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전상용 교수, 건선,아토피 치료용 펩타이드 개발
우리 대학 생명과학과 전상용 교수 연구팀이 피부 전달을 통해 건선을 치료할 수 있는 펩타이드 치료제를 개발했다.
연구팀은 수 년 전 발견한 펩타이드를 나노입자로 제작해 피부를 통해 전달함으로써 동물 모델에서 건선을 치료하는 데 성공했다.
김진용 박사가 1저자로 참여한 이번 연구는 나노분야 국제 학술지 ‘에이시에스 나노(ACS Nano)’ 6월 27일자 온라인 판에 게재됐다.(논문명 :Nanoparticle-Assisted Transcutaneous Delivery of a Signal Transducer and Activator of Transcription 3-Inhibiting Peptide Ameliorates Psoriasis-like Skin Inflammation)
건선은 대표적인 만성 염증성 피부질환으로 전 세계 성인의 약 3%가 앓고 있는 자가 면역질환 중 하나이다. 최근 건선의 원인에 STAT3라는 단백질이 핵심 역할을 한다는 사실이 밝혀졌다.
연구팀은 수 년 전 STAT3라는 단백질의 기능을 저하시킬 수 있는 펩타이드를 최초로 발견해 항암 치료제로 개발한 바 있다. 그러나 건선 피부는 각질층이 매우 두껍기 때문에 피부를 통해 펩타이드를 투과시켜 표적 약물 치료를 하는 데에는 기술적인 한계가 존재했다.
연구팀은 이번 연구에서 길이가 서로 다른 두 개의 인지질과 STAT3 억제 펩타이드가 특정 조건에서 약 30나노미터 크기의 매우 작은 원반 모양의 나노입자를 안정적으로 형성함을 발견했다.
연구팀은 특수 지질성분으로 이뤄진 제형(劑形)을 통해 수십 나노미터 크기의 원판형 나노입자로 이뤄진 STAT3 억제용 펩타이드를 제조했다.
연구팀이 개발한 STAT3 억제 펩타이드는 건선 피부를 가진 동물 모델에 투여했을 때 뛰어난 항염증 효과를 보였고, 건선 발병의 핵심 요소인 각질세포의 과증식과 염증성 싸이토카인인 IL-17 등의 분비를 막는 역할을 했다.
연구팀은 의과학대학원 김필한 교수와의 공동 연구를 통해 펩타이드가 피부 속으로 얼마나 깊이 투과되는지 관찰했고, 이를 통해 나노입자가 각질층을 통과해 진피층 상부까지 전달됨을 확인했다.
전상용 교수는 “STAT3 억제 앱타이드가 난치성 염증성 피부질환인 건선에 대해 우수한 치료 효과를 보이는 바이오 신약 후보물질이 될 수 있음을 확인했다.”며 “효율적인 피부 전달이 가능한 시스템을 구축했다는 점에서 큰 의미가 있으며 향후 임상 적용이 될 것으로 기대한다”고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단의 글로벌연구실사업과 바이오의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 앱타이드-지질 나노복합체의 건선 유발 생쥐 귀 모델에서의 치료효능 평가
그림2. 앱타이드-지질 나노복합체의 건선 유발 생쥐모델에서의 피부투과 효능 평가
2018.07.17
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김유천 교수, 부작용 낮춘 레이저 치료제 개발
〈 노 일 구 박사과정, 김 유 천 교수 〉
우리 대학 생명화학공학과 김유천 교수 연구팀이 기존 광역학 치료제(PhotoDynamic Therapy, 이하 PDT)의 단점을 보완한 근적외선 형광물질 기반의 PDT를 개발했다.
노일구 박사과정이 1저자로 참여하고 바이오및뇌공학과 박지호 교수 연구팀이 공동으로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘어드밴스드 사이언스(Advanced Science)’ 2018년도 3월 25일자 표지논문에 게재됐다.
PDT는 약물이나 유전자가 아닌 빛을 이용하는 치료법으로 레이저를 특정부위에 쬐어 산소를 독성을 갖는 활성산소로 변화시켜 세포를 자가 사멸(apoptosis)로 유도할 수 있는 기술이다.
이 기술은 피부병 치료 등 일상에서도 많이 활용되는 치료법이다. 그러나 기존에 이용하는 PDT 조영제의 경우 낮은 효율을 가질 때 오히려 암세포의 유전변형이 발생해 치료효과 감소 등의 부작용이 나올 수 있다.
따라서 치료효과를 극대화하기 위해선 원하는 위치에 많은 물질을 전달하는 것이 중요하며 이를 위해 세포 소기관인 미토콘드리아에 치료효과를 집중시키는 연구가 진행 중이다.
PDT 조영제로 인해 만들어진 활성산소는 미토콘드리아의 막을 공격해 세포 사멸을 일으킨다. 암세포의 미토콘드리아는 일반 세포와 비교했을 때 미토콘드리아 막의 전위 차이가 높아 양전하의 소수성 물질이 더 잘 투입되는 특성이 있다.
연구팀은 이러한 PDT 조영제 효과를 극대화하기 위해 미토콘드리아 타겟팅 그룹인 트리페닐포스포늄, PDT 증강제인 브롬화물, 그리고 용해도 증가를 위한 아민 그룹으로 구성된 물질을 개발했다.
연구팀은 이 기술을 종양이 이식된 실험용 쥐에 주입한 후 종양 부위에 빛을 조사해 항암효과를 유도했고 이를 분석했을 때 효과적으로 표적 치료가 이뤄지는 것을 확인했다.
이 물질은 근적외선 영역에서의 흡광 및 발광을 통한 662 나노미터(nm) 영역 레이저를 사용한다. 이를 통해 기존 가시광선 조영제가 마이크로미터 수준의 깊이를 보였다면 연구팀의 기술은 밀리미터까지 투과성을 가지며 진단 시 가시광역 조영제 보다 100배 이상 감도가 우수한 특성을 갖고 있다고 밝혔다.
