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< (왼쪽부터) 바이오및뇌공학과 백세범 교수, 생명과학과 손종우 교수, 의과학대학원 고현용 박사, 바이오및뇌공학과 장재선 박사, 생명과학과 주상현 박사과정 >

우리 대학 의과학대학원 이정호 교수, 바이오및뇌공학과 백세범 교수, 생명과학과 손종우 교수 공동 연구팀이 MTOR 유전자 돌연변이에 의해 약물 저항성이 높은 뇌전증이 발병하는 메커니즘을 규명했다고 25일 밝혔다.

이번 연구 결과는 극소수의 신경세포에 발생한 돌연변이가 신경망의 과다 활동(hyperactivity) 상태로 이어지는 구체적인 메커니즘을 밝혀, 뇌전증의 발병 원인 및 치료법 개발에 대한 새로운 시각을 제공한다. 

특히 3개 학과간 공동 연구팀의 다학제적인 접근을 통해 세포 내 유전학적인 관점에서부터 단일 신경세포의 전기생리학, 이로부터 근접한 거리에 있는 뇌조직의 네트워크, 그리고 뇌 전체 수준에서의 신경망 수준으로 이어지는 다양한 실험 및 시뮬레이션 연구가 이루어져, 뇌전증의 복잡한 발병 메커니즘을 전반적으로 설명하는 성과를 얻었다. 

국소피질 이형성증은 대뇌발달 과정에서 일부 신경줄기세포의 mTOR 경로상의 체성유전변이(MTOR, TSC, DEPDC5) 로 발생하는 질환으로, 흔한 뇌전증의 원인 중 하나이며 항뇌전증제 약물 치료에 잘 반응하지 않아 치료가 어렵다. 이에 연구팀은 국소피질 이형성증 환자의 실제 조직과 같은 질환을 가진 동물 모델을 이용한 실험을 통해, 개별 신경세포의 체성유전변이가 신경망 수준의 발작도로 이어지는 구체적인 원리를 규명했다. 

먼저 연구팀은 이러한 체성유전변이는 뇌 조직의 5% 이하인 적은 수의 신경세포에서 발생하며, 해당 신경세포들의 전기적 성질이 정상 세포와는 다르게 변화하는 것을 발견했다. 하지만 대다수 정상 세포를 포함한 전반적인 신경망 활동의 시뮬레이션 결과, 이러한 돌연변이는 매우 적은 비율의 신경세포에만 국한돼 있어, 이 세포들 자체의 전기적 성질 변화만으로는 전체 신경망의 비정상적인 활동으로 이어지지 않았고, 이로 인해 뇌전증에서 보이는 신경망 수준의 발작 활성도가 발생하는 이유를 설명할 수 없었다. 

이에 연구팀은 후속 실험을 통해, 뇌전증 발작을 유도할 수 있는 활성도가 MTOR 체성 유전변이를 가진 신경세포가 아니라 그 세포들 주변의 변이가 없는 신경세포에 의해 발생하는 것을 발견했다. 이는 유전자 변이를 가진 신경세포의 활성도가 뇌전증의 직접적인 원인이 되는 것이 아니라, 이들 세포가 주변 대다수 비변이 신경세포에 특정 변화를 유도하고 이로 인해 전체 신경망 수준의 발작 활성도가 발생한다는 뜻으로, 뇌 체성유전변이로 인한 비세포 자율성 활성도(non-cell autonomous hyperexcitability)를 보여주는 한 예가 된다. 

이에 착안해 추가적인 동물실험과 수술 후 환자 뇌 조직을 이용한 연구를 통해 MTOR 체성유전변이를 가진 세포에서는 ADK(adenosine kinase, 아데노신 키나제) 유전자가 과발현되는 것을 발견했다. 또한, 이로부터 주변 대다수 비변이 신경세포의 네트워크 체계가 교란돼 과활성도가 유도되고, 더 나아가 전체 신경망 수준의 과다 활동으로까지 이어지는 것을 확인했다.

< 그림 1. 유전체학, 신경생물학, 계산뇌과학 분야에 걸친 공동연구를 통해 발견한 뇌전증 관련 발작활성도의 완화 효과 >

의과학대학원 고현용 박사, 바이오및뇌공학과 장재선 박사, 생명과학과 주상현 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 신경학 분야의 국제 학술지 `애널스 오브 뉴롤로지 (Annals of Neurology)' 7월 29일 字에 게재됐다. (논문명: Non-cell autonomous epileptogenesis in focal cortical dysplasia) 

이정호, 백세범, 손종우 교수는 "약물 저항성이 높아 기존에 효과적으로 대처할 수 없었던 뇌전증의 발병 원인에 대해 한층 더 깊은 통찰을 제공하는 연구ˮ라며 "한 분야의 실험이나 연구 기법만으로는 해결하기 어려운 문제에 대해, 유전체학, 신경생물학, 계산뇌과학에 걸친 다학제적 접근으로 해결책을 제시한 효과적인 공동연구의 좋은 예시였다ˮ라고 언급했다. 

한편 이번 연구는 한국연구재단 이공분야기초연구사업의 리더연구자지원사업 및 중견연구자지원사업, 보건복지부의 질환극복기술개발사업, 서경배 과학재단, 그리고 소바젠의 지원을 받아 수행됐다.