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코로나19 회복 후, 장기간 유지되는 기억 T세포 규명
우리 대학 의과학대학원 신의철 교수 연구팀이 고려대 안산병원 최원석 교수, 충북대병원 정혜원 교수와의 공동연구를 통해 코로나19 회복자들에서 기억 T세포가 10개월 동안 잘 유지되며, 특히 줄기세포 유사 기억세포가 효율적으로 잘 발생함을 규명했다고 7일 밝혔다. 이는 중증 코로나19에 대해 방어를 하는 기억 T세포가 장기간 유지될 것을 제시하는 연구 결과다.
코로나19에 한 번 걸렸다 회복되면 이에 대항하는 방어면역이 형성된다. 그리고 이러한 방어면역의 양대 축으로 중화항체와 기억 T세포가 존재함이 알려져 왔다. 하지만 코로나19 바이러스에 대한 중화항체는 시간이 지남에 따라 감소하는 것으로 알려져, 최근에는 기억 T세포에 관한 관심이 증대되고 있다.
기억 T세포는 코로나19 감염 자체를 예방하지는 못하지만, 중증 코로나19로의 진행을 막는 것으로 알려진 중요한 면역세포다. 하지만, 코로나19 회복자에서 기억 T세포가 얼마나 오래 유지될 수 있는지, 그리고 그 기능도 오랜 기간 잘 유지되는지는 명확히 알려진 바가 없었다.
이번 연구에서 KAIST-고려대안산병원-충북대병원 공동연구팀은 한국인 코로나19 회복자들을 대상으로 10개월 동안 추적 연구를 수행해, 코로나19 바이러스에 대항하는 기억 T세포가 어떤 특성을 보이는지, 그리고 얼마나 오랫동안 유지되는지 등 지금까지 명확히 알려지지 않았던 질문들에 대한 답을 구했다. 특히 이번 연구에서는 최첨단 면역학 연구기법을 활용해, 기억 T세포의 장기 유지에 중요한 줄기세포 유사 기억 T세포의 발생을 분석하고, 한 번에 여러 가지 기능을 나타내는 다기능성 기억 T세포의 존재를 분석했다.
공동연구팀은 코로나19 회복 직후부터 나타나는 기억 T세포가 10개월의 추적관찰 동안 잘 유지됨을 밝혔다. 특히 이러한 기억 T세포 유지는 애초에 걸렸던 코로나19의 경증/중증 여부와는 상관없이 대부분의 회복자들에게서 잘 나타남을 확인했다. 그리고 10개월이 지난 후에도 다시 코로나19 바이러스 항원을 만나면 기억 T세포는 증식을 활발히 하며 한 번에 여러 가지 기능을 수행하는 다기능성을 잘 나타냄도 확인했다. 이러한 결과는 회복자가 코로나19 바이러스에 다시 노출됐을 때 기억 T세포들의 방어면역 기능이 잘 나타날 것임을 시사하는 결과다.
특히, 코로나19 회복자들에서 줄기세포 유사 기억 T세포가 잘 발생함을 규명했다. 줄기세포 유사 기억 T세포는 장기간에 걸쳐 기억 T세포들의 숫자를 유지해주는 재생기능을 가진 세포로서, 이번 연구 결과는 코로나19 회복자들의 기억 T세포가 상당히 오랜 기간 동안 잘 유지될 것임을 기대하게 하는 연구 결과다. 특히 이번 연구는 코로나19 회복 후 세계 처음으로 줄기세포 유사 기억 T세포의 발생을 보고한 것으로 세계 면역학계의 주목을 받고 있다.
삼성미래기술육성재단과 KAIST의 지원을 받아 수행한 공동연구팀의 이번 연구 결과는 국제 저명 학술지인 네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications)誌 6월 30일 字에 게재됐다(논문명: SARS-CoV-2-specific T cell memory is sustained in COVID-19 convalescent patients for 10 months with successful development of stem cell-like memory T cells).
연구팀은 코로나19 회복자들의 장기 방어면역을 확인함과 동시에, 현재 사용되고 있는 상용화된 코로나19 백신들의 효능 평가와 추후 백신 개발의 핵심 목표 중 하나인 T세포 방어면역 장기 지속성에 대한 지표를 제시한 점에 관해 연구 의미를 부여했다.
공동연구팀은 현재 코로나19 백신을 접종받은 사람들의 기억 T세포 형성 및 기능 특성을 규명함과 동시에 코로나19 회복자들의 기억 T세포와의 비교를 통해 백신의 면역학적 효과를 파악하는 후속 연구를 진행하고 있다.
이번 연구의 제1 저자인 정재형 우리 대학 박사과정 연구원과 나민석 박사후 연구원(現 연세의대 임상강사)은 "코로나19로부터 회복 후 최대 10개월까지도 기억 T세포 면역반응이 유지됨을 확인했다ˮ며 "이러한 방어면역 지속성에 중요한 역할을 할 것으로 예측되는 줄기세포 유사 기억 T세포의 특성 및 기능 규명을 통해 재감염의 이해 및 코로나19 백신에 의한 기억 T세포 평가의 중요 지표를 마련했다ˮ고 설명했다.
신의철 교수는 "이번 연구는 코로나19 회복자의 기억 T세포 기능 및 특성을 세계에서 최장기간 연구한 결과로서 시간에 따른 방어면역 분석을 통해 향후 최적화된 차세대 백신 개발 전략을 설계할 수 있는 토대를 마련했다는 점에서 의미가 있는 연구ˮ라고 말했다.
2021.07.07
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동물의 과식을 억제하는 원리 규명
장면 하나, 영국의 전설적인 코미디 그룹인 몬티 파이선(Monthy Phython) 의 '삶의 의미(The meaning of life) (1983)'라는 영화에서는 영화사에 손꼽히는 충격적 장면이 등장한다. 배가 잔뜩 불러 레스토랑에 들어온 크레오소트 씨는 웨이터가 권하는 음식을 끊임없이 먹다가 결국 배가 터져버린다. 이로 인해 배 속에 있던 음식물이 레스토랑 전체로 흩뿌려지는 장면은 관객들에게 하여금 매우 불쾌한 감정을 느끼게 한다.
장면 둘, 오스트레일리아 빅토리아주 멜버른 대학교에서 모기를 연구하는 페란 로즈 박사가 공개한 영상이 화제가 되고 있다. 이 영상에서는 인간의 피를 탐욕스럽게 빨다가 결국 배가 터져버리는 모기의 충격적인 모습을 보여주고 있다. 본격적으로 시작되는 초여름 더위와 함께 찾아온 모기들 때문에 밤잠을 설친 사람이라면 약간의 통쾌함을 느낄 수도 있는 장면일 수도 있겠다.
앞서 제시한 두 가지의 충격적이고 약간은 괴기스러운 장면들은 실제 자연 상태에서는 발생하지 않는다는 공통점을 가지고 있다. 실제 자연 상태의 (인간을 포함한) 동물들에서는 특정 수준 이상으로 음식을 섭취하면 섭식 행동을 억제하는 신경전달체계가 작동해 과식으로 인한 내장 파열은 발생하지 않는다.