연구를 주도한 노일구 박사과정은 “암세포 미토콘드리아에 오래 머물러 있어 레이저를 조사했을 때 원하는 부분에만 부작용 없이 효과적인 치료가 가능하다는 장점이 있다”며 “치료 후 독성이 없이 분해돼 기존 조영제의 단점을 극복할 수 있을 것이다”고 말했다.
김유천 교수는 “기존에 이용되는 진단 및 치료제를 한 단계 더 발전시킨 새로운 플랫폼의 개발을 통해 부작용을 최소화하고 다양한 질병을 치료하는 데 유용하게 사용될 것으로 기대한다”고 말했다.
이번 연구는 글로벌프론티어 지원사업 ABC 바이오매스 사업단 및 한국연구재단의 중견연구자지원사업, 바이오의료기술개발지원사업을 통해 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. Advanced science 3월 25일자 3호 표지
그림2. 완성된 물질의 화학구조, 미토콘드리아 타겟팅 효과 및 레이저에 따른 ROS 생성 그래프
2018.04.17
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최경철 교수 연구팀, 웨어러블 광 치료 패치 개발
우리대학 전기및전자공학부 최경철 교수와 전용민 연구원이 서울대 분당병원 박경찬 교수/최혜령 연구원과 OLED로 웨어러블 광 치료 패치를 개발하는데 성공했다. 광 치료는 빛을 쬐어 인체의 생화학 반응을 촉진시키는 치료법으로, 병원 등에 설치된 LED 또는 레이저 기기를 통해 상처를 치유하는 데 널리 사용되고 있다.
기존 기기는 유연하지 못하고 균일하게 빛을 조사하기 어려우며 열이 발생하는 문제가 있어서, 치료효과를 높이고 싶어도 인체에 밀착할 수 없는 한계가 있었다.
최경철 교수 연구팀이 개발한 광 치료 패치는 가볍고 유연해 피부에 부착한 채 일상생활을 하면서 고효율 치료를 지속할 수 있다. 구성요소인 OLED, 배터리, 과열방지 장치(히트싱크), 패치가 모두 얇은 막의 형태로 디자인됐고, 두께가 1㎜ 미만, 무게가 1g 미만이다. 300시간 이상 장시간 작동되며, 반경 20㎜ 이내로 휘어진 상태에서도 구동될 수 있으므로 다양한 인체 부위에 부착할 수 있다.
42℃ 이하에서 구동돼 저온화상의 위험도 없으며, 국제표준화기구(ISO) 기준의 안전성도 검증됐을 뿐만 아니라 세포증식이 58% 향상되고 세포이동이 46% 향상돼 상처 부위가 효과적으로 아물게 되는 뛰어난 치유효과를 보였다.
연구를 주도한 전용민 박사과정 연구원은 "웨어러블 광 치료 패치의 뛰어난 치료 효과와 편리함으로 인해 앞으로는 병원에 방문하지 않고 약국에서 구매해서 쉽게 광 치료를 받을 수 있을 것"이라며 "광 출력을 조절하면 피부미용/피부암/치매치료/우울증 치료 등 응용 범위를 넓힐 수 있다"라고 말했다.
최경철 교수는 "디스플레이로 응용되는 OLED의 장점을 광 치료와 융합한 기술로서, 휴대용, 고효율의 웨어러블 광 치료 상용화 길을 열 수 있을 것"이라고 말했다. 이번 연구는 과학기술정보통신부/한국연구재단 기초연구사업(선도연구센터)의 지원으로 수행됐으며, 국제학술지 어드밴스드 머티리얼스 테크놀로지 8일 게재됐다.
□ 그림 설명
그림1. 피부에 부착하는 웨어러블 OLED 패치의 구동 사진
그림2. 피부에 부착하는 웨어러블 OLED 패치의 상처치유 효과
2018.03.19
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신의철, 박수형 교수, 방관자 면역세포의 인체 손상 원리 발견
우리 대학 의과학대학원 신의철, 박수형 교수, 중앙대학교병원 김형준, 이현웅 교수 공동 연구팀이 바이러스 질환에서 방관자 면역세포에 의해 인체 조직이 손상되는 과정을 발견했다.
이번 연구를 통해 바이러스 질환, 면역 질환이 인체를 손상시키는 원리를 이해하고 이를 신약 개발에 적용할 수 있을 것으로 기대된다.
이번 연구 결과는 면역학 분야 국제 학술지 ‘이뮤니티(Immunity)’ 1월자 최신호에 게재됐다.
바이러스에 감염되면 바이러스 증식 자체로 인해 인체 세포가 파괴되지만, 바이러스가 증식해도 직접적으로 인체 세포를 파괴하지 않기도 한다.
하지만 이러한 경우에도 인체 조직은 손상돼 질병을 일으키게 되는데 그 원인이나 과정은 상세히 밝혀지지 않았다. 다만 간염 바이러스에 감염됐을 때 이와 같은 현상이 잘 발생한다는 사실만 알려져 있었다.
면역계의 가장 중요한 특성은 특이성(specificity)으로 바이러스에 감염되면 해당 바이러스에 특이적인 면역세포만 활성화돼 작동을 하고 다른 바이러스들에 특이적인 면역세포들은 활성화되지 않는 것이 일반적이다.
감염된 바이러스가 아닌 다른 바이러스와 관련된 면역세포들이 활성화되는 경우도 있다. 이런 현상은 흔히 ‘방관자 면역세포의 활성화’라는 이름으로 오래 전부터 알려진 현상이다. 하지만 이 현상의 의학적 의미는 불투명했다.
