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한순규 교수, 마약중독치료제 및 항암제 후보물질 합성 기술 개발
〈 왼쪽부터 임형근 연구원, 한순규 교수, 성시광 연구원 〉
우리 대학 화학과 한순규 교수 연구팀이 마약중독 치료제, 항암제 후보물질로 쓰일 수 있는 천연물을 인공적으로 합성하는 데 성공했다.
연구팀은 시중에서 구할 수 있는 카타란틴(catharanthine)을 원료로 해 산화와 재배열을 통해 7종의 이보가 및 포스트이보가 천연물을 합성해냈다. 이번 연구결과는 마약중독 치료제, 항암제 후보물질 생산의 원천기술이 될 것으로 기대된다.
성시광, 임형근 석박사통합과정이 공동 1 저자로 참여한 연구는 화학 분야 국제 학술지이자 셀(Cell) 자매지인 ‘켐(Chem)’ 11월 15일 자에 게재됐다. (논문명 : Biosynthetically Inspired Transformation of Iboga to Monomeric Post-Iboga Alkaloids, 생합성 가설에 기반한 이보가 알칼로이드의 단위체 포스트이보가 알칼로이드로의 변환)
이보가 알칼로이드가 학계의 관심을 끈 이유는 이들의 천연물군이 마약중독 치료제로써 가능성을 보였기 때문이다. 또한 이보가 알칼로이드가 생 합성적으로 변형된 천연물 중 빈블라스틴(vinblastine)은 현재 항암제로 쓰이고 있다. 최근에는 이보가 알칼로이드로부터 자연적으로 파생된 다양한 형태의 천연물군이 대거 발견되며 학계와 산업계의 관심도 커지고 있다.
천연물 전합성(全合成)은 간단한 시작물질로부터 다단계의 화학반응을 통해 원하는 천연물을 합성하는 학문 분야이다. 그러나 이 다단계 화학반응을 거치는 과정에서 합성효율이 낮아지는 한계가 있다.
한 교수 연구팀은 이보가 알칼로이드 천연물인 카타란틴이 미 식품의약국(FDA) 승인 항암제인 나벨빈(Navelbine®)의 공업원료로 쓰여 시중에서 쉽게 구할 수 있다는 점에 착안했다. 산화와 재배열을 통해 카타란틴의 구조를 변형시켜 고부가가치의 포스트이보가 천연물을 효율적으로 합성했다.
연구팀은 이번 연구에서 이보가 알칼로이드에서 자연적으로 파생되면서 분자적 재배열을 이룬 천연물군을 ‘포스트이보가’ 알칼로이드라고 이름 지었다. 그리고 다양한 효소의 작용을 통해 식물 내에서 이뤄지는 이보가 골격의 분자적 재배열을 화학적으로 구현하는 데 성공했다.
한 교수팀이 합성에 성공한 포스트이보가 알칼로이드는 타버틴진(tabertinggine), 보아틴진(voatinggine), 디피닌(dippinine) B로 이 중 보아틴진과 디피닌 B는 최초의 합성이다.
특히 디피닌 천연물군은 30년 이상 학계의 관심을 받아왔음에도 정복하지 못한 난공불락의 천연물로 여겨졌는데 한 교수 연구팀이 이번에 최초로 합성에 성공했다.
한 교수는 “이번 연구는 포스트이보가 알칼로이드 합성에 새로운 패러다임을 부여한 연구이다”며 “본 연구를 통해 다양한 항암제 및 마약중독 치료제 후보물질을 합성할 수 있는 원천기술을 확보했다는 데 의의가 있다”라고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단의 이공분야 기초연구사업 중견연구자지원사업의 지원을 통해 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 포스트이보가 알칼로이드의 합성전략 모식도
그림2. 디피닌 B의 합성 경로
2018.11.15
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김유천 교수, 부작용 낮춘 레이저 치료제 개발
〈 노 일 구 박사과정, 김 유 천 교수 〉
우리 대학 생명화학공학과 김유천 교수 연구팀이 기존 광역학 치료제(PhotoDynamic Therapy, 이하 PDT)의 단점을 보완한 근적외선 형광물질 기반의 PDT를 개발했다.
노일구 박사과정이 1저자로 참여하고 바이오및뇌공학과 박지호 교수 연구팀이 공동으로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘어드밴스드 사이언스(Advanced Science)’ 2018년도 3월 25일자 표지논문에 게재됐다.
PDT는 약물이나 유전자가 아닌 빛을 이용하는 치료법으로 레이저를 특정부위에 쬐어 산소를 독성을 갖는 활성산소로 변화시켜 세포를 자가 사멸(apoptosis)로 유도할 수 있는 기술이다.
이 기술은 피부병 치료 등 일상에서도 많이 활용되는 치료법이다. 그러나 기존에 이용하는 PDT 조영제의 경우 낮은 효율을 가질 때 오히려 암세포의 유전변형이 발생해 치료효과 감소 등의 부작용이 나올 수 있다.
따라서 치료효과를 극대화하기 위해선 원하는 위치에 많은 물질을 전달하는 것이 중요하며 이를 위해 세포 소기관인 미토콘드리아에 치료효과를 집중시키는 연구가 진행 중이다.
PDT 조영제로 인해 만들어진 활성산소는 미토콘드리아의 막을 공격해 세포 사멸을 일으킨다. 암세포의 미토콘드리아는 일반 세포와 비교했을 때 미토콘드리아 막의 전위 차이가 높아 양전하의 소수성 물질이 더 잘 투입되는 특성이 있다.