인간은 자연적인 상황에서 내장기관이 손상될 정도로 음식을 과도하게 먹지 않으며, 모기의 경우 과도한 섭식 행동을 억제하는 복부 신경중추가 물리적으로 파손됐기 때문에 배가 터지도록 피를 빨았던 것이다. 이렇듯 동물들은 과도한 섭식 행동을 억제하는 다양하고 체계적인 시스템을 가지고 있다. 이러한 과식 억제 신호에 대한 구체적 이해는 인간의 식이장애 및 비만 발생 과정을 이해하는 데 필수적이지만, 이에 관한 연구는 아직 충분히 이루어지지 않은 상태다. 이런 가운데 최근 국내외 연구진의 과식 방지를 위한 새로운 억제 신경망에 대한 연구결과가 밝혀져 화제가 되고 있다.
우리 대학 생명과학과 서성배 교수 연구팀이 뉴욕대학교 (NYU) 오양균 박사 연구팀과 공동연구를 통해 충분한 음식을 섭취한 초파리에서 특이적으로 발견되는 두 개의 독립적인 과식 억제 시스템을 최초로 발견했다고 15일 밝혔다. 뉴욕대학교 (NYU) 오양균 박사가 제1 저자로, KAIST 생명과학과 서성배 교수가 교신저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 신경과학 전문 최고 권위 학술지 `뉴런 (Neuron)'의 5월 19일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명: Periphery signals generated by Piezo-mediated stomach stretch and Neuromedin-mediated glucose load regulate the Drosophila brain nutrient sensor)
동물의 뇌 속에는 미각 신경이 생기기 이전부터 있어온 영양분 감지 신경세포들이 존재한다. 서성배 교수가 뉴욕대(NYU) 재직 당시 박사후 연구원 모니카 더스(Monica Dus) 박사와 함께 발표한 2015년 논문에서 초파리가 영양분을 필요로 하는 상황에서 다우레틱 호르몬(Diuretic Hormone 44, DH44) 펩타이드를 특이적으로 분비하는 신경세포(DH44+ 신경세포)가 체내 당분의 농도를 감지함으로써 영양가 있는 음식을 선택하도록 행동 변화를 일으키는 현상을 발견했다. 이전까지 포유동물의 뇌 속에서 영양분을 감지해 자신의 활성을 조절하는 신경세포들은 보고된 적이 있으나, 이들 영양분 감지 신경세포의 생물학적 기능은 위 연구를 통해서 최초로 보고됐다.
DH44 신경세포의 생물학적 기능에 대한 발표를 한 연구팀은 후속 연구를 통해 초파리 체내에 영양분이 많은 상황에서는 DH44 신경세포를 특이적으로 억제하는 상위 조절 신호를 발견했으며 오양균 박사를 중심으로 이들 억제 신호에 관한 본격적인 연구가 시작됐다.
먼저 연구팀은 DH44 신경세포의 생물학적 기능이 단지 초파리의 음식 선택 행동을 조절하는 데 그치지 않고 영양분이 필요한 상황에서 적극적으로 영양적 가치가 있는 탄수화물류에 대한 섭식 행동을 증가시킴을 자동화된 초파리 섭식 행동 측정 장치를 이용해 증명했다. 즉 DH44 신경세포의 활성화는 초파리가 식사량을 증가시키며, 배가 부른 상태에서 특이적으로 활성화되는 억제 신호를 통해 DH44 활성화에 의한 과잉 섭식 행동이 방지되는 것이다.
이어서 연구팀은 DH44 신경세포에 대한 억제 신호가 초파리 뇌 밖의 주변 장기들로부터 전해져 오는 것을 실험으로 확인했다. 연구팀은 구체적으로 어떠한 말단 장기에서 DH44 억제 신호를 보내는지 확인하기 위해 초파리의 뇌와 연결된 다양한 말단 장기들을 하나씩 제거해 나가는 방식으로 억제 신호의 유래를 추적했으며, 그 결과 초파리의 위에 해당하는 내장 부위와(Crop), 척수에 해당하는 복부 신경중추(ventral nerve cord, VNC) 에서 DH44 억제 신호가 발생함을 확인했다.
계속해서 연구팀은 DH44 신경세포가 초파리의 위에 해당하는 내장기관에 신경 가지를 뻗어서 음식물 섭취에 의한 해당 기관의 물리적 팽창 신호를 `피에조(Piezo)' 채널을 통해 인지할 수 있음을 확인했다. 피에조 채널은 특정 세포나 조직에 가해지는 물리적 팽창을 감지할 수 있는 센서로 포유동물의 호흡, 혈압 조절 등에 중요한 역할을 하고 있으며 초파리에게서는 소화기관의 물리적 팽창 감지를 통한 식욕 억제를 유발한다. 이번 연구에서는 피에조 채널이 음식물 섭취에 의한 초파리 위의 물리적 팽창을 감지한 후 DH44 신경세포의 기능을 특이적으로 억제해 추가적인 탄수화물 섭취 행위를 방지함으로써 과도한 물리적 팽창으로부터 내장기관을 보호하는 기능을 가짐을 밝혔다.
또한, 초파리의 척수에 해당하는 복부 신경중추에 있는 `후긴(Hugin)' 신경세포는 채 내에 순환되고 있는 영양분의 농도가 높을 때 이를 감지해 후긴 수용체를 발현하고 있는 DH44 세포들의 신경 활성을 억제한다. 이러한 작용을 통해 이미 체내 에너지가 높은 상태일 때 소화기관에 부담을 줄 수 있는 추가적 섭식 행동을 효과적으로 차단할 수 있음을 실험적으로 확인했다.
위 실험들을 통해 연구팀은 초파리 내장기관에 가해지는 물리적 압력을 인지해 활성화되는 피에조 채널과 체내에 순환되는 영양분이 많을 때 활성화되는 후긴 신경세포들이 각기 다른 물리적, 화학적 신호를 인지해 서로 독립적이면서도 상호보완적으로 DH44 세포 활성화를 통해 야기될 수 있는 과식을 억제함을 확인했다.
서성배 교수는 "이번 연구 결과는 동물의 뇌 속에 존재하는 영양분 감지 신경세포의 섭식 유도기능이 상위 신호전달 체계에 의해서 특이적으로 억제될 수 있음을 보여주는 첫 번째 사례ˮ라며 "과식에 대한 억제는 독립적으로 인지되는 물리, 화학적 척도를 다각적으로 종합해 체계적으로 이뤄져야 할 만큼 동물 생존에 매우 중요함을 다시 한번 보여주는 결과이며 인간의 식이장애 및 비만 예방에 도움이 되기 위한 밑거름이 될 연구 결과ˮ라고 말했다.
즉, 처음에 제시한 두 가지 끔찍한 장면들은 동물에 존재하는 유기적인 과식 억제 시스템으로 인해 자연 상태에서는 일어날 가능성이 희박함을 이번 연구 결과를 통해 다시금 확인할 수 있다.
2021.06.15
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미생물 이용한 천연 무지개 색소 생산기술 최초 개발
우리 대학 생명화학공학과 양동수 박사와 박선영 박사를 포함한 이상엽 특훈교수 연구팀이 `일곱 빛깔의 천연 무지개 색소를 생산하는 미생물 균주 개발'에 성공했다고 8일 밝혔다.
이번 연구결과는 국제 학술지인 `어드밴스드 사이언스(Advanced Science)'에 지난 5월 25일 字 온라인 출판됐으며, 표지논문으로 선정됐다.