공동 연구팀은 A형 간염 바이러스에 감염된 환자를 분석했다. 연구팀은 해당 바이러스에 특이적인 면역세포뿐 아니라 다른 바이러스에 특이적인 엉뚱한 면역세포들까지 활성화되는 것을 발견했고 이러한 엉뚱한 면역세포에 의해 간 조직이 손상되고 간염이 유발되는 것을 확인했다.
연구팀의 발견은 방관자 면역세포가 인체 손상을 일으키는 데 관여한다는 점을 규명했다는 의의를 갖는다.
이번 발견의 핵심은 바이러스에 감염되면 감염된 인체 조직에서 과다하게 생성되는 면역 사이토카인 물질인 IL-15가 방관자 면역세포들을 활성화시키고, 활성화된 면역세포들은 NKG2D 및 NKp30이라는 수용체를 통해 인체 세포들을 무작위로 파괴할 수 있다는 것이다.
이러한 결과는 IL-15 사이토카인, NKG2D, NKp30 수용체와 결합하는 항체 치료제를 신약 개발하면 바이러스 및 면역 질환에서 발생하는 인체 손상을 막을 수 있다는 중요한 의미를 갖는다.
이번 연구는 중앙대학교 병원 임상 연구팀과 KAIST 의과학대학원이 동물 모델이 아닌 인체에서 새로운 면역학적 원리를 직접 밝히기 위해 협동 연구를 한 것으로 중개 연구(translational research)의 주요 성과이다.
신 교수는 “면역학에서 불투명했던 방관자 면역세포 활성화의 의학적 의미를 새롭게 발견한 첫 연구사례이다”며 “향후 바이러스 질환 및 면역질환의 인체 손상을 막기 위한 치료제 연구를 계속하겠다”고 말했다.
이번 연구는 삼성미래기술육성재단의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 방관자 면역세포에 의한 인체 손상 과정 개념도
2018.02.21
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고규영 교수, 녹내장 발생에 관여하는 신호전달체계 규명
우리 대학 의과학대학원 고규영 교수가 녹내장(Glaucoma)이 발생하고 진행되는 근본적 원인을 규명하고 새로운 치료방법을 제시했다.
김재령 박사과정이 1저자로 참여한 이번 연구는 미국 임상연구학회에서 발간하는 임상연구학회지(The Journal of Clinical Investigation) 9월 19일자 온라인 판에 게재됐다. 또한 10월 발간되는 인쇄본의 표지 및 커버스토리로 실린다.
녹내장은 안압이 상승해 시신경이 눌리거나 혈액 공급에 문제가 생겨 시신경이 망가지고 실명에 이르는 병이다. 증상이 나타날 땐 이미 시신경이 크게 손상된 상태라 완치가 어렵다. 전 세계 40세 이상 성인 인구의 3.5%가 녹내장을 앓고 있으며 국내에서도 환자가 빠르게 증가하는 추세다. 특히 전체 환자의 약 75% 이상을 차지하는 원발개방각녹내장의 경우 원인을 분자적 수준에서 밝히기 어려워 근본적인 치료법 마련에 한계가 있었다.
원발개방각녹내장 발병 기전의 이해를 넓힌 이번 연구로 그간 더뎠던 치료법 개발에 속도가 날 것으로 기대된다.
연구진은 안압이 안정적으로 유지되는 작동원리와 신호전달체계를 규명했다. 안압 조절에 중요한 기관인 쉴렘관의 항상성 유지를 Angiopoietin-TIE2 수용체 신호전달체계(이하 ANG-TIE2 신호전달체계)가 수행함을 밝혔다.
녹내장은 방수배출장치가 고장 나면서 발생한다. 눈 내부에서 생성된 방수는 섬유주를 지나 쉴렘관을 거쳐 혈관으로 배출된다. 안압은 방수가 생성되는 만큼 배출되어야 일정하게 유지되는데 방수배출장치에 문제가 생기면 안압이 상승한다. 원발개방각녹내장의 경우, 방수유출경로의 저항이 커지면서 방수가 제대로 빠져나가지 않아 발생하는 것으로 알려져 있으나 어떤 이유 때문에 저항이 커지는지는 알 수 없었다.
김재령 연구원과 박대영 연구원(박사후연구원/안과 전문의)은 혈관 성숙과 안정화에 필수적인 ANG 단백질과 TIE2 수용체가 각각 쉴렘관 주변부와 내피세포에 두드러지게 발현되는 것을 발견했다. 연구진은 ANG-TIE2 신호전달체계가 생후 초기 쉴렘관의 발달뿐만 아니라 성체가 된 이후에도 항상성 유지에 필수적일 것으로 예상했다.
실험 결과, 연구진은 쉴렘관 형성과 유지, 안압 조절에 있어 ANG-TIE2 신호전달체계가 핵심적인 역할을 수행함을 확인했다. ANG-TIE2 신호전달체계는 쉴렘관을 형성하고 내강을 유지해 방수 유출을 가능케 한다.
쉴렘관이 형성되는 동안에는 Prox1 전사인자 발현을 촉진하고 성체가 된 이후에는 적절한 양의 방수, 거대액포, Prox1 전사인자 발현을 유지하여 쉴렘관의 항상성을 지킨다.
연구진은 녹내장이 유발된 상황에서 ANG-TIE2 신호전달체계의 활성화가 어떤 효과가 있는지 추가 실험을 진행했다. TIE2 수용체를 활성화하는 실험적 항체(ABTAA)가 쉴렘관의 내피세포에 작용하여 방수 유출을 증가시키고 안압을 낮출 수 있는지가 관건이었다. 쉴렘관이 망가져 안압 상승으로 녹내장이 유발된 실험군의 눈 속에 항체를 투여한 결과, 쉴렘관이 회복되면서 안압이 내려가는 것을 확인했다. 결국 ANG-TIE2 신호전달체계가 쉴렘관의 항상성을 유지함으로써 안압을 조절해 녹내장이 발병하지 않도록 하는 것이다.