연구팀은 이러한 PDT 조영제 효과를 극대화하기 위해 미토콘드리아 타겟팅 그룹인 트리페닐포스포늄, PDT 증강제인 브롬화물, 그리고 용해도 증가를 위한 아민 그룹으로 구성된 물질을 개발했다.
연구팀은 이 기술을 종양이 이식된 실험용 쥐에 주입한 후 종양 부위에 빛을 조사해 항암효과를 유도했고 이를 분석했을 때 효과적으로 표적 치료가 이뤄지는 것을 확인했다.
이 물질은 근적외선 영역에서의 흡광 및 발광을 통한 662 나노미터(nm) 영역 레이저를 사용한다. 이를 통해 기존 가시광선 조영제가 마이크로미터 수준의 깊이를 보였다면 연구팀의 기술은 밀리미터까지 투과성을 가지며 진단 시 가시광역 조영제 보다 100배 이상 감도가 우수한 특성을 갖고 있다고 밝혔다.
연구를 주도한 노일구 박사과정은 “암세포 미토콘드리아에 오래 머물러 있어 레이저를 조사했을 때 원하는 부분에만 부작용 없이 효과적인 치료가 가능하다는 장점이 있다”며 “치료 후 독성이 없이 분해돼 기존 조영제의 단점을 극복할 수 있을 것이다”고 말했다.
김유천 교수는 “기존에 이용되는 진단 및 치료제를 한 단계 더 발전시킨 새로운 플랫폼의 개발을 통해 부작용을 최소화하고 다양한 질병을 치료하는 데 유용하게 사용될 것으로 기대한다”고 말했다.
이번 연구는 글로벌프론티어 지원사업 ABC 바이오매스 사업단 및 한국연구재단의 중견연구자지원사업, 바이오의료기술개발지원사업을 통해 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. Advanced science 3월 25일자 3호 표지
그림2. 완성된 물질의 화학구조, 미토콘드리아 타겟팅 효과 및 레이저에 따른 ROS 생성 그래프
2018.04.17
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조광현 교수, 대장암 유발하는 돌연변이 유전자의 네트워크 원리 규명
〈 왼쪽위부터 시계방향으로 이종훈 박사과정, 공정렬 박사과정, 조광현 교수, 신동관 연구교수 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 대장암이 발병하는 과정에서 생기는 유전자 네트워크의 원리를 규명하는 데 성공했다.
이를 통해 대장암의 근본적인 발병 원리를 밝혀낼 뿐 아니라 향후 새로운 개념의 효과적인 항암제의 분자표적을 찾는데 활용될 것으로 기대된다. 또한 4차 산업혁명의 핵심 기술로 주목받는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학 연구로 규명해냈다는 의의를 갖는다.
신동관 박사, 이종훈, 공정렬 학생연구원 등이 함께 참여한 이번 연구는 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 2일자 온라인 판에 게재됐다.
인간의 암은 유전자 돌연변이에 의해 발생한다. 이 돌연변이의 빈도는 암종에 따라 차이가 나는데 백혈병, 소아암은 10여 개 정도이지만 성인 고형암은 평균 50여 개, 폐암 등의 외부인자로 인한 경우는 수백 개에 이른다.
전 세계 암연구자들은 암 치료를 위해 환자들에게서 빈번하게 발견되는 유전자 돌연변이들을 파악하고 이 중 주요 암 유발 유전자를 찾아내 표적 항암제를 개발하고자 노력했다.
그러나 유전자 돌연변이는 해당 유전자의 기능에만 영향을 주는 게 아니라 그 유전자와 상호작용하는 다른 유전자에게도 영향을 끼친다. 따라서 이러한 유전자 네트워크의 원리를 모른 채 소수의 암 유발 유전자를 대상으로 하는 현재의 치료법은 일부에게만 효과가 있고 쉽게 약물의 내성을 일으키는 한계가 있다.
조 교수 연구팀은 대장암 환자의 대규모 유전체 데이터를 이용해 유전자 상호작용 네트워크에서 나타나는 다중 돌연변이의 협력적 효과에 대한 수학모형을 구축했다.
이는 국제 암유전체컨소시엄에서 발표한 전암 유전체데이터베이스(TCGA: The Cancer Genome Atlas)를 토대로 구축한 것으로, 유전자 네트워크에서 나타나는 돌연변이의 영향력을 정량화하고 이를 이용해 대장암 환자 군을 임상 특징에 따라 군집화 하는데 성공했다.
또한 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통해 암 발생 과정에서 나타나는 임계전이(critical transition) 현상을 밝혀내 숨겨진 유전자 네트워크의 원리를 최초로 규명했다.
임계전이란 상전이와 같이 물질의 상태가 갑작스럽게 변화하는 현상을 말한다. 암 발생 과정에서는 유전자 돌연변이의 발생 순서를 추적하기 어렵기 때문에 전이 현상이 존재하는지 확인할 수 없었다.
연구팀은 시스템생물학 기반의 연구방법을 이용해 확인한 결과 기존의 대장암에서 잘 알려진 암 유발 유전자 돌연변이의 발생 순서를 따르는 경우에 임계전이 현상을 보임을 발견했다.
이번에 개발한 수학모형을 활용하면 암환자에게 발생하는 다수 유전자 돌연변이의 영향을 가장 효과적으로 저해할 수 있는 새로운 항암 표적 약물이 개발될 것으로 기대된다.
특히 주요 암 유발 유전자 뿐 아니라 돌연변이의 영향을 받는 다른 모든 유전자들을 대상으로 종합적으로 평가해 효과적인 약물 표적을 찾아낼 수 있다.