※ 논문명 : Production of rainbow colorants by metabolically engineered Escherichia coli
※ 저자 정보 : 이상엽(한국과학기술원, 교신저자), 양동수(한국과학기술원, 공동 제1저자), 박선영(한국과학기술원, 공동 제1저자, 현 큐티스바이오), 포함 총 3명
우리 생활에서 널리 활용되고 있는 각종 색소는 식품과 같이 직접 섭취되거나 화장품과 같이 피부에서 흡수되기 때문에 건강과 밀접한 관계를 갖는다. 하지만 색소 중 대부분은 석유 화합물로부터 생산되는 합성 색소이며, 색소의 사용이 실생활에 널리 활용되는 만큼 건강에 악영향을 미칠 수 있다. 그뿐만 아니라 합성 색소를 이용해 각종 옷감을 염색하면서 발생하는 폐수가 전체 산업용 폐수의 17~20%를 차지한다는 보고가 있을 정도로, 합성 색소는 수질오염에도 지대한 영향을 미치고 있다.
이러한 건강 문제 및 환경 오염 문제를 해결하기 위해 미생물을 이용해 천연색소를 생산해야 한다는 필요성이 제기됐으나, 값비싼 생산 공정 및 낮은 수율로 인해 산업화가 실현되기 어려운 상황이었다. 또한, 현재까지 빨강, 주황, 노랑, 파랑, 보라 등의 천연색소는 낮은 효율로 생산된 바 있으나, 초록 및 남색 천연색소 생산은 보고된 바가 없었다.
이에 이상엽 특훈교수 연구팀은 농촌진흥청이 지원하는 농업미생물사업단 (단장 장판식)의 ‘카로티노이드 생산 미생물 세포공장 개발’ 과제(과제책임자 국립농업과학원 김수진 박사)의 지원을 받아 효율적인 빨강, 주황, 노랑 3색의 카로테노이드 생산과 이를 확장한 7가지 무지개색을 모두 생산할 수 있는 기술 개발에 성공했다.
다양한 특성의 천연색소 중 연구팀은 지용성 식품과 의류 염색 등에 활용되는 소수성 천연색소에 주목했다. 연구팀은 미생물의 대사회로를 조작하는 기술인 대사공학을 이용해 카로티노이드 계열 색소인 ▲아스타잔틴(빨강), ▲베타-카로틴(주황), ▲제아잔틴(노랑)과 비올라세인 유도체 계열 색소인 ▲프로비올라세인(초록), ▲프로디옥시비올라세인(파랑), ▲비올라세인(남색), ▲디옥시비올라세인(보라)을 생산하는 대장균들을 개발하였다. 이로써 연구팀은 포도당이나 글리세롤을 먹이로 개발한 대장균을 배양함으로서 일곱 빛깔의 천연 무지개 색소를 모두 생산할 수 있게 됐다.
미생물에서 소수성 색소가 생산되면 이는 세포 밖으로 배출되지 않고 세포 내부에 축적된다. 색소가 축적될 수 있는 세포의 수용력에는 한계가 있으므로, 그동안 소수성 색소를 특정량 이상으로 생산할 수 없었다. 이에 연구팀은 세포의 모양을 변화시키거나 세포 내 소낭을 형성해 미생물 내부의 소수성 천연색소 축적량을 증가시키고자 했다. 또한, 색소 생산량을 더욱 증가시키기 위해 연구팀은 세포 외 소낭을 형성해 미생물 밖으로 소수성 천연색소를 분비해 무지개 색소를 고효율로 생산하는 데 성공했다.
이번 연구를 통해 폐목재, 잡초 등 지구상에서 가장 풍부한 바이오매스의 주원료인 포도당 또는 산업공정의 부산물로 생산되는 값싼 바이오매스인 글리세롤을 단일 탄소원으로 사용해 일곱 빛깔의 천연 무지개 색소를 생산하는 대장균 균주를 최초로 개발했다고 연구팀 관계자는 설명했다.
연구에 참여한 양동수 박사는 “석유 화합물 기반의 합성 색소를 대체할 수 있는 일곱 빛깔의 천연 무지개 색소를 세계 최초로 생산했으며, 이번 연구는 특히 색소를 비롯한 천연물을 고효율로 생산할 수 있는 범용 대사공학적 전략을 개발했다는 점에 의의가 있다”며 “이번 기술을 활용해 색소뿐만 아니라 의약품, 영양보조제 등의 다양한 친환경 물질을 고효율로 생산할 수 있을 것”이라고 밝혔다.
2021.06.08
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신경세포의 흥분성 증가로 인한 뇌 질환 기제 규명
관련 유튜브 영상 링크 : https://www.youtube.com/watch?v=dwV_Xs7tHEY&t=13s
우리 연구진이 뇌 신경세포의 흥분과 억제 불균형을 일으키는 새로운 기전을 규명했다. 이는 발작과 같은 다양한 뇌 신경질환의 원인과 연결되며, 뇌 질환 치료에 활용이 기대된다.
우리 대학 생명과학과 정원석 교수와 박정주 박사과정 연구팀이 억제성 시냅스가 *미세아교세포에 의해 제거되는 분자 기전을 처음으로 밝히고, 이 현상이 과도하게 일어날 때 신경세포의 흥분성 증가로 발작과 같은 뇌 질환이 일어날 수 있음을 증명해 국제학술지 `엠보저널(EMBO Journal)'에 공개했다고 2일 밝혔다.
☞ 미세아교세포(microgila): 뇌에서 면역기능을 담당하는 신경세포의 일종이다. 뇌와 척추 전역에 분포돼 있으며, 정상적인 뇌 기능을 수행하도록 핵심적인 역할을 한다.
*시냅스는 뇌 발달 및 학습 시에 생성과 제거가 반복되는 변화를 겪는다. 정원석 교수 연구팀은 이전 연구를 통해 비신경세포인 별아교세포와 미세아교세포가 신경세포의 불필요한 시냅스를 잡아먹어 제거할 수 있음을 밝힌 바 있다. 하지만, 이 과정에서 어떤 물질이 특정 시냅스를 표지해 교세포들로 하여금 제거하도록 유도하는지는 알려지지 않았다.
☞ 시냅스(synapse): 뉴런(신경세포) 간 또는 뉴런과 다른 세포 사이의 접합 관계나 접합 부위를 말한다. 뉴런이 모여 있는 곳, 즉 뇌와 척수에 집중되어 있다.
연구팀은 포스파티딜세린 (phosphatidylserine)이라는 세포막에 존재하는 인지질 중의 하나가 죽어가는 세포 표면에 선택적으로 표지돼 면역세포에 의해 세포를 잡아먹도록 유도한다는 사실에 착안했다. 죽어가는 세포가 제거되는 분자 기전이 시냅스만이 선택적으로 제거되는 현상에도 응용될 수 있을 것이라 예상한 것이다.
이 가정을 증명하기 위해 연구팀은 포스파티딜세린을 신경세포 표면에 인위적으로 노출한 후, 특정 시냅스가 교세포에 의해 잡아먹힐 수 있는지 연구했다.
먼저 연구팀은 포스파티딜세린을 항상 세포 표면으로부터 안으로 지속적으로 불러들여 정상 세포막에서 이들을 노출되지 않도록 막고 있는 플립파아제(Flippase)라는 단백질의 기능을 신경세포에서만 억제할 수 있는 실험용 쥐 모델을 제작했다.
