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가상세포를 이용한 병원균의 약물표적 예측기술 개발
- 가상세포 시스템 활용한 새로운 항생제 개발에 큰 파급효과 기대
- 분자 바이오시스템(Molecular BioSystems)지 표지 논문으로 게재
생명화학공학과 이상엽(李相燁, 46세, LG화학 석좌교수, 생명과학기술대학 학장)특훈교수팀이 항생제에 내성을 가지는 병원성 미생물의 가상세포를 구축하고 이를 이용해 병원균의 성장을 효과적으로 억제할 수 있는 약물 표적을 예측하는 기술을 최근 개발했다.
김현욱(생명화학공학과 박사과정)연구원의 학위 논문연구로 수행한 이번 연구 결과는 유럽 화학 관련 학술단체 RSC(The Royal Society of Chemistry)에서 발간하는 분자 바이오시스템(Molecular BioSystems)지의 2월호 표지 논문으로 게재됐다.
예전에는 병원성 세균들을 항생제로 쉽게 치유할 수 있었지만 이제는 항생제의 오남용으로 인해서 병원균들은 항생제에 대한 내성을 가지게 됐으며, 따라서 한 번 감염이 되면 치유가 이전보다 쉽지 않다.
그 대표적인 병원균이 바로 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannaii)다. 본래 흙이나 물에서 쉽게 발견되는 이 미생물은 항생제에 내성을 갖지 않아 치료가 쉽고 건강한 사람은 잘 감염되지 않는 균이었다. 그러나 지난 10년 동안에 항생제에 내성을 갖는 슈퍼박테리아로 변했으며, 이라크 전쟁에 참전한 다수의 미군과 프랑스군도 이 균에 감염되면서 상처가 낫질 않아 많은 희생을 야기했다.
李 교수 연구팀은 아시네토박터 바우마니의 게놈과 전체적인 대사특성을 알아보기 위해 각종 데이터베이스에 산재해 있는 생물정보와 문헌정보를 컴퓨터에 입력, 분석, 디자인하여 가상세포를 구축하고, 다양한 네트워크 분석기법, 필수 대사반응 및 대사산물 분석 등 융합 방법론을 이용해 이 병원균의 성장을 효과적으로 차단할 수 있는 약물표적을 예측했다. 인간에게는 영향을 미치지 않으면서 병원균에게만 작용하는 최종 약물표적들이다.
필수 대사반응은 생명체가 대사활동을 정상적으로 하기 위하여 반드시 필요한 효소반응을 말하며, 필수 대사산물이란 생명체가 생존하기 위해 대사에 반드시 필요로 하는 화학물질로서 이들을 제거할 경우 이와 반응을 하는 효소들을 모두 억제되는 효과가 있다.
이 약물표적은 가상세포를 구성하고 있는 대사 유전자, 효소 반응, 신진대사들의 기능을 짧은 시간 안에 빠짐없이 체계적으로 검토해 예측함으로써 그 신뢰성을 높였다.
이번 연구 결과는 최근 많은 관심을 받고 있는 시스템 생물학 연구기법을 이용하여, 처음으로 필수 대사물질의 체계적인 발굴을 통해 효과적인 약물표적을 찾고, 나아가 새로운 항생제 개발의 가능성을 열었다는 점에서 높이 평가받고 있다. 또한 병원균에 의한 감염 현상과 신약개발에 큰 공헌을 할 것으로 기대를 모으고 있다.
李 교수는 “현재 수많은 생물의 게놈 정보가 쏟아지고 있지만 이것을 실질적으로 유용한 정보로 전환하는 데에는 아직도 많은 어려움이 있다. 아시네토박토 바우마니의 게놈 정보로부터 의학적으로 실용성이 있는 정보를 재생산했다는 점에서 의의가 있다”며 “특히 이 병원균의 가상세포 개발은 특정 환경에서 필수 유전자나 효소 반응에 대한 대량의 새로운 생물정보를 제공할 수 있는 계기를 마련했다.”고 말했다.
李 교수팀은 교육과학기술부 시스템 생물학 연구개발사업의 지원으로 이번 연구를 수행했으며, 다양한 병원성 균주의 가상세포 개발 및 항생제 약물표적 예측 방법을 특허 출원했다.