조 교수는 “지금껏 다수 유전자들의 돌연변이가 암 발생에 어떻게 기여하는지 밝혀진 바가 없었다”며 “이번 연구에서는 시스템생물학으로 암세포의 발달과정에서 유전자 네트워크의 원리를 최초로 밝힘으로써 새로운 차원의 항암제 표적을 발굴할 수 있는 가능성을 제시했다”고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 바이오의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 유전자 돌연변이의 영향력 전파에 의한 거대 클러스터의 형성
그림2. 암발생 과정에서 돌연변이 협력효과의 임계전이 현상
2017.11.07
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전상용 교수, 인체 담석형성반응 이용한 항암치료 시스템 개발
〈 전상용 교수, 이동윤 박사과정 〉
우리 대학 생명과학과 전상용 교수 연구팀이 인간 체내의 물질을 이용해 광학영상 진단 및 광열 치료가 가능한 항암시스템을 개발했다.
연구팀은 빌리루빈이라는 체내 물질과 그 빌리루빈으로 인해 발생하는 담석형성반응을 응용했다. 인체 내 강력한 항산화제인 빌리루빈의 담석 형성 과정에서 관찰되는 자체 금속 결합 기능과 신생아 황달 치료에 쓰이는 푸른빛에 반응하는 성질을 동시에 이용했다.
이를 통해 높은 생체 적합성과 우수한 광음향 진단 기능 및 광열 치료 효능을 보여 항암 치료 분야에서 적합한 치료 시스템이 될 것으로 기대된다.
이동윤 박사과정이 1저자로 참여한 이번 연구는 응용화학분야 저명학술지 앙케반테 케미(Angewandte Chemie International Edition) 9월 4일자 온라인 판에 게재됐다.
전 교수 연구팀은 과거 연구에서 물과 화합하지 않는 소수성을 갖는 빌리루빈과, 그 반대로 초 친수성 고분자인 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 결합한 ‘페길화된 빌리루빈’ 기반의 나노입자 시스템을 개발한 경험이 있다.
이는 빌리루빈의 항산화 기능을 그대로 유지하면서 체내로 축적되지 않게 해 빌리루빈의 장점만을 취하는 기술이다. 이를 바탕으로 염증성 장 질환, 허혈/재관류, 췌도세포 이식, 천식 등의 동물 질병 모델에서 효능 및 안정성을 확인했다.
이번 연구에서는 앞선 연구의 접근 방식과 다르게 빌리루빈이 갖고 있는 다른 물리 화학적 성질을 이용해 항암 치료에 적용했다.
먼저 황달의 주요 원인체인 노란색 빌리루빈에 특정 파장대의 빛(푸른 빛)을 쬐어주면 이에 반응해 광이성질체(빛에 의해 모양이 변형된 물체)가 되고 배설이 활성화돼 신생아 황달 치료에 널리 쓰일 수 있는 광학물질인 점을 첫 번째 근거로 활용했다.
두 번째로는 인체 내의 쓸개관 혹은 쓸개 등에서 병이 생길 때 종종 발견할 수 있는 검은 색소 담석의 주성분 또한 빌리루빈이라는 점에 주목했다. 빌리루빈이 칼슘이나 구리 등 양이온과 중간 매개체 없이도 결합할 때 검은 색소 담석이 형성되는 점을 응용했다.
연구팀은 구리나 칼슘 대신 시스플라틴이라는 백금 금속 기반 항암제와 빌리루빈을 결합해 노란색의 빌리루빈을 보라색의 복합체로 변환시켰다.
이후 근적외선 파장대의 빛을 쬐었을 때 기존에 비해 크게 향상된 광감응성을 보였고, 실제 정맥 주사된 대장암 동물 모델에서도 종양 부분에서의 유의미한 광음향 신호 증가를 확인했다. 이 기술로 향후 더 향상된 종양 진단을 할 수 있을 것으로 기대된다.
또한 종양 부위에 근적외선 빛을 쬐었을 때 광열 효과에 의해 5분 내에 25℃ 이상의 온도 상승을 확인했고, 2주 후 다른 그룹에 비해 종양 크기의 감소 및 괴사를 확인했다.
전 교수는 “현재 개발된 물질들은 생체 적합성이 낮고 잠재적 생체 독성 가능성이 있는 인공소재 위주이기 때문에 임상으로 이어지는 데 한계가 있었다”며 “이번에 개발한 인체 유래 빌리루빈 기반의 광학물질은 광음향 영상 및 광열 치료의 전임상 중개연구 및 임상 적용에 새로운 플랫폼이 될 것으로 기대한다”고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단 글로벌연구실사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 빌리루빈의 담석형성반응 및 광감응성을 이용한 본 연구의 모식도
그림2. 빌리루빈 나노입자 (왼쪽)와 시스플라틴이 결합된 빌리루빈 나노입자 (오른쪽) 수용액
2017.09.20
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박지호 교수, 인공수용체 종양에 전달해 표적치료하는 기술 개발
〈 박 지 호 교수 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 박지호 교수 연구팀이 종양 전체에 인공수용체를 전달해 효과적으로 종양을 표적 치료하는 기술을 개발했다.
김희곤 석박사통합과정이 1저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 6월 19일자 온라인 판에 게재됐다.
종양 표적치료란 일반적으로 종양의 성장과 발생에 관여하는 특정 분자, 즉 수용체를 표적으로 삼아 종양의 성장을 저해하는 치료를 말한다.
하지만 표적치료는 종양 내 특정 수용체가 존재하는 환자에게만 효과가 있고 표적 분자가 소량이거나 불균일하게 존재할 경우 치료 효과에 한계가 있다.