그 결과 놀랍게도 신경세포의 세포체 주변의 표면에서만 선택적으로 포스파티딜세린이 표지됨을 발견했고 이로 인해 세포막이나 흥분성 시냅스의 손상 없이 억제성 시냅스만이 선택적으로 감소함을 발견했다. 그뿐만 아니라 해당 쥐 모델은 청각을 담당하는 뇌 지역에서 흥분-억제 균형이 깨져서 소리로 인해 촉발되는 특이한 발작 증세를 일으킴을 확인했다.
더 나아가 연구팀은 미세아교세포를 인위적으로 제거하거나 미세아교세포에 존재하는 특정 포식 수용체를 제거했을 때, 신경세포의 표면에 포스파티딜세린이 표지되었을지라도 과도한 억제성 시냅스 감소와 발작 증세가 방지될 수 있음을 발견했다.
이로써 신경세포체 주변 세포막에 포스파티딜세린이 표지되는 것이 미세아교세포가 포식 수용체를 통해 억제성 시냅스만을 선택적으로 먹는 기전으로 쓰일 수 있음을 최초로 규명한 것이다.
연구팀의 이 같은 발견은 흥분성 및 억제성 시냅스가 서로 다른 기전을 통해 미세아교세포에 의해 제거될 수 있음을 처음으로 제시한 것이며, 미세아교세포에 의한 과도한 억제성 시냅스 제거 기전이 뇌 신경세포의 흥분-억제 불균형 발생의 새로운 원인이 될 수 있음을 증명한 것이다.
연구팀 관계자는 "비정상적인 억제성 시냅스 수 변화는 발작, 자폐 스펙트럼 장애, 조현병, 치매 등과 같은 다양한 뇌 질환의 유병률과 연관성이 높다ˮ며 "뇌에서의 흥분-억제 균형이 깨져서 일어나는 다양한 뇌 신경질환에서 미세아교세포가 억제성 시냅스를 먹는 현상을 조절하는 것이 이들 질환을 치료하는 새로운 전략이 될 것이다ˮ고 말했다.
우리 대학 생명과학과 박정주 박사과정이 제1 저자로 참여하고, 정원석 교수가 교신저자로 참여한 이번 연구는 국제학술지 `엠보저널(EMBO Journal)'에 지난 5월 20일 字 공개됐다. (논문명: Microglial MERTK eliminates phosphatidylserine-displaying inhibitory post-synapses)
한편, 이번 연구는 삼성미래기술육성재단의 도움을 받아 진행됐다.
2021.06.03
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서성배 교수 연구팀, 동물의 식습관을 조절하는 원리 규명해 네이처 게재
우리 대학 생명과학과 서성배 교수 연구팀이 서울대학교 생명과학부 이원재 교수 연구팀과 공동연구를 통해 체내 단백질, 필수아미노산 부족을 감지하는 장 세포와 필수아미노산을 섭취하도록 섭식행동을 조절하는 구체적인 원리를 규명했다고 7일 밝혔다. 그뿐만 아니라, 공동연구팀은 필수아미노산을 생산하는 장내미생물이 이러한 메커니즘에 어떠한 영향을 미치는 지도 규명했다.
사람이든 동물이든 수분이 부족하면 갈증을 느끼고 물을 마시고, 혈당량이 떨어지면 당을 찾아 먹는다. 필수 영양소가 부족하면 자연스럽게 이를 섭취하기 위한 행동 변화가 있다는 것은 누구나 경험적으로 쉽게 알 수 있는 사실이다. 과학자들은 수분이나 당분뿐만 아니라 필수아미노산과 같은 영양소에 대해서도 동물들이 결핍을 인지하여 항상성을 유지하는 메커니즘을 가지고 있을 것이라 오랫동안 예상해 왔지만, 그동안 이를 구체적으로 밝힌 연구는 없었다.
필수아미노산 항상성은 수분 항상성보다 복잡한 메커니즘을 가질 수밖에 없다. 장내미생물의 종류에 따라 반드시 섭취해야 하는 필수아미노산의 종류가 달라지기 때문이다. 예를 들면, 코알라의 경우 주된 먹이가 되는 나뭇잎의 섬유질을 직접 소화하지 못하고, 장내미생물이 나뭇잎을 분해하여 흡수 가능한 영양소를 만들어 내면 이를 흡수한다. 그런데 장내미생물의 종류에 따라 분해할 수 있는 나뭇잎의 종류가 달라지고, 이에 따라 코알라의 식성도 달라진다. 이는 필수아미노산과 같이 미생물을 통해 합성이 가능한 영양소의 경우, 똑같은 종의 동물들이라 해도, 동일한 필수아미노산이 부족한 상황에서 각 개체가 보유하고 있는 장내미생물의 종류에 따라 다른 식성을 보일 수 있다는 것을 의미한다.
공동연구팀은 이번 연구에서 어떤 유전자가 체내 필수아미노산 부족을 감지하는지 찾아내고, 어떤 신호를 통해 부족한 아미노산을 섭취하도록 섭식행동을 조절하는지 규명했으며, 필수아미노산을 생산하는 장내미생물이 이러한 메커니즘에 어떠한 영향을 미치는지 확인하기 위한 실험을 진행했다.
연구진은 초파리에 필수아미노산이 결핍된 먹이를 제공하거나 유전적 결핍 혹은 유전자 조작을 이용해 필수아미노산을 생산하지 못하는 장내미생물을 초파리에 도입하면, 초파리의 장 호르몬 중 하나인 CNMa 호르몬의 발현이 유도됨을 확인했다. 흥미롭게도, 이 호르몬은 그동안 장 호르몬이 발현된다고 알려진 내분비세포 (enteroendocrine cells)가 아닌 장 상피세포(enterocytes)에서 발현되는데 이는 장 상피세포가 필수아미노산 결핍을 직접 인지한다는 것을 의미한다. 또한 공동연구팀은 CNMa 호르몬이 발현되는 과정에서 기존에 세포 내 아미노산 센서로 잘 알려진 Gcn2와 Tor 분자들이 관여한다는 사실도 증명했다. CNMa 호르몬의 수용체는 두뇌와 장 신경세포(enteric neuron)에서 발현하는데 CNMa 수용체를 발현하는 신경세포가 활성화되는지 여부에 따라 필수아미노산을 섭취하려는 섭식행동이 증가하거나 감소한다.
이번 논문은 동물이 필수아미노산의 부족을 인지한 후 필수아미노산이 풍부한 음식을 섭취하는 행동을 장내미생물-장-뇌 축(microbiome-gut-brain axis)을 통해 분자적 수준에서 설명한 최초의 논문이다.
제 1저자인 우리 대학 김보람 연구원은 “이번 연구 결과는 장내미생물에서 동물의 장 그리고 뇌로 이어지는 장내미생물-장-뇌 축을 통해 아미노산 결핍이 일어난다는 사실을 처음으로 밝혔다는데 큰 의미가 있으며, 초파리뿐만 아니라, 사람을 포함한 척추동물에서도 이런 경로를 통해 장내미생물이 동물의 식성을 조절할 가능성을 제기한다. 만약 장내미생물과 동물의 식습관이 장뇌 축을 통해 조절된다면, 미생물 섭취라는 방법을 통해 현대인의 불균형한 식습관으로 인한 만성 질병을 개선할 수도 있을 것이며, 그런 점에서 이 논문의 가치를 찾을 수 있다”라고 말했다.