이번 연구는 녹내장을 근본적으로 해결할 수 있는 치료법 개발에 큰 도움이 될 것으로 보인다. 특히 녹내장을 재현한 질병 모델에 TIE2 활성 항체를 주사해 안압 하강 효과를 얻은 만큼 추후 임상 연구로의 확장이 기대된다. 연구진은 방수배출장치의 또 다른 요소인 섬유주와 ANG-TIE2 신호전달체계의 관계를 밝히는 실험과 실제 환자에게 TIE2 활성 항체를 사용할 수 있을지 전임상 실험을 계획 중이다.
연구를 이끈 고규영 교수는 “이번 논문에는 이십여 개에 달하는 연구 이미지 세트가 실렸다. 일반적인 경우의 두 배에 달한다”며 “쉴렘관 항상성 유지의 기전을 자세히 밝히는 방대한 양의 연구를 수행했음을 보여준다”라고 말했다.
□ 그림 설명
그림1. 녹내장의 증상과 원인
그림2. ANG-TIE2 신호전달체계의 역할
그림3. ANG-TIE2 신호전달체계 억제 시 쉴렘관 항상성 저해 현상
2017.09.20
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전상용 교수, 인체 담석형성반응 이용한 항암치료 시스템 개발
〈 전상용 교수, 이동윤 박사과정 〉
우리 대학 생명과학과 전상용 교수 연구팀이 인간 체내의 물질을 이용해 광학영상 진단 및 광열 치료가 가능한 항암시스템을 개발했다.
연구팀은 빌리루빈이라는 체내 물질과 그 빌리루빈으로 인해 발생하는 담석형성반응을 응용했다. 인체 내 강력한 항산화제인 빌리루빈의 담석 형성 과정에서 관찰되는 자체 금속 결합 기능과 신생아 황달 치료에 쓰이는 푸른빛에 반응하는 성질을 동시에 이용했다.
이를 통해 높은 생체 적합성과 우수한 광음향 진단 기능 및 광열 치료 효능을 보여 항암 치료 분야에서 적합한 치료 시스템이 될 것으로 기대된다.
이동윤 박사과정이 1저자로 참여한 이번 연구는 응용화학분야 저명학술지 앙케반테 케미(Angewandte Chemie International Edition) 9월 4일자 온라인 판에 게재됐다.
전 교수 연구팀은 과거 연구에서 물과 화합하지 않는 소수성을 갖는 빌리루빈과, 그 반대로 초 친수성 고분자인 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 결합한 ‘페길화된 빌리루빈’ 기반의 나노입자 시스템을 개발한 경험이 있다.
이는 빌리루빈의 항산화 기능을 그대로 유지하면서 체내로 축적되지 않게 해 빌리루빈의 장점만을 취하는 기술이다. 이를 바탕으로 염증성 장 질환, 허혈/재관류, 췌도세포 이식, 천식 등의 동물 질병 모델에서 효능 및 안정성을 확인했다.
이번 연구에서는 앞선 연구의 접근 방식과 다르게 빌리루빈이 갖고 있는 다른 물리 화학적 성질을 이용해 항암 치료에 적용했다.
먼저 황달의 주요 원인체인 노란색 빌리루빈에 특정 파장대의 빛(푸른 빛)을 쬐어주면 이에 반응해 광이성질체(빛에 의해 모양이 변형된 물체)가 되고 배설이 활성화돼 신생아 황달 치료에 널리 쓰일 수 있는 광학물질인 점을 첫 번째 근거로 활용했다.
두 번째로는 인체 내의 쓸개관 혹은 쓸개 등에서 병이 생길 때 종종 발견할 수 있는 검은 색소 담석의 주성분 또한 빌리루빈이라는 점에 주목했다. 빌리루빈이 칼슘이나 구리 등 양이온과 중간 매개체 없이도 결합할 때 검은 색소 담석이 형성되는 점을 응용했다.
연구팀은 구리나 칼슘 대신 시스플라틴이라는 백금 금속 기반 항암제와 빌리루빈을 결합해 노란색의 빌리루빈을 보라색의 복합체로 변환시켰다.
이후 근적외선 파장대의 빛을 쬐었을 때 기존에 비해 크게 향상된 광감응성을 보였고, 실제 정맥 주사된 대장암 동물 모델에서도 종양 부분에서의 유의미한 광음향 신호 증가를 확인했다. 이 기술로 향후 더 향상된 종양 진단을 할 수 있을 것으로 기대된다.
또한 종양 부위에 근적외선 빛을 쬐었을 때 광열 효과에 의해 5분 내에 25℃ 이상의 온도 상승을 확인했고, 2주 후 다른 그룹에 비해 종양 크기의 감소 및 괴사를 확인했다.
전 교수는 “현재 개발된 물질들은 생체 적합성이 낮고 잠재적 생체 독성 가능성이 있는 인공소재 위주이기 때문에 임상으로 이어지는 데 한계가 있었다”며 “이번에 개발한 인체 유래 빌리루빈 기반의 광학물질은 광음향 영상 및 광열 치료의 전임상 중개연구 및 임상 적용에 새로운 플랫폼이 될 것으로 기대한다”고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단 글로벌연구실사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 빌리루빈의 담석형성반응 및 광감응성을 이용한 본 연구의 모식도
그림2. 빌리루빈 나노입자 (왼쪽)와 시스플라틴이 결합된 빌리루빈 나노입자 (오른쪽) 수용액
2017.09.20
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조광현 교수, 간암 표적 치료제 내성 극복 위한 최적 약물조합 발견
〈 조 광 현 교수 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 간암 약물 치료의 효과를 높이는 새로운 방법을 찾아냈다. 특히 이번 연구는 바이오분야의 4차 산업혁명을 견인하고 있는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학(Systems Biology) 연구로 이뤄졌다.