연구팀은 문제 해결을 위해 리포좀이라는 인공나노입자와 세포에서 자연적으로 분비되는 엑소좀이라는 생체나노입자를 동시에 이용했다. 먼저 세포막과 효율적으로 결합하는 인공나노입자인 세포막결합성 리포좀을 개발했다.
〈 이번 연구를 주도한 김희곤 학생과 오찬희 학생〉
리포좀은 특정 분자를 표적하는 것이 가능한 인공수용체를 싣고 혈류를 통해 종양으로 침투한다. 그리고 혈관 주변의 종양 세포에 인공수용체를 전달하는데 여기서 종양 세포가 분비하는 엑소좀에 인공수용체를 탑재시키는 것이 리포좀의 역할이다.
중요한 점은 세포막결합성 리포좀은 정상 세포보다 암세포에 더 효과적으로 인공수용체를 전달함으로써 종양 표적치료를 용이하게 한다.
엑소좀은 일반적으로 세포 간 여러 생체 분자를 전달하는 역할을 한다. 혈관 주변의 세포를 통해 리포좀에 의해서 전달된 인공 수용체가 엑소좀에 탑재하게 되면 엑소좀이 이동하는 종양 내 모든 위치로 인공 수용체가 자연적이고 효율적으로 전달된다.
연구팀은 이렇게 종양 전체에 퍼진 인공 수용체를 표적할 수 있는 물질에 약물을 결합시켜 효과적인 종양 표적치료를 하는 것을 목표로 삼고 있다.
연구팀은 이 기술을 이용해 빛에 반응해 항암효과를 내는 광과민제를 종양이 이식된 실험용 쥐에 주입했다. 이후 종양 부위에 빛을 조사해 항암효과를 유도한 후 분석한 결과 효과적으로 표적치료가 이뤄짐을 확인했다.
연구팀은 이번 연구가 표적이 어렵거나 불가능한 종양 표적치료를 가능하게 하는 기술 개발의 발판을 마련했다는 의의를 갖는다고 밝혔다.
박 교수는 “리포좀은 종양 미세 환경에서 종양세포들이 분비하는 생체나노입자인 엑소좀에 효율적으로 인공수용체를 탑재한다. 그리고 엑소좀은 고유 이동경로를 통해 인공수용체가 종양 전역으로 전달되도록 한다.”며 “표적치료가 어려운 다양한 질병을 치료하는 데 유용하게 사용될 것으로 기대한다”고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단의 신진연구자지원사업, 보건복지부의 암정복추진연구개발사업 및 KAIST연구소의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 종양 내 인공수용체 전달을 통한 협동 표적치료를 보여주는 모식도
그림2. 종양 내 인공수용체 전달을 통한 협동 표적을 보여주는 종양 조직 사진
2017.07.06
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전상용 교수, 황달 유발 물질 이용해 암 표적치료 기술개발
우리 대학 생명과학과 전상용 교수, 이용현 박사 연구팀이 몸속에서 황달을 유발하는 물질인 빌리루빈을 항암약물 전달체로 이용하는 기술을 개발했다.
이 연구는 동물실험에서의 높은 생체적합성과 우수한 항암 효능을 보여 기존 암 치료법의 새로운 대안이 될 것으로 기대된다.
이번 연구 성과는 응용화학분야 학술지 ‘앙케반테 케미(Angewandte chemie)’의 에디터 선정 가장 주목받는 화제의 논문(Hot Paper)으로 선정돼 8월 3일자 온라인 판에 게재됐다.
약물전달시스템은 환부와 정상조직에서의 pH, 활성산소 등의 병태생리학적 차이를 분석해 빛, 자기장, 초음파 등 외부자극을 국소적으로 조사하는 방법이다. 이를 통해 효과적으로 선택적으로 표적에만 약물을 방출할 수 있다.
약물전달시스템은 기존 합성의약품 기반의 항암 치료제에 비해 독성을 크게 낮출 수 있기 때문에 자극감응성 약물전달체에 대한 개발이 활발하게 이뤄지고 있다.
하지만 고분자, 무기 나노입자같은 인공소재 기반의 자극감응성 약물전달체는 공정이 복잡해 상용화가 어렵고, 잠재적 독성을 유발할 가능성이 높다.
연구팀은 문제 해결을 위해 몸속 물질인 빌리루빈을 이용했다. 연구팀은 지난 5월 빌리루빈은 황달을 일으킬 수 있지만 적절하게 조절된다면 심혈관 질환이나 암 발병 가능성이 현저히 낮아져 난치성 염증을 치료할 수 있다는 연구결과를 발표했었다.
빌리루빈은 노란 색소로 혈중 농도가 높아지면 황달의 원인이 된다. 특히 신생아의 경우 간 기능이 미성숙하고 뇌혈관장벽이 미성숙하기 때문에 황달 치료를 위해 추가적 외부요법이 필요하다.
이것이 임상에서 널리 이용되는 광선치료인데 빌리루빈에 빛을 조사하면 친수성(親水性)이 강해져 빌리루빈 조직이 해체되고 배설이 촉진된다. 또한 빌리루빈은 강한 항산화작용 특성을 갖고 있어 빌리루빈이 산화될 때 친수성이 큰 빌리버딘이라는 물질로 전환되거나 작은 빌리루빈 산화물질로 깨져 역시 배설이 촉진된다.
연구팀은 위와 같은 빌리루빈의 특성을 이용했다. 우선 지난 5월의 연구를 토대로 빌리루빈의 배설이 잘 이뤄지도록 친수성을 갖는 물질과 결합시켜 나노입자로 만든 후 항암제인 독소루비신을(Doxorubicin) 선적시켰다.
그 후 암 부위에 빛을 노출시키면 빛에 의해 빌리루빈이 와해돼 선적된 항암제가 암 조직을 공격하는 원리이다.