최근 10여 년간 탄수화물 영양소를 감지하는 체내의 센서나 센싱세포를 두뇌나 다른 기관에서 규명했고 이번 공동연구를 통해 장 세포에서 필수아미노산 결핍을 인지하는 원리를 밝힌 서성배 교수는 “여러 영양소가 미각에 의해 피상적으로 1차 감지되지만 어떻게 체내에서 인지되고 섭식행동을 유도하는 연구는 그의 중요성에 비해 아직 매우 제한적이다. 그 이유는 체내의 영양소 센서를 마우스나 복잡한 포유류에서 발견하기는 쉽지 않기에 유전자 조작이 용이한 초파리를 이용해서 영양소 센서를 초파리에서 규명한 후에 쥐나 인간에서 그의 대응체를 찾는 방법을 선택했다. 영양소 센서는 모든 개체에 중요하고 진화적으로도 보존이 돼 있을 것 같아 초파리에서 밝힌 센서들이 포유류에서도 비슷한 역할을 할 것이라고 추측된다. 영양소에는 탄수화물, 단백질, 지방 같은 거대영양소뿐 아니라 비타민, 아연, 소금 등 소량영양소가 존재하는데 그 센서들을 규명하고 섭식행동에 미치는 영향이나 대사 질환, 성인병에 관련성 연구는 더욱 증폭될 것이라 예상된다.”고 말했다.
김보람 박사가 제1 저자로 참여하고 우리 대학 서성배 교수, 서울대학교 이원재 교수가 공동교신저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제학술지 ‘네이처(Nature)’ 5월 5일 자 온라인판에 게재됐다 (논문명 : Response of the Drosophila microbiome-gut-brain axis to amino acid deficit).
2021.05.07
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암 면역치료를 위한 새로운 세포사멸 유도체 개발
우리 대학 생명화학공학과 김유천 교수와 한양대학교 생명공학과 윤채옥 교수 공동연구팀이 암 치료에 이용되는 면역항암제인 면역관문억제제와 협력 효과를 내는 *펩타이드 기반의 면역원성 세포사멸 유도체를 개발했다고 27일 밝혔다.
☞ 펩타이드(peptide): 아미노산이 2~50개 정도 결합된 물질을 뜻하며, 아미노산이 50개 이상 결합된 물질이 단백질이다.
연구팀이 개발한 펩타이드는 암세포 내의 미토콘드리아 외막을 붕괴시켜 활성산소 농도를 높이고, 이를 통해 형성된 산화적 스트레스가 소포체를 자극해 면역원성 세포사멸을 유도한다.
우리 대학 생명화학공학과 정성동 박사와 한양대학교 생명공학과 정보경 박사가 공동 제1 저자로 참여하고, 한양대학교 생명공학과 윤채옥 교수가 공동 교신저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 `어드밴스드 사이언스 (Advanced Science)' 4월 7일 字 표지논문(Back cover)으로 게재됐다. (논문명 : Immunogenic Cell Death Inducing Fluorinated Mitochondria-Disrupting Helical Polypeptide Synergizes with PD-L1 Immune Checkpoint Blockade).
면역관문억제제는 T세포(CTLA-4, PD-1)나 암세포(PD-L1)에 발현된 면역세포의 활성을 저해하는 면역관문을 차단해서 면역세포의 작용을 활발하게 하는 치료제다. 2011년 미국 식품 의약국에 최초로 승인을 받은 후, 다양한 면역관문억제제가 환자들에게 이용되고 있다.
하지만 면역관문억제제도 몇 가지 한계점을 가지고 있다. 먼저 이 치료법은 모든 환자에게 효과가 있는 것이 아니라 10~40% 정도의 환자에게만 효과가 있다. 그리고 기존에 존재하는 항암 능력을 갖춘 T세포가 필요하다는 단점이 있다.
연구팀은 이러한 문제점들을 해결하기 위해 항암 면역반응을 유도하는 면역원성 세포사멸 유도체와 면역관문억제제를 병용투여 해 문제점을 해결하고자 했다.
연구팀은 펩타이드 기반의 면역원성 세포사멸 유도체가 미토콘드리아 외막 붕괴를 통해 세포 내의 활성산소를 과잉생산하고, 이렇게 생성된 산화적 스트레스가 소포체를 자극해 최종적으로 면역원성 세포사멸을 유도하는 것을 검증했다.
또한, 동물실험을 통해 펩타이드와 면역관문억제제인 anti-PD-L1을 병용 투여했을 때, 단독 투여에 비해 종양 억제 능력이 향상되고, 활성화된 면역반응을 통해 폐로의 전이가 줄어드는 것을 확인했다.
연구를 주도한 김유천 교수는 "이번 새로운 면역원성 세포사멸 유도체 개발을 통해, 기존 면역관문억제제의 낮은 반응률을 보이는 암에서 치료 효과를 높일 수 있는 다양한 방법을 제시할 것으로 기대한다ˮ고 말했다.
한편, 이번 연구는 한국연구재단 중견연구자사업과 기초연구실 사업을 통해 수행됐다.
2021.04.27
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개인 맞춤형 암 치료에 한 발짝 다가서
우리 연구진이 급성골수성백혈병(Acute myeloid leukemia)과 골수이형성증후군(Myelodysplastic syndromes) 치료에 사용되는 항암 화학 치료제 중 하나인 데시타빈(decitabine)의 인체 내 작용 메커니즘을 규명해 항암제 효과가 있는 환자와 없는 환자를 구별해 낼 수 있는 유전자 발굴에 성공했다.
이번 연구를 통해 환자별로 적합한 치료를 받을 수 있게 되면 환자들이 치료에 드는 경제적 지출과 시간적 소비 또한 확연하게 줄일 수 있을 것으로 기대된다.
우리 대학 생명화학공학과 김유식 교수와 서울대병원 혈액암센터 홍준식 교수 공동 연구팀이 항암 화학치료에서 작용하는 주요 인자를 찾아냈다고 7일 밝혔다.
생명화학공학과 박사과정에 재학 중인 구용석 학생, 서울대병원 박주환 연구원 그리고 우리 대학 조령은 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 `미국국립과학원회보(PNAS)' 3월 30일 字에 게재됐다. (논문명: Noncanonical immune response to the inhibition of DNA methylation via stabilization of endogenous retrovirus dsRNAs)
데시타빈과 같은 DNA 탈메틸화제(DNA demethylating agent)는 DNA 복제과정에 참여하고 DNA상에 존재하는 메틸기(-CH₃)를 제거해 유전자 발현을 조절한다. 특히 암세포에는 일반 세포보다 많은 양의 DNA가 메틸화돼 있으며, 이는 DNA에서 RNA를 생성하는 전사 과정을 억제하는 역할을 한다. 세포에 탈메틸화제 처리를 하면 DNA상에 메틸기가 제거돼 세포 내에 수많은 종류의 RNA들이 생성된다.