▣ 용어설명 ○ 약물표적 : 차단 시 병원성 미생물의 성장을 효과적으로 억제할 수 있는 단백질 효소 및 그와 관련된 화학물질
▣ (자료1) 가상세포.
(자료2) 가상세포로부터 필수대사산물을 예측한 후에, 병원균을 가장 효과적으로 죽일 수 있으면서 동시에 인간에게는 영향을 미치지 않는 약물표적만을 추리는 과정
2010.02.18
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대사공학적으로 개량된 박테리아로 범용 플라스틱 생산기술 개발
- 이상엽 교수팀과 LG 화학 연구팀 공동개발
- 바이오테크놀로지 바이오엔지니어링(Biotechnology and Bioengineering)지 게재예정
생명화학공학과 이상엽(李相燁, 45세, LG화학 석좌교수, 생명과학기술대학 학장) 특훈교수팀과 LG화학 기술연구원(원장 유진녕) 박시재, 양택호박사팀이 4년여 간의 공동연구를 통해 박테리아를 이용하여 재생 가능한 바이오매스로부터 플라스틱을 생산하는 기술을 최근 개발했다.
교육과학기술부 시스템생물학 연구개발 사업과 LG화학 석좌교수 연구비로 지원된 이번 연구에서는 시스템 대사공학과 효소공학 기법을 접목, 자연적으로는 생성되지 않는 플라스틱(unnatural polymer)의 일종으로 최근 각광을 받고 있는 폴리유산(Polylactic acid, PLA)을 효율적으로 생산할 수 있는 대장균을 개발한 것이다.
이번 연구 결과는 바이오공학 분야 최고 전통의 바이오테크놀로지 바이오엔지니어링(Biotechnology and Bioengineering)지에 게재 승인됐으며 스포트라이트 논문(Spotlight paper)으로 선정돼 2010년 1월호에 두 편의 연속 논문으로 게재될 예정이다.
두 논문의 제목은 ‘개량된 프로피오네이트 코엔자임 에이 트랜스퍼레이즈와 폴리하이드록시알카노에이트 중합효소를 이용한 폴리유산과 그의 공중합체의 생합성(Biosynthesis of Polylactic acid and its Copolymers Using Evolved Propionate CoA Transferase and PHA Synthase)’과 ‘폴리유산과 그의 공중합체의 생산을 위한 대장균의 대사공학(Metabolic Engineering of Escherichia coli for the Production of Polylactic Acid and its Copolymers)’이다. 19건의 특허가 전 세계 출원 중이다.
기존의 복잡한 2단계 공정을 통해 생산되던 폴리유산을 재생가능한 원료로부터 미생물의 직접 발효에 의해 생산이 가능하도록 한 혁신적인 본 연구 전략은 앞으로 석유 유래 플라스틱을 대체할 수 있는 다양한 비자연 고분자(unnatural polymer)들의 생산에 활용될 획기적인 기술로 평가되고 있다.
폴리유산 (Polylactic acid, PLA)은 많은 바이오매스 유래 고분자들 중에서도 생분해성, 생체적합성, 구조적 안정성, 그리고 낮은 독성과 같은 뛰어난 물성으로 인해 석유 유래 플라스틱의 대체물로서 대두되고 있다.
그러나, 폴리유산은 현재 두 단계 공정으로 합성된다. 우선, 미생물 발효를 통해 유산(락트산, Lactic acid)을 생산, 정제한 후 여러 가지 시약, 용매 및 촉매가 첨가되는 복잡한 공정의 화학적 중합반응에 의해 폴리유산이 합성된다.
또한, 폴리유산의 물성을 다양하게 개선하기 위해 폴리하이드록시알카노에이트 (Polyhydroxyalkanoate, PHA)와 같은 다른 고분자들과의 공중합이나 혼합반응 등의 연구가 이루어지고 있다.