연구팀은 이 시스템이 인간 폐암 동물모델에서 기존 항암치료 그룹에 비해 우수한 치료 효능을 보이는 것을 규명했다. 빛으로 암 부위를 국소적으로 조사했을 때 더 향상된 치료 효능이 나타났고, 운반체인 빌리루빈 나노입자 자체도 일정량의 항암효과를 나타냄을 확인했다.
이 기술은 최초로 빌리루빈을 활용한 항암치료용 다중자극감응형 약물전달시스템을 개발함으로써 원천기술 확보했다는 의의를 갖는다.
전 교수는 “물체 유래 천연 물질 빌리루빈을 사용해 독성이 없고 간단한 시스템으로 구성된 약물전달시스템을 개발해 상업화에 큰 장점을 가질 것이다”고 말했다.
이용현 박사는 “향후 임상 연구와 적용 가능성을 평가해 궁극적으로 암을 치료하는 새 방안으로 개발되길 기대한다”고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단 글로벌연구실사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 빌리루빈 나노입자가 빛과 활성산소에 의하여 와해됨을 보여주는 결과
그림2. 인간 폐암 동물모델에서 약물이 로딩된 빌리루빈 나노입자가 실제 작용하는 모식도
2016.08.18
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김필남 교수, 악성 뇌종양의 내성 발생 원리 밝혀
〈 김 필 남 교수 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 김필남 교수 연구팀이 3차원 체외 종양 모델을 제작해 악성 뇌종양의 약물 저항성(내성) 발생 원리를 밝혔다.이번에 제작된 뇌종양 3차원 모델은 실제로 중요한 영향을 미치는 종양의 미세환경(tumor microenvironment)을 고려해 제작함으로써 실질적 암 치료에 적용 가능할 것으로 기대된다.
이번 연구는 네이처 자매지인 ‘사이언티픽 리포트(Scientific Reports)’ 4월 26일자 온라인 판에 게재됐다. (논문명: Strategies of Mesenchymal Invasion of Patient-derived Brain Tumors: Microenvironmental Adaptation)
악성 뇌종양은 주변 조직으로 침윤하는 특성이 매우 강해 치료하기 힘든 질병 중 하나이다. 수술을 통해 종양을 절제해도 주변 조직에 넓게 침윤한 잔여 세포들이 재발하는 경우가 많다.
따라서 악성 뇌종양의 치료 효율 및 생존율을 높이기 위해서는 남아있는 침윤 세포를 표적으로 한 치료법을 개발해야 한다.
그러나 종양의 악성화 및 침윤 특성의 주요 원인인 주변 미세환경(tumor microenvironment)을 고려하지 않은 항암제 개발이 주로 이뤄졌기 때문에 종양의 침윤 및 약물 저항의 원리를 밝히기 어려웠다.
연구팀은 문제 해결을 위해 체외에서 종양 주변 미세환경의 특성을 반영한 3차원 암 모델을 구현했다. 이는 뇌종양 미세환경의 주요 구성요소인 과함유 히알루론산(hyaluronic acid) 기질과 백색질 경로(white matter tract)를 모사한 생체모방체외종양 모델이다.
연구팀은 체내에 존재하는 악성 뇌종양의 특성을 체외에서도 유사하게 유지시켜 환자를 대체할 수 있는 종양 모델로 활용 가능함을 확인했다.
연구팀은 뇌종양 세포가 침윤하는 데 중요한 역할을 하는 히알루론산 합성 단백질을 억제하는 약물을 투입했다. 초기에는 뇌종양 침윤이 억제됐지만 시간이 흐르며 미세환경 적응(microenvironmental adaptation) 과정에서 뇌종양이 새 기전을 통해 약물에 대한 내성이 생기는 현상을 발견했다.
이 모든 과정을 체외 종양 모델을 통해 진행함으로써 동물실험을 대체하여 다양한 항암제를 조합하고 검증할 수 있어 실질적인 암 치료에 도움이 될 것으로 기대된다.
연구팀이 제시한 3차원 체외 암 모델은 기존 약물의 저항 원인을 규명하는 기반이 될 것으로 예상된다. 또한 추후 정밀 암 치료를 위한 핵심 기반 기술로 환자맞춤 약물 검증 및 신약 발굴 모델 등으로 다각적 활용이 가능할 것으로 기대된다.
김 교수는 “뇌종양의 체외 종양모델로서 공학적 기술 기반의 3차원 미세환경 암 모델을 제시했다”며 “이를 바탕으로 뇌종양 환자 개별 치료의 가능성을 높여 생존율 개선에 힘이 되겠다”고 말했다.
바이오및뇌공학과 차정화 박사과정 학생이 1저자로 참여한 이번 연구는 한국연구재단 신진연구자지원사업 및 보건복지부 중개중점 연구사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 악성 뇌종양 주변 미세환경
그림2. 환자 대체치료용 3차원 체외뇌암모델의 모식도
그림3. 환자유래 뇌종양 세포의 미세환경 적응 과정에 의한 약물 저항 메커니즘
2016.05.11
조회수 12145
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종양 전역에 약물 전달하는 항암치료나노기술 개발
<박 지 호 교수>
우리 대학 바이오 및 뇌공학과 박지호 교수 연구팀이 종양의 전역에 약물이 골고루 전달되게 해 항암효과를 현저히 높일 수 있는 새 항암치료 나노기술을 개발했다.
이번 연구는 나노분야 학술지 ‘나노 레터스(Nano Letters)’3월 31일자 온라인 판에 게재됐다.