이렇게 데시타빈에 의해 조절되는 RNA 중에는 이중나선 RNA (double-stranded RNA, 이하 dsRNA)가 있다. 원래 dsRNA는 바이러스에 감염된 세포에서 많이 생산되며, 인간 세포는 바이러스에서 유래된 dsRNA를 외부 물질로 인지해 면역반응을 일으킨다.
특이하게도 dsRNA를 인지하는 인간의 선천성 면역반응 시스템은 핵산 서열 정보를 무시한 채 dsRNA의 길이나 말단 형태와 같은 구조적 특징을 이용해 dsRNA와 반응한다. 이와 같은 특징 때문에 꼭 바이러스에서 유래된 dsRNA가 아니라 체내에서 생성된 dsRNA 또한 외부 물질로 오인돼 비정상적인 면역반응을 일으킬 수 있다. 암 치료에서는 DNA 탈메틸화제 처리로 dsRNA의 발현량을 증가시키고 이는 dsRNA에 의한 면역 활성으로 이어져 암세포만의 세포사멸이 일어나게 된다.
연구팀은 이러한 데시타빈에 의한 dsRNA 발현증가 그리고 dsRNA에 의한 세포사멸을 조절하는 유전자를 연구했다. 특히, DNA 탈메틸화제를 투여받은 환자 중 많은 수의 환자가 약물의 효과를 보지 못한다는 점에 착안해 dsRNA와 상호작용하는 다양한 dsRNA 결합 단백질을 분석했다.
그 결과로 dsRNA와 직접 결합해 dsRNA의 안정성을 조절하는 단백질인 `스타우펜1(이하 Staufen1)'이 데시타빈에 의한 세포 반응에 중요한 기능을 한다는 것을 최초로 규명했다. Staufen1의 발현이 억제된 세포에서는 dsRNA가 빠르게 제거돼 하위 면역반응이 일어나지 않았으며 암세포의 사멸도 관찰되지 않았다.
연구팀은 데시타빈 뿐만 아니라 아자시티딘(azacitidine)과 같은 DNA 탈메틸화제를 투여받은 급성골수성백혈병과 골수이형성증후군 환자 46명의 골수추출액에서 Staufen1 유전자의 발현양상을 분석했고, 그 결과 약물의 효과를 보지 못한 환자에게서는 Staufen1의 발현이 유의미하게 감소해 있다는 것을 확인했다. 또한, Staufen1의 발현이 낮은 환자는 생존율(overall survival)과 무진행 생존율(progression-free survival)이 모두 낮아 환자의 예후가 좋지 않다는 것을 확인했다.
생명화학공학과 김유식 교수는 "이번 연구에서는 단순 데시타빈 항암제의 작용기전 규명을 넘어서 실제 데시타빈을 투여받은 환자의 검체에서도 그 효과를 검증했다ˮ면서 "추후 이번에 찾은 유전자의 바이오마커화를 통해 데시타빈과 아자시티딘과 같은 DNA 탈메틸화제의 효과를 예측할 수 있어 효과적인 맞춤형 암 치료전략을 마련하는데 유용할 것ˮ 이라고 말했다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 신진연구자지원사업과 KAIST 미래형 시스템 헬스케어 연구개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2021.04.07
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암 환자들이 겪는 섭식장애 원인 찾아
국내 연구진이 암 환자들이 겪는 섭식장애 원인을 규명했다. 암 환자의 섭식장애 개선을 통한 항암치료 부작용을 개선할 수 있을 것으로 기대된다.
우리 대학 의과학대학원 서재명 교수 연구팀이 한국생명공학연구원 유권 질환표적구조연구센터장과 이규선 바이오나노연구센터장 연구팀, 김송철 서울아산병원 교수 연구팀과 공동연구를 통해 암세포에서 특이적으로 분비되는 특정 단백질이 뇌신경세포의 특정 수용체를 통해 식욕조절 호르몬을 조절하는 원리를 발견했다고 18일 밝혔다. 연구결과는 국제학술지 ‘네이처 세포생물학’ 2월 9일자 온라인판에 게재됐다.
암 환자의 대표적인 합병증인 ‘암 악액질 증후군’은 심각한 섭식장애와 지속적인 체중 감소 현상을 동반한다. 암환자 생존율과 항암치료에도 좋지 않은 영향을 주는 것으로 알려져 있지만 암 환자 섭식장애 원인은 아직 규명되지 않았다.
연구팀은 초파리 암 모델과 RNA 전사체 분석으로 암 세포에서 유래된 특정 단백질(Dilp8 펩타이드)의 발현과 분비가 현저하게 증가된다는 사실을 확인했다. 특정 단백질은 뇌신경세포 수용체를 통해 식욕 조절에 관여하는 신경펩타이드 호르몬 발현을 변화시켜 초파리 모델에서 섭식장애를 유도한다는 사실을 알아냈다.
이같은 연구결과를 바탕으로 우리 대학 의과학대학원 서재명 교수 연구팀은 암을 유발한 쥐 모델에서도 특정 단백질과 상동인자인 ‘INSL3’가 현저하게 증가돼 섭식장애를 유발한다는 사실을 확인했다. 특히 암 세포에서 분비되는 단백질 INSL3을 쥐 뇌에 직접 주입할 경우 먹이 섭취량과 체중이 감소했다.
김송철 서울아산병원 연구팀은 암 악액질 증후군 발생 빈도가 가장 높은 췌장암 환자를 대상으로 임상 연관성 연구를 진행했다. 그 결과 섭식장애가 나타는 췌장암 환자에서 INSL3의 농도가 높게 나타났다.
암 세포에서 분비되는 단백질(INSL3)이 뇌신경계의 식욕 조절에 관여하는 신경세포에 작용해 암 환자의 식욕을 감소시킨 것이다. INSL3 단백질이 암 환자 섭식장애를 유발하는 중요한 신호인자라는 사실을 규명했다.
유권 생명연 책임연구원은 “초파리 실험모델에서 발견한 기초·원천 연구결과를 쥐에서 확인했고 암 환자 임상 연구에서 재확인한 연구 사례”라며 “규명된 단백질 진단과 조절로 암 환자의 섭식장애를 해결하는 치료 전략이 개발되면 암 환자의 항암치료 보조제 뿐만 아니라 일반인 대상 대사질환 치료제 개발에도 활용될 수 있을 것”이라고 밝혔다.
2021.03.02
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인공근육 재생을 위한 세포기반 3D 파이버 구조체 개발
우리 대학 바이오및뇌공학과 박성준 교수 연구팀이 연세대학교, MIT 공동 연구팀과 함께 광섬유 제작 방법을 이용해 근육 및 혈관, 신경조직을 재생시키기 위한 맞춤형 3D 구조체(세포 기반 인공근육)를 개발했다고 19일 밝혔다.
외상 및 종양 절제 후에 발생하는 근육 손실은 장기적으로 환자의 움직임을 제한하는 가장 큰 원인 중의 하나다. 현재 치료를 위해 이식 기반의 수술법이 시행되고 있으나, 이는 조직을 제공한 부위에 문제를 일으킬 여지가 있을 뿐만 아니라, 이식한 부위에서도 근육의 효과적인 재생력 및 기능성이 충분히 나타나지 않는 문제점을 가지고 있다. 이에 대한 대안으로 손상 부위에 세포를 직접 이식해 골격근(skeletal muscle)의 재생을 유도하는 연구가 진행되고 있지만, 현재의 기술로는 세포의 장기 생존율 및 기능성이 많이 떨어져 실제 임상에 적용하기 어려운 상황이다.