서울대병원 내과 윤정환 교수팀과 공동연구를 통해 이루어낸 이번 연구 결과는 국제 간 전문지인 헤파톨로지(Hepatology)에 게재됐다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오의료기술개발사업과 중견연구자지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
간암은 전 세계적으로 남성에게는 다섯 번째, 여성에게는 일곱 번째로 발생률이 높은 암이며 암 사망원인의 두 번째를 차지한다. 특히 우리나라의 간암 사망률은 인구 10만 명 당 28.4명으로 경제협력개발기구(OECD) 국가 중 압도적인 1위이며 2위인 일본의 2배에 이르고 있다.
우리나라에서만 간암 환자가 매년 평균 1만 6000명이 새로 발생하고 있지만 5년 생존율이 12%에 미치지 못한다. 국가암정보센터에 따르면 지난해 암으로 사망한 사람 가운데 폐암이 1만 7399명으로 가장 많았고 간암은 1만 1311명으로 그 뒤를 이었다.
간암은 우리나라의 암 가운데 사회적 비용이 1위인 암이다. 그 이유는 다른 암에 비해 사망자가 많고 더 젊은 나이(40, 50대)에 사망하기 때문이다. 이에 부작용이 적고 생존율을 높여줄 수 있는 새로운 치료법 개발이 시급한 실정이다.
간암의 치료로는 수술 및 색전술, 약물 치료가 있지만 수술이 어려운 진행성 간암에서는 치료 방법이 극히 제한적이다.
진행성 간암의 표적 항암제로 소라페닙(Sorafenib)이 유일하게 승인돼 임상에서 쓰이고 있는데 국내에서만 매년 200억 원 이상 처방되고 있지만 일부 환자에서만 효능을 나타내며 또한 대부분의 경우 약제 내성이 발생한다.
소라페닙은 말기 간암 환자의 생존 기간을 약 3개월 정도 밖에 늘리지 못하지만 다국적 제약회사에 의해 개발된 많은 후발주자 약물들이 그 효과를 뛰어 넘는데 실패했다.
소라페닙은 다중타겟을 치료표적으로 하여 그 작용 기전이 모호하고 따라서 약제의 내성기전 또한 아직 잘 알려져 있지 않다.
조광현 교수가 이끈 융합 연구팀은 소라페닙 작용 및 내성 기전을 규명하기 위해 소라페닙을 간암 세포에 처리하였을 때 세포내 분자 발현이 변화하는 것을 분석했다.
이를 통해 암세포가 소라페닙에 대항하는 기전을 알아냈고 시스템생물학적 분석을 실시하여 암세포내 단백질 이황화 이성질화 효소(protein disulfide isomerase, PDI)가 암세포가 소라페닙에 대항하는데 핵심적 역할을 하는 것을 발견했으며 이 효소를 차단했을 때 소라페닙의 효능이 훨씬 증가함을 관찰했다.
공동연구를 수행한 서울대병원 내과 윤정환 교수 연구팀은 쥐를 이용한 동물실험에서 소라페닙과 단백질 이황화 이성질화 효소 차단제를 같이 처리하면 간암 증식 억제에 시너지가 있음을 관찰하였고 소라페닙에 저항성을 가진 간암 환자의 조직에서 이 효소가 증가되어 있음을 관찰하여, 향후 임상 적용을 위한 가능성을 확인하였다.
조광현 교수는 “세포내 중요한 역할을 담당하는 분자들은 대부분 복잡한 조절관계 속에 놓여있기 때문에 기존의 직관적인 생물학 연구로 그 원리를 밝히는 것은 근본적인 한계가 있다. 이번 연구는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학으로 그 한계를 극복할 수 있음을 보여주는 대표적인 사례로, 특히 암에 대한 표적 치료제 작용을 네트워크 차원에서 분석하여 내성을 극복할 수 있는 새로운 치료법을 개발할 수 있는 가능성을 제시하였다”고 말했다.
□ 사진 설명
사진1. 간암세포를 이용한 세포실험을 이용해 시뮬레이션 결과를 확인
사진2. 구축된 ER stress 네트워크를 이용한 네트워크 분석 및 컴퓨터 시뮬레이션 결과
사진3. 간암 세포가 소라페닙에 반응할 때 전사체 변화를 분석하여 ER stress 반응이 주요하게 나타남을 발견하게 된 ER stress 네트워크 모델
2017.08.24
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박지호 교수, 인공수용체 종양에 전달해 표적치료하는 기술 개발
〈 박 지 호 교수 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 박지호 교수 연구팀이 종양 전체에 인공수용체를 전달해 효과적으로 종양을 표적 치료하는 기술을 개발했다.
김희곤 석박사통합과정이 1저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 6월 19일자 온라인 판에 게재됐다.
종양 표적치료란 일반적으로 종양의 성장과 발생에 관여하는 특정 분자, 즉 수용체를 표적으로 삼아 종양의 성장을 저해하는 치료를 말한다.
하지만 표적치료는 종양 내 특정 수용체가 존재하는 환자에게만 효과가 있고 표적 분자가 소량이거나 불균일하게 존재할 경우 치료 효과에 한계가 있다.
연구팀은 문제 해결을 위해 리포좀이라는 인공나노입자와 세포에서 자연적으로 분비되는 엑소좀이라는 생체나노입자를 동시에 이용했다. 먼저 세포막과 효율적으로 결합하는 인공나노입자인 세포막결합성 리포좀을 개발했다.
〈 이번 연구를 주도한 김희곤 학생과 오찬희 학생〉
리포좀은 특정 분자를 표적하는 것이 가능한 인공수용체를 싣고 혈류를 통해 종양으로 침투한다. 그리고 혈관 주변의 종양 세포에 인공수용체를 전달하는데 여기서 종양 세포가 분비하는 엑소좀에 인공수용체를 탑재시키는 것이 리포좀의 역할이다.
중요한 점은 세포막결합성 리포좀은 정상 세포보다 암세포에 더 효과적으로 인공수용체를 전달함으로써 종양 표적치료를 용이하게 한다.