이러한 노력에도 불구하고, 공중합 반응에 사용되는 락톤계 모노머들의 가용성과 비용을 고려했을 때, 기존의 화학적 합성 방법은 효과적이지 않다. 이에, 미생물 유래 고분자인 폴리하이드록시알카노에이트의 생합성 시스템을 기반으로, 폴리유산과 그의 공중합체들의 생합성이 가능할 수 있는 대사경로를 효소공학을 통해 구축했다.
그러나, 외래 대사경로의 도입 및 조작만으로는 폴리유산 단일 중합체와 유산의 함량이 높은 공중합체의 생산이 효율적이지 않아, 시스템 수준으로 세포 내 대사흐름을 증가시킬 필요성을 인지했다. 이에, 대장균 균주의 인실리코 게놈 수준의 시뮬레이션을 이용한 대사흐름분석 기법을 활용하여 고분자 생산을 위한 주요 전구체의 대사 흐름을 논리적으로 강화시킴으로써, 세포성장과 함께 목적 고분자의 효율적 생산이 가능하도록 했다.
따라서, 효소공학을 통한 고분자 합성 경로의 직접적 조작 및 강화 뿐 아니라, 시스템 대사공학을 통한 논리적 접근으로 조작된 대사흐름을 바탕으로 다양한 폴리유산 플라스틱을 보다 효율적으로 생산할 수 있었다.
이는 시스템 대사공학과 효소공학을 접목시킨 고기술 전략으로 비자연 고분자를 효율적으로 생산한 최초의 성공적인 예로서, 재생가능한 자원으로부터 폴리유산뿐 아니라 석유유래 플라스틱을 대체할 수 있는 다른 비자연 고분자들의 일단계 생산을 위한 기반 기술을 마련해줌으로써, 플라스틱 생산 공정에 있어 새로운 전략을 제시했다.
李 교수는 “자연계에 없는 고분자를 미생물로 생산하는 것이 과연 될까? 라는 의문을 갖고 시작했다. 우리 KAIST 연구실의 정유경박사와 LG화학 기술연구원 연구팀원 10여명이 4년간의 끈질긴 노력 끝에 성공했다”며, “이번 연구는 대장균의 가상세포 시뮬레이션을 통해 세포 내 대사흐름을 목적한 고분자 생산에 유리하도록 논리적으로 조작하고, 고분자 생합성 경로를 구성하는 외래 효소들을 새롭게 만들어 도입함으로써, 강화된 대사흐름을 이용해 보다 효율적으로 목적 고분자를 생산할 수 있는 균주를 개발하는데 성공한 세계 첫 번째 케이스다. 특히, 유산이 단량체로 함유된 공중합체의 경우에는 세계최초로 만든 것이 되어 물질특허들로 출원중이다”라고 밝혔다.
한편, 이 혁신적인 연구 성과는 22일 미국 CNN 홈페이지의 Top기사 등 해외언론의 주요기사로 소개됐다. 주요내용은 한국의 KAIST 이상엽 교수팀과 LG화학 연구팀이 전 세계적으로 석유고갈, 지구온난화 및 환경오염 문제로 재생가능한 자원을 이용한 바이오매스 기반 기술의 개발이 시급한 현 시대의 흐름에 부응하면서, 재생가능한 자원으로부터 효율적으로 바이오공학을 통한 플라스틱 (Bioengineered plastics) 폴리유산의 생산이 가능한 대장균 균주를 개발했다는 내용이다.
2009.11.24
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생명과학과 김학성 교수, 사이언스誌에 논문 발표
“생명요소인 단백질도 설계, 제조한다”
- 단백질의 자연 진화과정을 밝혀 신 기능 단백질 설계 기술 개발
- 의약용 단백질 및 산업용 효소 창출 등 생명공학 분야에서 광범위하게
활용될 수 있는 기반 기술
- 사이언스誌에 중요 논문 중 하나로 소개 : 별도“Perspective"란에
자세한 연구 내용 설명
KAIST 생명과학과 김학성(金學成, 48) 교수 / 박희성(朴熙成, 35) 박사팀이 개발한 ‘신 기능 단백질 설계 기반 기술’이 세계적 학술지인 사이언스 誌에 1월 27일자로 발표했다.