연구팀은 문제 해결을 위해, 섬유아세포(fibroblast)를 리프로그래밍(direct reprogramming)해 유도 근육전구세포(induced myogenic progenitor cells, iMPCs)로 바꾸는 방법을 사용했다. 또한, 세포의 효과적인 분화 및 성장을 위해서는 이상적인 기계적/생화학적 마이크로환경을 제공해야 하므로, 연구팀은 이를 적절한 인공/자연 고분자의 조합을 통한 하이브리드 3D 구조체를 제공하는 방법을 통해 해결했다.
구조체 제작을 위해 첫 번째로 이용한 재료는 우수한 생체적합성 및 강도를 가진 PCL(polycarpolactone) 고분자다. 연구팀은 주로 광섬유를 제작하는데 사용되는 열 인발 공정(thermal drawing process, TDP) 및 다공성 구조 형성을 위한 염침출법(salt leaching)을 이용해, 파이버 기반의 3D PCL 구조체를 제작하는데 성공했다. 해당 공정은 구조체의 사이즈, 강도, 다공성을 자유롭게 조절할 수 있으면서도 구조체의 대량생산을 가능하게 한다는 장점이 있다. 두 번째 재료는 탈세포화(de-cellularization) 과정을 통해 만든 세포외기질(extracellular matrix, ECM)로써, 연구진은 두 재료의 적절한 조합을 통해 이식한 세포에게 최적의 분화 환경을 제공하는데 성공했다.
그 결과, 연구팀은 생체 외(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 모델에서 근육 세포의 분화 및 형성이 촉진될 뿐만 아니라, 근육 이외에 주변 신경 및 혈관 분포율이 증가하는 것을 확인했다. 또한 연구팀은 마우스를 대상으로 한 체적 근육 손실 모델에서, 개발한 구조체와 세포를 함께 이식했을 경우 세포만을 이식했을 때에 비해 재생된 근육의 능력이 비약적으로 상승함을 확인했다.
연구를 주도한 박성준 교수는 "이번 연구는 향후 근육 이외에도 다양한 조직의 재생을 위한 맞춤형 3D 구조체를 대량생산 할 수 있는 새로운 방법을 개발했다는 데에 의의가 있다. 이후 본 기술이 여러 가지 생체재료 및 줄기세포 기술과 결합할 경우, 조직 공학 및 인공근육 개발 분야에서 큰 시너지를 낼 수 있으리라 기대한다.ˮ 라고 말했다.
이번 연구결과는 국제 학술지 `어드벤스드 머터리얼즈(Advanced Materials)' 2021년 2월 19일 자에 출판됐다. (논문명: Functional skeletal muscle regeneration with thermally drawn porous fibers and reprogrammed muscle progenitors for volumetric muscle injury)
2021.02.22
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의과학대학원 이흥규 교수팀, 새로운 뇌종양 면역반응 규명
뇌종양 세포가 주변의 산소를 먹어 치우며 면역세포를 무력화시키는 과정이 밝혀졌다. 후천성 면역세포에 의해 인식될 표지도 만들지 않는 뇌종양 세포가 선천성 면역세포조차 회피하는 비결이 밝혀진 것이다.
우리 대학 의과학대학원 이흥규 교수 연구팀이 악성 뇌종양 세포의 과도한 산소소비로 인한 감마델타 T 세포의 면역반응 저하 과정을 규명했다고 16일 밝혔다.
이번 연구 결과로 왕성하게 증식하며 주변 산소를 빠르게 소비하는 뇌종양 세포로의 산소유입을 막는 방식이 면역항암치료제의 낮은 반응성을 보완할 실마리가 될 것으로 기대된다.
연구팀은 뇌종양의 악성도가 높을수록 감마델타 T 세포의 종양 내 유입이 적고 저산소 환경은 심한 것을 알아냈다. 반면 감마델타 T 세포가 많이 유입될수록 환자의 예후가 좋은 것으로 나타났다. 종양에 대항하는 면역세포로 잘 알려진 후천성 T 세포가 아닌 선천성 T 세포인 감마델타 T 세포의 활성에 주목하게 된 이유다.
이에 연구팀은 저산소 환경을 해소해 감마델타 T 세포에 적절한 산소를 공급, 세포의 생존을 도우면 면역반응이 정상화 될 것이라는 가설을 세웠다.
실제 감마델타 T 세포는 스트레스에 노출된 뇌종양 세포 표면에 많이 생기는 리간드(NKG2DL)를 직접 인식하는 수용체(NKG2D)가 있어 종양에 대항한 면역반응의 새로운 주체로 주목받았지만 기대만큼의 효과를 내지 못하고 있었다.
연구팀이 실제 뇌종양 생쥐모델에 뇌종양의 과도한 산소대사를 막을 화합물(메트포르민)을 감마델타 T 세포와 함께 투여하자, 면역세포의 종양조직 내 침투가 늘고 생존률이 향상됐다. 감마델타 T세포의 저산소 환경을 해소하자, 항종양 면역반응이 개선된 것이다.
한편 감마델타 T 세포의 항 뇌종양 면역반응 기전을 규명하고 감마델타 T 세포의 면역반응을 증대시킬 방안을 제시한 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오의료기술개발사업(차세대바이오사업) 및 삼성미래기술육성재단의 지원으로 수행됐으며 면역학 분야 국제학술지 ‘네이처 이뮤놀로지(Nature Immunology)’ 2월 11일 자에 게재됐다.
2021.02.16
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인공지능 이용 면역항암 세포 3차원 분석기술 개발
우리 대학 물리학과 박용근, 생명과학과 김찬혁 교수 공동연구팀이 면역항암 세포의 활동을 정밀하게 측정하고 분석할 수 있는 새로운 3차원 인공지능 분석기술을 개발했다고 28일 밝혔다.
체내에서 면역세포를 추출한 후, 외부에서 면역 능력을 강화시키고 다시 환자에게 주입해 암을 치료하는 방식을 `입양전달 면역세포 치료(adoptive immune cell therapy)'라고 부른다. 이 치료방식은 면역세포 치료법 중 가장 많은 주목을 받는 기술이다. `키메릭 항원 수용체' 또는 `CAR(Chimeric Antigen Receptor)'라고도 불리는 데 유전자 재조합기술을 이용해 T세포와 같은 면역세포를 변형해 암세포와의 반응을 유도해 사멸시키는 치료 방법이다.
특히 CAR-T세포 치료는 높은 치료 효과를 보여 차세대 암 치료제로 급부상하고 있다. 2017년 난치성 B세포 급성 림프구성 백혈병 치료제 판매 승인을 시작으로 현재 3종의 CAR-T 치료제가 판매 승인을 받았으며, 전 세계적으로 약 1,000건 이상의 임상 시험이 진행 중이다. 그러나 아직 우리나라에서는 진행 중인 임상 시험이 전무한 실정이다.