엑소좀은 일반적으로 세포 간 여러 생체 분자를 전달하는 역할을 한다. 혈관 주변의 세포를 통해 리포좀에 의해서 전달된 인공 수용체가 엑소좀에 탑재하게 되면 엑소좀이 이동하는 종양 내 모든 위치로 인공 수용체가 자연적이고 효율적으로 전달된다.
연구팀은 이렇게 종양 전체에 퍼진 인공 수용체를 표적할 수 있는 물질에 약물을 결합시켜 효과적인 종양 표적치료를 하는 것을 목표로 삼고 있다.
연구팀은 이 기술을 이용해 빛에 반응해 항암효과를 내는 광과민제를 종양이 이식된 실험용 쥐에 주입했다. 이후 종양 부위에 빛을 조사해 항암효과를 유도한 후 분석한 결과 효과적으로 표적치료가 이뤄짐을 확인했다.
연구팀은 이번 연구가 표적이 어렵거나 불가능한 종양 표적치료를 가능하게 하는 기술 개발의 발판을 마련했다는 의의를 갖는다고 밝혔다.
박 교수는 “리포좀은 종양 미세 환경에서 종양세포들이 분비하는 생체나노입자인 엑소좀에 효율적으로 인공수용체를 탑재한다. 그리고 엑소좀은 고유 이동경로를 통해 인공수용체가 종양 전역으로 전달되도록 한다.”며 “표적치료가 어려운 다양한 질병을 치료하는 데 유용하게 사용될 것으로 기대한다”고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단의 신진연구자지원사업, 보건복지부의 암정복추진연구개발사업 및 KAIST연구소의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 종양 내 인공수용체 전달을 통한 협동 표적치료를 보여주는 모식도
그림2. 종양 내 인공수용체 전달을 통한 협동 표적을 보여주는 종양 조직 사진
2017.07.06
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최철희, 최경선 교수, 빛을 이용한 치료용 단백질 전달시스템 개발
우리 대학 바이오및뇌공학과 최철희 교수, 최경선 교수 공동 연구팀이 빛을 이용해 치료용 단백질을 체내로 정확하고 안전하게 전달할 수 있는 기술을 개발했다.
이는 체내 세포에서 자연적으로 생산되는 나노입자인 엑소솜과 단백질 약물이 빛을 받으면 자석처럼 서로 결합하는 기술로 우수한 기능과 안전성이 확보됐다는 의의를 갖는다.
이번 연구 결과는 국제 학술지인 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communicaitons)’ 7월 22일자 온라인 판에 게재됐다.
최근 바이오 신약의 중요성이 커지면서 바이오 신약의 대부분을 차지하는 단백질 의약을 효과적으로 신체 내 표적 세포에 전달할 수 있는 약물전달시스템 개발이 활발히 이뤄지고 있다.
특히 나노입자는 그 특성 상 종양으로 더 많은 양이 침투할 수 있다는 장점이 있다. 따라서 새로운 물리, 화학 및 광학적 특성을 갖는 나노소재의 입자를 이용해 단백질 등의 바이오 신약을 전달하려는 시도가 진행 중이다.
하지만 현재 기술은 표적 세포에 이르기까지 생체 단백질 활성을 유지시키기 어렵고 면역 반응의 발생을 억제시켜야 하는 문제 등의 한계를 갖는다. 또한 치료용 단백질은 그 크기가 매우 커 기존 방법으로는 실용화가 매우 어렵다. 무엇보다도 가장 큰 문제는 독성 발생 가능성 등 인체 안전성이 해결되지 않았다는 않다는 점이다.
연구팀은 문제 해결을 위해 인간의 세포에서 자연적으로 발생하는 나노입자인 엑소솜(세포외 소낭)을 단백질 약물의 운송 수단으로 사용했고, 빛을 받으면 서로 결합하는 특징을 갖는 CRY2와 CIBN 단백질(CRY2, CIBN : 애기식물장대에서 유래한 서로 결합하는 특성을 갖는 단백질)을 이용했다.
엑소솜에는 CIBN을, 단백질 약물에는 CRY2를 융합시킨 뒤 450~490nm 파장의 푸른빛을 쏘면 CIBN과 CRY의 결합하는 특성으로 인해 자연스럽게 엑소솜에 단백질 약물의 탑재가 유도된다.
이 기술은 기존의 수동적인 탑재에 비해 두 가지 장점을 갖는다. 우선 세포 바깥에서 정제된 단백질을 엑소솜에 넣는 기술에 비해 치료용 단백질의 적재율이 천배 가까이 높아졌다. 그리고 단백질을 정제할 필요가 없어져 효율성, 성공률은 높아지고 비용은 적어진다.
연구팀은 기존보다 낮은 비용으로 보다 쉽게 치료용 단백질이 탑재된 엑소솜을 생산하면서 효율 및 안정성이 향상된 치료용 단백질 전달시스템을 개발했다.
이 기술은 기존 단백질 약물이 세포 외부에서만 작용한다는 한계를 극복함으로써 향후 바이오의약 분야의 새로운 패러다임을 제시하는 원천 기술이 될 것으로 기대된다.
연구팀은 현재 다양한 난치성 질환 치료를 위한 표적 단백질이 탑재된 치료용 엑소솜을 개발 중이며 효능 및 임상 적용 가능성을 검증하고 있다.
최철희 교수는 “이번 기술은 생체에서 만들어지는 나노입자인 엑소솜에 치료용 단백질을 효율적으로 탑재시켰다”며 “안전하고 기능이 우수한 단백질 약물을 대량 생산할 수 있는 획기적인 원천기술이다”고 말했다.
이 기술은 KAIST 교원창업기업인 ㈜셀렉스라이프사이언스 사에 기술이전 돼 엑소솜 약물 제조 기술의 최적화 및 전, 임상 시험을 위한 개발 단계 중이다.