일반적으로 수술이 어려운 종양의 치료를 위해 항암약물치료법이 사용된다. 하지만 종양이 외부로 들어오는 약물의 접근을 여러 방법으로 막기 때문에 종양 전체에 항암효과를 보기 어려웠다. 혈류로 투여된 약물들의 대부분이 혈관주위의 종양세포들에만 전달되고, 중심부의 종양세포에는 전달되지 않아 재발 문제가 자주 발생한 것이다.
연구팀은 문제 해결을 위해 리포좀과 엑소좀이라는 소포체를 이용했다. 리포좀은 인공나노소포체로서 혈류를 통해 혈관 주위의 종양 세포 부위까지 약물을 전달한다. 종양 세포에서 자연적으로 분비되는 생체나노소포체인 엑소좀에 약물을 무사히 탑재하는 것이 리포좀의 역할이다.
엑소좀은 종양에서 세포 내부의 생물학적 물질들을 전달하기 때문에 종양의 진행 및 전이에 중요한 요소로 알려져 있다. 리포좀이 항암 약물을 엑소좀에 탑재하면, 엑소좀이 이동하는 종양 내의 모든 위치로 약물이 전달됨으로써 질병이 치료되는 것이 연구의 핵심이다.
연구팀은 이 기술을 이용해 빛에 반응해 항암효과를 내는 광과민제를 종양이 이식된 실험용 쥐에 주입했다. 이후 종양 부위에 빛을 노출시켜 항암효과를 유도한 후 분석한 결과 종양조직 전역에서 항암효과를 관찰할 수 있었다.
연구팀의 핵심 성과는 종양 및 다른 질병들의 미세 환경을 파악해 질병에 대항하는 맞춤형 약물전달 기술 개발의 발판을 마련한 것이다.
연구팀은 이 기술을 제약회사에서 개발 중인 항암제에 적용해 약물전달이 어려운 악성 종양의 치료효과를 실험 진행 중이다.
박 교수는 “엑소좀이 세포에서 끊임없이 분비되는 특성과 주변 세포로 생물학적 물질을 전달하는 특성을 응용해 종양 중심부까지 약물을 전달 가능하게 만든 최초의 연구”라고 말했다.
박지호 교수 지도아래 이준성 박사, 김지영 석사가 주 저자로 참여한 이번 연구는 한국연구재단이 추진하는 신진연구자지원사업, 글로벌프론티어사업, 미래유망융합기술파이오니어사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림설명
그림 1. 종양 전역에 약물이 골고루 전달되게 해 항암효과를 높이는 새 종양투과 약물전달 나노기술
세포막과 결합하는 리포좀에 의해서 세포로 전달된 물질이 그 세포가 분비하는 엑소좀에 효율적으로 탑재돼 주변세포로 전달되는 과정을 보여주는 모식도(좌). 이러한 엑소좀기반 세포간 약물전달이 실제로 종양 스페로이드 및 생체 내 종양모델에서 관찰된 결과들 (우).
2015.04.06
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단분자 수준 단백질 상호작용 측정 성공
- 하나의 분자 수준에서 두 단백질 상호작용 실시간 관찰 성공 -- 면역침강 기법의 측정한계와 시간분해능 십만 배 향상 -
우리 학교 물리학과 윤태영 교수 연구팀이 하나의 분자 수준에서 실시간으로 두 단백질 사이의 상호작용을 관찰하는 기술을 개발한 연구 결과가 ‘네이처 프로토콜스 (Nature Protocols)’ 10월 호에 초청 논문으로 게재됐다.
윤 교수 연구팀은 먼저 하나의 분자까지 관찰할 수 있는 형광현미경을 개발했다.
연구팀은 분자생물학에서 단백질 상호작용 분석에 전통적으로 사용되는 ‘면역침강기법’을 개발한 현미경과 접목함으로써 ‘실시간 단분자 면역침강기법’을 개발해냈다. 이를 통해 연구팀은 순간적으로 상호작용이 반복되는 두 단백질의 반응을 수십 밀리 초 단위에서 정밀하게 관측하는데 성공하였다.
기존의 면역침강기법은 두 단백질 사이의 상호작용을 검출하기 위해 최소 1일 이상의 시간이 소요되었다. 이로 인해 약한 상호작용이나 순간적인 작용을 검출해 내는데 있어 그 한계가 있었다. 또한 결과로 나타난 그림이 단백질 밴드의 세기로 측정되므로 정량적인 분석이 어렵고, 실시간 관측이 불가능한 단점이 있었다.
연구팀은 이러한 기존 방법을 대폭 개량함과 동시에 단분자 수준에서 정밀한 기법을 개발해 내고자 하였다. 새롭게 개발된 기술을 사용하면, 1시간 이내에 원하는 단백질 사이의 상호작용을 관측할 수 있게 된다. 또한 두 단백질의 상호작용을 실시간으로 측정할 수 있으므로 상호작용의 현상을 보다 심도있게 측정하고, 계량할 수 있는 것이다.
또한 실험에 사용되는 모든 프로그램을 연구팀에서 직접 제작, 배포하여 본 기법에 대한 원천기술을 확보함과 동시에, 세계적인 인프라를 구축하는데 있어 토대를 마련하기도 하였다.
윤태영 교수는 “이번에 개발한 기술은 별도의 단백질 발현이나 정제과정을 필요로 하지 않아 매우 미량의 단백질 샘플만 주어져도 그 상호작용을 단분자 동역학 수준에서 매우 정밀하게 분석할 수 있다”며 “암 환자 조직에서 얻어진 발암 단백질도 정확히 분석할 수 있어 향후 맞춤형 항암제 개발을 위한 플랫폼을 마련할 수 있다”고 전했다.