CAR-T 기술을 이용한 암 치료 방법들이 속속 개발되고 있지만, CAR-T세포에 대한 세포‧분자 생물학적 메커니즘은 아직 많은 부분이 알려지지 않았다. 특히, CAR-T세포가 표적 암세포를 인지해 결합한 후 `면역 시냅스 (immunological synapse, 이하 IS)'를 형성해 물질을 전달하고 암세포의 사멸을 유도하는데, 두 세포 간의 거리와 같은 IS의 형태 정보는 T세포 활성화 유도와 관련이 높다고 알려져 있지만 구체적인 내용을 파악하기 어렵기 때문에 이에 대한 연구가 활발히 진행 중이다.
우리 대학 물리학과 박용근, 생명과학과 김찬혁 교수 공동연구팀은 CAR-T세포의 IS를 정밀하고 체계적으로 연구할 수 있는 새로운 기술을 개발했다. 3D 홀로그래피 현미경 기술을 이용해, 염색이나 전처리 없이 살아있는 상태의 CAR-T세포와 표적 암세포 간의 상호작용을 고속으로 측정하고 기존에는 관찰하기 어려운 CAR-T와 암세포 간의 IS를 고해상도로 실시간 측정했다. 또한 이렇게 측정한 3D 세포 영상을 인공지능 신경망(Convolutional Neural Network, CNN)을 이용해 분석하고, 3차원 공간에서 정확하게 IS 정보를 정량적으로 추출할 수 있는 기술을 자체 개발했다.
공동연구팀은 또 이 기술을 활용해 빠른 CAR-T 면역 관문 형성 메커니즘을 추적할 수 있었을 뿐만 아니라, IS의 형태학적 특성이 CAR-T의 항암 효능과 연관이 있음을 확인했다. 연구팀은 3차원 IS 정보가 새로운 표적 항암 치료제의 초기 연구에 필요한 정량적 지표를 제공할 것이라고 기대하고 있다.
이번 연구에는 우리 대학 기술을 바탕으로 창업한 2개 기업이 공동으로 참여했다. 3차원 홀로그래픽 현미경을 상업화한 토모큐브 社의 현미경 장비를 이용해 면역세포를 측정하는 한편 토모큐브 社의 인공지능 연구팀이 알고리즘 개발에 참여했다. 이밖에 국내 최초 CAR-T 기반 치료제 기업인 ㈜큐로셀도 연구에 함께 참여해 이 같은 성과를 거두는 데 성공했다.
물리학과 이무성 박사과정 학생, 생명과학과 이영호 박사, 물리학과 송진엽 학부생 (現 메사추세츠 공과대학(MIT) 물리학과 박사과정)이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제적으로 권위를 인정받는 생물학술지인 `이라이프(eLife)' 12월 17일 字 온라인판을 통해 공개됐으며 지난 21일 字에 공식 게재됐다.
(논문명 : Deep-learning based three-dimensional label-free tracking and analysis of immunological synapses of CAR-T cells)
한편 이번 연구는 한국연구재단 리더연구사업, 바이오·의료기술개발사업, 중견연구자지원사업, KAIST Up program의 지원을 받아 수행됐다.
2021.01.29
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무선 충전 가능한 부드러운 뇌 이식 장치 개발
우리 연구진이 무선 충전 가능한 뇌 이식 장치를 개발했다. 이 장치는 이식 후 생체 내에서 장기간에 걸쳐 배터리 교체 없이 스마트폰을 이용해 빛으로 뇌의 신경회로를 정교하게 조절할 수 있다.
우리 대학 전기및전자공학부 정재웅 교수 연구팀이 연세대 의대 김정훈 교수팀과 공동 연구를 통해 뇌 완전 이식형 무선 광유전학 기기를 개발했다고 26일 밝혔다.
이번 개발 기술은 장기간에 걸친 동물 실험이 필요한 뇌 기능 연구뿐 아니라 향후 인체에 적용돼 중독과 같은 정신질환 및 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌 질환 치료에도 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
우리 대학 전기및전자공학부 김충연 박사과정, 연세대 의대 구민정 박사과정 연구원이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)' 1월 22일 字에 게재됐다. (논문명 : Soft subdermal implant capable of wireless battery charging and programmable controls for applications in optogenetics)
광유전학은 빛을 이용해 목표로 하는 특정 신경세포만을 선택적으로 정교하게 제어할 수 있다는 점에서, 뇌 기능을 밝히고 각종 뇌 질환을 치료할 해결책으로 뇌과학 및 신경과학 분야에서 주목받고 있다.
기존의 광유전학은 외부기기와 연결된 광섬유를 통해 신경세포에 빛을 전달하는 방법을 사용하고 있는데, 이러한 유선 방식은 동물의 자유로운 움직임을 크게 제한한다는 점에서 복잡한 동물 실험을 구현하는데 제약이 있다. 반면 최근에 개발된 무선 임플란트 기기들은 동물의 행동을 제약하지는 않지만, 주기적인 배터리의 교체가 필요하거나 외부 장비로부터 무선으로 전력을 공급받아야 하므로 독립적이지 못하고 동작이 안정적이지 못하다는 한계가 있다.
연구팀은 배터리의 무선 충전과 디바이스의 무선 제어를 가능하게 만드는 무선 회로를 개발해 마이크로 LED 기반의 탐침과 결합했다. 이를 통해 동물이 자유롭게 움직이는 상태에서도 배터리의 무선 충전이 가능하고, 스마트폰 앱을 통해 광자극을 무선으로 제어할 수 있는 무게 1.4그램(g)의 뇌 완전이식형 기기를 구현했다. 나아가 생체 이식 후 기기에 의해 주변의 조직이 손상되는 것을 방지하고자, 기기를 매우 부드러운 생체적합성 소재로 감싸 생체조직과 같이 부드러운 형태가 되도록 개발했다.
이번 연구를 주도한 정재웅 교수는 "개발된 장치는 체내 이식 상태에서 무선 충전이 가능하므로 배터리 교체를 위한 추가적인 수술 필요 없이 장기간 사용이 가능하다ˮ며 "이 기술은 뇌 이식용 기기뿐 아니라 인공 심박동기, 위 자극기 등 다양한 생체 이식용 기기에 범용적으로 적용될 수 있을 것이다ˮ고 말했다.
연구팀은 이 기기를 LED 탐침이 쥐의 뇌에 삽입된 상태에서 두피 안으로 완전히 이식하고 쥐가 자유롭게 움직이는 상태에서 배터리가 자동으로 무선 충전될 수 있음을 확인했다. 또한 연구팀은 중독성 약물인 코카인에 반복적으로 노출된 쥐의 특정 뇌 부위에 무선으로 빛을 전달해 코카인으로 인한 행동 민감화 발현을 억제함으로써 광유전학이 코카인에 의한 중독 행동 제어에 적용될 수 있음을 보였다.
아울러 공동연구자 연세대 의대 김정훈 교수는 "자유롭게 움직이는 동물을 바라보며, 단지 스마트폰 앱을 구동해 뇌에 빛을 전달하고, 그로 인해 동물의 특정 행동을 제어할 수 있다는 사실이 매우 흥미롭고, 많은 상상력을 자극한다ˮ라고 말했다.
연구팀은 이 기술을 궁극적으로 인체에 적용할 수 있도록 기기를 더욱 소형화하고 MRI 친화적인 디자인으로 발전시키는 확장 연구를 계획하고 있다.
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구실 지원사업과 신진연구자지원사업, KAIST 글로벌 특이점 연구사업의 지원을 받아 수행됐다.
2021.01.26
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