세포의 EMT 과정에서 불완전한 천이(변화과정)로 인해 발생하는 EMT 하이브리드 상태의 세포들은 상피세포와 중간엽세포의 특성을 모두 갖고 있으며, 높은 줄기세포능*을 획득해 약물저항성 및 전이 잠재성이 큰 것으로 알려져 있다. 불안정한 암세포 상태(EMT)는 매우 복잡하여 높은 전이 능력과 약물저항성을 가지는 EMT 하이브리드 세포 상태를 회피하면서 암세포를 전이 능력과 약물저항성이 제거된 상피세포 상태로 온전히 역전시키는 것은 매우 어려운 일이었다.
*줄기세포능: 줄기세포가 지속적 자가복제를 할 수 있도록 하는 세포내 신호전달체계
조광현 교수 연구팀은 복잡한 EMT를 지배하는 유전자 조절 네트워크의 수학모델을 정립한 후, 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 분석 및 복잡계 네트워크 제어기술을 적용해 중간엽세포 상태인 폐암 세포를 EMT 하이브리드 세포 상태를 회피하면서 전이 능력이 상실된 상피세포 상태로 역전시킬 수 있는 세 개의 핵심 분자 타깃인 ‘p53 (암 억제 단백질)’, ‘SMAD4 (EMT를 조절하는 대표적 신호전달을 매개하는 중심물질로 SMAD 그룹에 포함된 단백질)’와 ‘ERK1/2 (세포의 성장 및 분화에 관여하는 조절인자)’를 발굴하고 이를 분자 세포실험을 통해 검증했다. 이러한 발견은 실제 인체 내 암 조직의 환경에서처럼 자극이 주어진 상황에서 중간엽세포 상태가 상피세포 상태로 역전될 수 있음을 증명해 그 의미가 크다.
암세포의 비정상적인 EMT는 암세포의 이동과 침윤, 화학요법 치료에 대한 반응성 변화, 강화된 줄기세포능, 암의 전이 등 다양한 악성 형질로 이어지게 된다. 특히 암세포의 전이 능력 획득은 암 환자의 예후를 결정짓는 매우 중요한 요소다. 이번에 개발된 폐암 세포의 EMT 역전 기술은 암세포를 리프로그래밍해 높은 가소성과 전이 능력을 제거하고 항암 화학치료의 반응성을 높이도록 하는 새로운 항암 치료 전략이다.
조광현 교수는 "높은 전이 능력과 약물저항성을 획득한 폐암 세포를 전이 능력이 제거되고 항암 화학요법치료에 민감한 상피세포 상태로 온전히 역전시키는 데 성공함으로써 암 환자의 예후를 증진할 수 있는 새로운 치료전략을 제시했다ˮ라고 말했다.
조광현 교수 연구팀은 암세포를 정상세포로 되돌리는 가역 치료원리를 최초로 제시한 뒤 2020년 1월에 대장암세포를 정상 대장 세포로 되돌리는 연구 결과를 발표했고, 2022년 1월에는 가장 악성인 유방암세포를 호르몬 치료가 가능한 유방암세포로 리프로그래밍하는 연구에 성공한 바 있다. 이번 연구 결과는 전이 능력을 획득한 폐암 세포 상태를 전이 능력이 제거되고 약물 반응성이 증진된 세포 상태로 되돌리는 가역화 기술 개발의 세 번째 성과다.
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업 등의 지원으로 수행됐다.
2023.01.30
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인공지능으로 정확한 세포 이미지 분석..세계 AI 생명과학 분야 대회 우승
우리 대학 김재철AI대학원 윤세영 교수 연구팀이 세계 최고 수준의 인공지능(AI) 학회인 `뉴립스(NeurIPS, 신경정보처리시스템학회) 2022'에서 개최된 `세포 인식기술 경진대회'에서 취리히 리서치센터, 베이징대, 칭화대, 미시간대 등 다수의 세계 연구팀을 모두 제치고 1위로 우승을 달성했다고 28일 밝혔다.
뉴립스는 국제머신러닝학회(ICML), 표현학습국제학회(ICLR)와 함께 세계적인 권위의 기계학습 및 인공지능 분야 학회로 꼽힌다. 뛰어난 연구자들이 제출하는 논문들도 승인될 확률이 25%에 불과할 정도로 학회의 심사를 통과하기 어려운 것으로 알려져 있다.
윤세영 교수 연구팀은 이번 학회에서 `세포 인식기술 경진대회(Cell Segmentation Challenge)'에 참가했다. 이기훈(박사과정), 김상묵(박사과정), 김준기(석사과정)의 3명의 연구원으로 구성된 OSILAB 팀은 초고해상도의 현미경 이미지에서 인공지능이 자동으로 세포를 인식하는 MEDIAR(메디아) 기술을 개발해 2위 팀과 큰 성능 격차로 1위를 달성했다.
세포 인식은 생명 및 의료 분야의 시작이 되는 중요한 기반 기술이지만, 현미경의 측정 기술과 세포의 종류 등에 따라 다양한 형태로 관찰될 수 있어 인공지능이 학습하기 어려운 분야로 알려져 있다. 세포 인식기술 경진대회는 이러한 한계를 극복하기 위해 초고해상도의 현미경 이미지에서 제한된 시간 안에 세포를 인식하는 기술을 주제로 개최됐다.
연구팀은 기계학습에서 소수의 학습 데이터를 더 효과적으로 활용해 성능을 높이는 데이터 기반(Data-Centric) 접근법과 인공신경망의 구조를 개선하는 모델 기반(Model-Centric) 접근법을 종합적으로 활용해 MEDIAR(메디아) 기술을 개발했다. 개발된 인공지능 기술을 통해 정확하게 세포를 인식하고 고해상도 이미지를 빠르게 연산함으로써 대회에서 좋은 성과를 얻을 수 있었다. 지도교수인 KAIST 김재철AI대학원 윤세영 교수는 “MEDIAR는 세포 인식기술 경진대회를 통해 개발됐지만 기상 예측이나 자율주행과 같이 이미지 속 다양한 형태의 개체 인식을 통해 정확한 예측이 필요한 많은 분야에 적용할 수 있다”라고 향후 다양한 활용을 기대했다.
팀을 이끌었던 이기훈 박사과정은 "처음 접하는 분야에서도 성과를 낼 수 있었던 것은 평소 기본기를 중요시하는 교수님의 가르침 덕분ˮ이라며 "새로운 문제에 끊임없이 도전하자는 것이 연구팀의 기본 정신ˮ이라고 강조했다. 이어 같은 연구실 김상묵 박사과정은 "연구 과정에서 많은 실패가 있었지만, 세상에 꼭 필요한 기술이라는 생각으로 끝까지 노력했다ˮ라며 "혼자서라면 절대 해내지 못했던 결과인 만큼 팀원들에게 정말 감사하다ˮ라고 수상 소감을 전했다. 같은 연구실 김준기 석사과정은 "팀원들과 이룬 성과가 의료 분야 인공지능이 겪는 현실의 문제를 해결하는 데 도움이 될 수 있기를 바란다”라고 밝혔다.
연구팀은 생명과학 분야 연구의 발전을 돕기 위해 개발된 기술을 전면 오픈소스로 공개한다고 밝혔다. 학습된 인공지능 모델과 인공지능을 구현하기 위한 프로그램의 소스 코드는 개발자 플랫폼인 깃허브 (GitHub)를 통해 이용할 수 있다.
2022.12.28
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