그림1. 기존의 면역침강법과 새로이 개발된 실시간 단분자 면역침강법의 비교 모식도
2013.11.25
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금 알갱이로 항암백신을 만들다
- 앙게반테 케미지 발표,“백신 위치를 추적할 수 있으면서 효능도 탁월한 나노항암백신 개발”
매우 작은 금 알갱이(금 나노입자, 지름이 10억분의 1미터)를 이용해 위치를 추적할 수 있으면서 암을 예방‧치료할 수 있는 효능도 탁월한 항암백신기술이 국내 연구진에 의해 개발되었다.
우리 학교 전상용 교수(42세)가 주도하고 이인현 박사(제1저자) 등이 참여한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 △선도연구센터 △신기술융합형성장동력 △바이오의료기술개발 사업의 지원으로 수행되었고, 연구결과는 독일화학회가 발간하는 화학분야의 권위 있는 학술지인 ‘앙게반테 케미(Angewandte Chemie)’지 7월호(7월 29일)에 게재되었다.
특히 이번 성과는 상위 5%이내 논문에만 수여하는 VIP(Very Important Paper)로 선정되는 영예를 얻었다. (논문명 : Imageable Antigen-Presenting Gold Nanoparticle Vaccines for Effective Cancer Immunotherapy In Vivo)
암은 현대의학이 정복하지 못한 대표적인 난치성 질환 중 하나이다. 전 세계적으로 연간 3천만 명의 암 환자가 발생하고 있고, 특히 우리나라에서는 매년 사망원인 1위를 차지하고 있다.
암을 효과적으로 치료하기 위해서 부작용(정상세포까지 죽이는 세포독성)을 최소화하면서도 효과를 극대화할 수 있는 면역치료법(백신)이 전 세계적으로 각광받고 있다. 지금까지 백신은 독감에서부터 난치성 질환인 백혈병에 이르기까지 인류의 다양한 질병을 예방‧치료하는데 활용되어왔다.
그러나 기존 대부분의 항암백신은 몸 밖에서 환자의 암 조직 파편 등으로 사람의 면역세포를 활성화한 후, 다시 그 면역세포를 몸속에 넣어 항암 면역반응을 유도함으로써 암을 치료하는 기술이다. 이렇게 하면 여러 단계의 백신 제조과정을 거치게 되고, 치료비도 비싼 것이 단점이다. 또한 몸속에 주입한 백신이 원하는 곳에 얼마나 도달했는지 추적할 수 없어, 치료효과를 예측하고 가늠할 수 없었다.
전상용 교수 연구팀은 기존 항암백신과는 달리 일반적인 근육주사로 면역세포들이 많이 모여 있는 국소 림프절을 통해 금 나노입자 백신을 효과적으로 전달하여, 항체를 생산하고 항암 면역반응을 유도함으로써 암을 예방‧치료하는데 이용할 수 있는 핵심원천기술을 개발하였다.
또한 병원에서 진단용으로 많이 사용하는 엑스레이 등의 영상기기를 이용해 주입한 금 나노입자 백신을 추적하여, 백신이 목표하는 곳에 제대로 도달하였는지를 직접 확인할 수 있어 향후 개발될 새로운 백신의 효과를 예측할 수 있다는 점이 큰 특징이다.
전 교수팀은 우선 금 나노입자 표면에 모델 암 항원(RFP 단백질)을 화학적으로 결합한 후, 추가적으로 면역보조제(DNA 단편)도 결합하여 금 나노백신 원천기술을 개발하였다.
이 금 나노백신을 몸에 넣으면 국소 림프절로 선택적으로 이동하여 해당 암에 특이적인 항체 생산을 촉진하고, 암세포를 제거할 수 있는 항암 면역세포도 활성화시켜 우수한 항암 효능을 나타낸다.
또한 연구팀은 동물실험을 통해 금 나노백신이 암을 예방할 뿐만 아니라, 이미 존재하는 암의 성장과 전이도 효과적으로 막을 수 있음을 증명하였다.
전상용 교수는 “이번 연구는 금 나노입자를 이용하면 몸속에 투여한 백신을 쉽게 추적할 수 있고, 기존의 백신에 비해 복잡한 과정 없이도 쉽게 면역세포를 활성화할 수 있어 효과적으로 암을 치료할 수 있는 가능성을 보였다. 특히 이 원천 기반기술은 각종 암뿐만 아니라 현재 임상적으로 치료가 어려운 다양한 바이러스성 질환에도 폭넓게 이용될 수 있을 것으로 기대된다”고 연구의의를 밝혔다.
2012.08.16
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시스템생물학 연구로 표적항암제 내성 원리 규명
- 분자세포생물학지 발표, “표적항암제 내성 극복 및 암 생존률 향상 위한 단초 마련”-
최근 항암치료법으로 주목 받고 있는 표적항암제(멕 억제제, MEK inhibitor)의 근본적인 내성 원리가 국내 연구진에 의해 밝혀져, 향후 항암제 내성을 극복하고 암 생존률을 높일 수 있는 토대를 마련하였다. 특히 이번 연구는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학 연구로 이루어졌다는 점에서 큰 의미가 있다.
우리 학교 조광현 교수가 주도하고 원재경 박사과정생, 신성영 박사, 이종훈 박사과정생, 허원도 교수 및 양희원 박사가 참여한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 중견연구자지원사업(도약/도전연구)과 기초연구실사업 및 WCU(세계수준의 연구중심대학) 육성사업의 지원으로 수행되었다.