□ 그림 설명
그림1. 엑소솜 내부에 치료용 단백질이 함유된 것을 묘사한 개념도
그림2. 개발한 기술의 개념도
2016.08.09
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항생제 남용이 바이러스 방어능력을 약화시킨다
〈 이 흥 규 교수 〉
□ 미래창조과학부(장관 최양희)는 항생제 남용에 의한 체내 공생미생물의 불균형이 헤르페스 바이러스 방어 면역에 끼치는 영향에 대한 기전을 국내 연구진이 처음 규명하였다”고 밝혔다.
□ 우리 대학 이흥규 교수 연구팀은 미래창조과학부와 한국연구재단의 기초연구실지원사업의 지원을 받아 연구를 수행하였으며, 연구결과는 자연과학분야의 세계적인 국제학술지「미국국립과학원회보(PNAS)」온라인판 1월 25일자에 게재되었다.
o 논문명과 저자 정보는 다음과 같다.
- <논문명> Dysbiosis-induced IL-33 contributes to impaired antiviral immunity in the genital mucosa - <저자 정보> 교신저자: 이흥규교수 (KAIST), 제 1저자: 오지은박사 (KAIST), 공동저자: 김병찬박사 (한국생명공학연구원), 강덕진박사 (한국표준과학연구원), 김진영박사 (한국기초과학지원연구원), 유제욱교수 (연세대) 등
□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.
1. 연구의 필요성 ○ 공생미생물은 우리 몸에 상재하는 다양한 미생물의 군집으로, 우리몸의 건강유지에 필수적인 다양한 역할을 수행하는 것이 알려져 왔다. 특히 공생미생물의 불균형이 염증성 장질환을 비롯하여 다양한 질환 (ex. 알레르기, 비만, 당뇨, 암 등)의 발병에 기여한다는 것이 밝혀지면서 공생미생물이 우리몸의 건강과 질환 발병에 끼치는 영향에 대한 연구의 필요성이 대두되고 있다.
2. 발견 원리 ○ 이흥규 교수 연구팀은 헤르페스 바이러스 감염을 비롯한 다양한 바이러스 감염 시 체내 면역시스템의 방어기작에 대한 연구를 지속해 왔다. 본 연구에서는 항생제 남용으로 인한 여성생식기의 공생미생물의 불균형이 질점막을 통한 헤르페스 바이러스 감염에 대한 호스트의 방어능력을 현저히 약화시키며 그 기전이 무엇인지를 규명하였다.
○ 특히 본 연구에서는 항생제로 인한 유익한 미생물의 감소와 해로운 미생물의 증가가 마우스의 질점막에서 IL-33의 대량생산을 유도하여, 항바이러스 면역에 필수적인 인터페론 감마 (IFN-γ)를 생산하는 T세포가 감염부위로 적절하게 이동하는 것을 억제함으로써 헤르페스 바이러스 감염에 대한 방어능력을 약화시킨다는 것을 세계 최초로 보여주었다.
○ 또한 항생제를 투여한 마우스의 질세척액에서 다양한 조직손상 및 염증반응에 관계된 물질이 증가한 것을 발견하였으며, 항생제 투여로 인해 증가한 해로운 미생물이 질 내에서 단백질 분해효소를 분비하여 질 상피세포의 손상을 유도함으로써 조직손상을 반영하는 물질 중 하나인 IL-33 의 분비를 촉진시켰을 가능성을 제시하였다.
3. 연구 성과
○ 본 연구는 항생제 남용이 초래하는 공생미생물의 불균형이 바이러스 감염에 대한 방어능력을 현저히 약화시키는 것을 직접적으로 증명함으로써, 항생제 남용에 대한 경각심을 일깨울 수 있을 것이라 기대된다.
○ 또한 공생미생물의 불균형에 의해 질점막에서 분비되는 IL-33과 같은 물질이 감염에 대한 방어능력을 평가할 수 있는 지표로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
○ 체내 공생미생물을 우리 몸에 유익하도록 조절함으로써 방어능력이 향상된 바이러스 치료제 및 백신 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
□ 이흥규 교수는 “항생제 남용이 인체에 해로운 영향을 준다는 것이 막연하게 알려져 있었는데, 어떻게 해로운지 명확하게 규명되지는 않았다”며, “이번 연구는 체내 공생미생물의 불균형으로 인해 여러 바이러스 감염이 악화될 수 있음을 밝혀냄으로써 앞으로 백신 및 치료제 개발에 도움을 줄 것으로 기대된다.”고 연구의 의의를 설명했다.
□ 그림 설명
그림1. 항생제의 남용으로 질내 유익한 공생미생물이 감소하고 해로운 미생물이 증가함으로써 질점막을 통한 헤르페스 바이러스 감염에 더 취약하게 되는 기전이 밝혀짐
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2016.02.26
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빛 이용해 알츠하이머 완화 가능성 열어
박 찬 범 교수
우리 대학 신소재공학과 박찬범 교수 연구팀과 한국생명공학연구원(원장 오태광) 바이오나노센터 유권 박사팀이 빛과 유기분자인 포르피린을 이용해 알츠하이머 증후군의 원인 물질로 알려진 베타-아밀로이드(beta-amyloid)의 응집 과정을 억제하는 데 성공했다.
이 기술을 통해 알츠하이머 증후군을 비롯한 여러 가지 퇴행성 뇌질환 치료에 새로운 가능성을 제시할 것으로 기대된다.
이번 연구결과는 독일의 국제 저명 학술지인 앙케반테 케미(Angewandte Chemie) 21일자 표지논문에 게재됐다.
빛을 이용한 치료는 시간과 치료 부위를 조절하기 쉽다는 장점이 있다. 암과 같은 경우에는 유기 광감응제를 투여하고 빛을 병변 부위에 조사하는 광역학 치료(photodynamic therapy)가 활용되고 있다. 하지만 광역학 치료가 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌질환에 적용된 사례는 없었다.