“기존에 존재하는 단백질 골격을 이용한 신 기능 단백질의 설계와 창출 (Design and evolution of new catalytic activity using an existing protein scaffold)“이라는 제목으로 발표되는 이 기술에 대해 사이언스誌는 별도의 “Perspective"란에 연구 내용을 자세히 설명하여, 그 중요성과 파급 효과를 강조하고 있다.
金 교수팀은 자연계에서 단백질이 진화해온 복잡한 과정을 단순화시켜 새로운 기능을 가진 단백질을 효율적으로 설계하고 제조하는 기반 기술을 개발하였다. 이 기술은 의약용 단백질 및 산업용 효소의 개발 등 생명공학 분야에서 광범위하게 활용될 수 있으며 바이오기술(BT)의 산업화라는 점에서 주목된다.
생물체내에는 5만 종류 이상의 다양한 기능을 수행하는 단백질이 존재한다. 자연 진화 과정에서 생성된 다양한 단백질들은 기존 유전자의 염기서열이 변형된 것뿐만 아니라 임의의 길이나 염기서열을 갖는 유전자 조각들이 오랜 시간에 걸쳐 삽입, 제거, 재조합 등의 복잡한 과정의 단계를 거쳐서 만들어진 것으로 밝혀지고 있다.
단백질은 20개의 아미노산으로 구성된 고분자물질로 생명체가 살아가는데 필수적인 역할을 수행한다. 예를 들어 p53 이라는 단백질은 암을 억제하는 기능을 하고, 많은 효소는 우리가 섭취한 음식물로부터 우리 몸에 필요한 복잡하고 다양한 물질과 에너지를 효율적으로 생산하는 역할을 한다. 이러한 단백질은 의약용, 치료용 혹은 산업용으로 광범위하게 사용되고 있다.
특히, 단백질의 일종인 효소(Enzyme)는 최근 선진국을 중심으로 대대적인 연구개발 및 산업화가 추진되고 있는 화이트 바이오테크(White Biotech)분야의 핵심으로 부각되고 있다. 세계적 화학기업, 제약기업, 생명공학 기업들이 산업 목적에 맞는 효소의 개발에 집중적으로 투자하고 있다. 그러나 대부분의 단백질은 특이성, 리간드와의 친화성, 안정성, 활성 등이 실제 의약용이나 산업적으로 사용하기에는 많은 한계점을 가진다. 이를 해결하기 위해 목적에 맞는 특성이나 새로운 기능을 지닌 단백질을 설계하고 창출하는 연구가 지속적으로 진행되어 왔지만 아직까지 만족할 만한 연구 결과는 보고되지 않았다.
金 교수팀은 생물체내에는 수많은 종류의 단백질이 존재하지만 기본적인 골격의 수는 한정되어 있어 서로 다른 기능을 수행하는 단백질들의 경우라도 그 골격은 유사하거나 동일한 경우가 많다는 점에 착안, 새로운 기능을 가진 단백질 설계에 필요한 요소를 기존의 단백질 골격에 동시에 조합적으로 삽입함으로써 신 기능 단백질을 제조할 수 있는 기술을 성공적으로 개발할 수 있었다.
개발된 신 기능 단백질 설계 기술은 앞으로 새로운 단백질 의약품 개발, 산업용 효소 개발, 합성 생물학, 화이트 바이오테크놀러지(White Biotechnology), 생유기 합성 및 단백질 공학 분야에서 광범위하게 활용되어 생명공학의 산업화에 크게 기여할 것으로 기대된다.
또한, 이번 연구결과는 자연계에서 단백질이 어떠한 진화 과정을 거쳐 현재와 같은 다양한 단백질이 존재하게 되었는지에 대한 중요한 해답을 주고 있어 기초 생명과학 분야에서도 매우 획기적인 연구결과로 인식되고 있다.
사이언스誌 투고의 주역인 金 교수는 최근 국제공학회(ECI)에서 주관하는 국제학술대회인 제 18차 효소공학 학술대회(Enzyme Engineering)를 지난해 10월 국내에 유치하여 성공적으로 개최하는 등 국제적으로도 활발한 활동을 펼치고 있다.
2006.01.27
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