연구결과는 분자세포생물학 분야의 권위 있는 학술지인 ‘분자세포생물학지(Journal of Molecular Cell Biology, IF=13.4)’의 표지논문으로 선정되어 6월 1일자에 게재되었다. (논문명: The cross regulation between ERK and PI3K signaling pathways determines the tumoricidal efficacy of MEK inhibitor)
표적항암제는 종양세포 속에 있는 특정 신호전달경로의 분자를 목표(target)로 하는데, 최근 폐암, 유방암 등 일부 종양에서 기존 항암제와 달리 부작용이 적고 임상효능이 높아 전 세계 과학자들로부터 큰 주목을 받고 있다. 특히 표적항암제는 개인 맞춤형 항암치료제로 개발될 수 있어 기대를 모으고 있다.
그러나 실제 임상 또는 전(前)임상 단계에서 많은 표적항암제의 내성이 관찰되어, 결국 신약개발로 이어지지 못하는 경우가 많다. 또한 효능은 있더라도 생존율이 낮거나 재발하는 경우가 빈번한 것으로 알려졌다.
대표적인 종양세포 신호전달경로인 어크(ERK) 신호전달경로는 대부분의 종양에서 활성화되는 경로인데, 특히 피부암이나 갑상선암은 이 경로에 있는 물질(비라프, BRAF)의 변이로 활성화되어서 암으로 발전하는 사례가 많다.
이 경우 어크 신호전달경로를 표적으로 하는 멕 억제제가 효과적인 치료법으로 알려져 있지만, 결국 내성이 발생하여 암이 다시 진행된다.
조광현 교수가 이끈 융합 연구팀은 어크 신호전달경로를 표적으로 하는 멕 억제제에 대한 내성과 그 근본원리를 수학모형과 대규모 컴퓨터 시뮬레이션을 이용해 분석하고, 그 결과를 분자생물학실험과 바이오이미징*기술을 통해 검증하였다. *) 바이오이미징 : 세포 또는 분자 수준에서 일어나는 현상을 영상으로 확인하는 기술
조 교수팀은 종양의 다양한 변이조건을 컴퓨터 시뮬레이션과 실험을 수행한 결과, 멕 억제제를 사용하면 어크 신호전달은 줄어들지만, 또 다른 신호전달경로(PI3K로의 우회 신호전달경로)가 활성화되어 멕 억제제의 효과가 반감됨을 입증하였다.
또한 이러한 반응이 신호전달 물질간의 복잡한 상호작용과 피드백으로 이루어진 네트워크 구조에서 비롯되었음을 밝히고, 그 원인이 되는 핵심 회로를 규명하여 이를 억제하는 다른 표적약물을 멕 억제제와 조합함으로써 표적항암제의 효과를 증진시킬 수 있음을 제시하였다.
조광현 교수는 “이번 연구는 멕 억제제에 대한 약물저항성의 원인을 시스템 차원에서 규명한 첫 사례로, 약물이 세포의 신호전달경로에 미치는 영향을 컴퓨터 시뮬레이션으로 예측함으로써 표적항암제의 내성을 극복할 수 있음을 보여주었다. 또한 신호전달 네트워크에 대한 기초연구가 실제 임상의 약물 사용에 어떻게 적용될 수 있는지와 표적항암물질의 저항성에 대한 근본원리를 이해하고, 그 극복방안을 찾아내는 새로운 융합연구 플랫폼을 제시한 것으로 평가받고 있다”고 연구의의를 밝혔다.
2012.06.12
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난소암환자의 보다 정확한 생존기간 예측 가능해져
- “개인 맞춤형 의약품 개발에 핵심 기술이 될 것” -
난소암환자의 생존기간 예측이 한층 더 정확해진다!
우리 학교 바이오 및 뇌공학과 이도헌 교수 연구팀이 난소암환자의 선천적 유전특징과 후천적 유전자 발현특성이 복합적으로 영향을 미친다는 결과를 이용해 암환자의 생존기간을 보다 정확하게 예측하는 기술을 개발했다.
이번 연구 결과는 개인맞춤형 의약품개발에 핵심기술이 될 전망이다.
기존의 난소암환자 생존기간 예측을 위해 특이 유전자형과 유전자 발현 특성을 각각 찾는 데 초점을 맞추고 있었다. 그러나 암과 같이 개인의 유전적 특성과 후천적 요인에 따른 유전자 발현 패턴이 복합적으로 작용하는 복합질환의 치료효과와 생존기간을 예측하기에는 역부족이었다.
연구팀은 생물정보학(Bioinformatics) 기술 중 하나인 상호연관 네트워크 모델링을 이용해 개인별 유전자의 특징과 발현특성을 분석했다. 이를 생존기간의 인자로 사용해 난소암환자 생존기간 예측의 정확도를 13% 이상 높일 수 있었다.
또한, 항암치료 후 결과의 개인차를 유발하는 유전적 특성과 유전자 발현패턴의 상호작용모델을 제시함으로써 개인차에 의한 항암 치료 생존기간의 예측이 가능해졌다.
이도헌 교수는 “최근 전 세계적으로 차세대 유전자 연구와 개인 맞춤형 치료제 개발이 본격화되고 있는 시기”라며 “이번 연구 결과는 난소암 환자의 생존기간 예측 및 개인별 특성에 따른 맞춤형 치료의 기반이 될 것이다”라고 말했다.
KAIST 바이오 및 뇌공학과 이도헌 교수, 백효정 박사과정 학생, 김준호 박사과정 학생, 하버드대 이은정 박사, 삼성SDS 박인호 박사가 공동으로 실시한 이번 연구는 세계적 학술지인 ‘지노믹스(Genomics)’지 6월호 표지 논문으로 선정됐다.
2011.06.28
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