알츠하이머 증후군은 환자의 뇌에서 생성되는 베타-아밀로이드라는 단백질이 응집돼 뇌에 침착하면서 시작된다. 이렇게 형성된 응집체는 뇌세포에 유해한 영향을 주고 손상을 일으켜 치매와 같은 뇌 기능 저하를 일으킨다.
이 과정에서 베타-아밀로이드의 응집 과정을 억제하면 아밀로이드 퇴적물의 형성을 막을 수 있고, 따라서 알츠하이머 증후군을 예방하거나 완화시킬 수 있다.
연구팀은 생체 친화적 유기 화합물인 포르피린 유도체와 청색 LED 광을 이용해 베타-아밀로이드 응집을 효과적으로 억제했다.
포르피린과 같은 광감응제는 빛 에너지를 흡수해 여기 상태가 된 후 바닥상태로 돌아가며 활성 산소를 생성한다. 생성된 활성 산소가 베타-아밀로이드 단량체와 결합해 산화시킴으로써 베타-아밀로이드의 응집을 방해하는 원리이다.
연구팀은 이를 무척추 동물에 적용해 알츠하이머 초파리 모델에서 신경 및 근육 접합부의 손상, 뇌 신경세포의 사멸, 운동성 및 수명 감소 등 알츠하이머 증후군에서 발견되는 증상의 완화를 확인했다.
빛을 이용한 치료법은 기존 약물 치료에 비해 적은 양의 약물로도 높은 치료효과를 볼 수 있고 부작용이 적다는 장점이 있다. 뇌질환에 적용할 수 있는 기술 개발이 완료된다면 그 활용도가 높을 것으로 예상된다.
박 교수는 “빛과 광감응화합물을 사용해 무척추 동물(초파리)에서 베타-아밀로이드 응집과 독성을 막는 것을 세계 최초로 확인한 것에 의의가 있다”며 “향후 다양한 유기 및 무기 광감응소재들의 적용가능성을 알아보고, 알츠하이머 마우스 등 척추동물을 대상으로 알츠하이머병의 광역학적 치료 가능성을 연구하고 싶다"고 말했다.
□ 그림 설명
그림 1. 포르피린과 빛을 이용해 알츠하이머 원인 물질의 응집을 제어한 모식도
그림2. 앙케반테 케미에 게재된 표지논문
2015.09.21
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종양 전역에 약물 전달하는 항암치료나노기술 개발
<박 지 호 교수>
우리 대학 바이오 및 뇌공학과 박지호 교수 연구팀이 종양의 전역에 약물이 골고루 전달되게 해 항암효과를 현저히 높일 수 있는 새 항암치료 나노기술을 개발했다.
이번 연구는 나노분야 학술지 ‘나노 레터스(Nano Letters)’3월 31일자 온라인 판에 게재됐다.
일반적으로 수술이 어려운 종양의 치료를 위해 항암약물치료법이 사용된다. 하지만 종양이 외부로 들어오는 약물의 접근을 여러 방법으로 막기 때문에 종양 전체에 항암효과를 보기 어려웠다. 혈류로 투여된 약물들의 대부분이 혈관주위의 종양세포들에만 전달되고, 중심부의 종양세포에는 전달되지 않아 재발 문제가 자주 발생한 것이다.
연구팀은 문제 해결을 위해 리포좀과 엑소좀이라는 소포체를 이용했다. 리포좀은 인공나노소포체로서 혈류를 통해 혈관 주위의 종양 세포 부위까지 약물을 전달한다. 종양 세포에서 자연적으로 분비되는 생체나노소포체인 엑소좀에 약물을 무사히 탑재하는 것이 리포좀의 역할이다.
엑소좀은 종양에서 세포 내부의 생물학적 물질들을 전달하기 때문에 종양의 진행 및 전이에 중요한 요소로 알려져 있다. 리포좀이 항암 약물을 엑소좀에 탑재하면, 엑소좀이 이동하는 종양 내의 모든 위치로 약물이 전달됨으로써 질병이 치료되는 것이 연구의 핵심이다.
연구팀은 이 기술을 이용해 빛에 반응해 항암효과를 내는 광과민제를 종양이 이식된 실험용 쥐에 주입했다. 이후 종양 부위에 빛을 노출시켜 항암효과를 유도한 후 분석한 결과 종양조직 전역에서 항암효과를 관찰할 수 있었다.
연구팀의 핵심 성과는 종양 및 다른 질병들의 미세 환경을 파악해 질병에 대항하는 맞춤형 약물전달 기술 개발의 발판을 마련한 것이다.
연구팀은 이 기술을 제약회사에서 개발 중인 항암제에 적용해 약물전달이 어려운 악성 종양의 치료효과를 실험 진행 중이다.
박 교수는 “엑소좀이 세포에서 끊임없이 분비되는 특성과 주변 세포로 생물학적 물질을 전달하는 특성을 응용해 종양 중심부까지 약물을 전달 가능하게 만든 최초의 연구”라고 말했다.
박지호 교수 지도아래 이준성 박사, 김지영 석사가 주 저자로 참여한 이번 연구는 한국연구재단이 추진하는 신진연구자지원사업, 글로벌프론티어사업, 미래유망융합기술파이오니어사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림설명
그림 1. 종양 전역에 약물이 골고루 전달되게 해 항암효과를 높이는 새 종양투과 약물전달 나노기술
세포막과 결합하는 리포좀에 의해서 세포로 전달된 물질이 그 세포가 분비하는 엑소좀에 효율적으로 탑재돼 주변세포로 전달되는 과정을 보여주는 모식도(좌). 이러한 엑소좀기반 세포간 약물전달이 실제로 종양 스페로이드 및 생체 내 종양모델에서 관찰된 결과들 (우).
2015.04.06
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