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김준 교수, 난치성 유전질환인 섬모병증 치료제 후보 발굴
〈 김준 교수, 김용준 박사과정 〉
우리 대학 의과학대학원 김준 교수가 연세대학교 생명공학과 권호정 교수 연구팀과의 공동 연구를 통해 난치성 유전질환인 섬모병증의 치료제 후보를 개발했다.
이번 연구 결과는 섬모병증 치료제 개발을 위한 기반이 될 것으로 기대되며 유사한 난치성 유전질환에 대한 저분자 화합물 약물 개발 플랫폼으로도 활용 가능할 것으로 예상된다.
김용준 박사과정이 1저자로 참여하고 정인지, 김성수, 정유주 연구원이 공동 저자로 참여한 이번 연구는 의, 과학 분야 국제 학술지 ‘저널 오브 클리니컬 인베스티게이션(Journal of Clinical Investigation)’ 7월 23일자 온라인 판에 게재됐다.(논문명 Eupatilin rescues ciliary transition zone defects to ameliorate ciliopathy-related phenotypes)
세포 소기관인 일차섬모는 배아가 발생하는 과정에서 세포 간 신호전달에 관여하고 망막 광수용체 세포가 기능하는 역할을 하는 등 인체에 중요한 기관이다.
섬모병증은 이러한 섬모의 형성에 필수적인 유전자들의 돌연변이로 인해 발생되며 소뇌발달 및 신장 이상, 망막 퇴행 등의 증상을 보인다.
현재 섬모병증을 치료하는 약물은 개발되지 않았다. 섬모병증 뿐 아니라 기능손실 유전자 돌연변이가 원인이 되는 대부분의 희귀유전질환은 유전자 치료를 제외하고는 치료 약물의 개발이 이뤄지지 않았다.
연구팀은 문제 해결을 위해 섬모병증 원인의 하나인 CEP290 유전자 돌연변이를 유전자 편집기법으로 모사한 세포를 구축한 뒤 화합물 라이브러리 스크리닝 기법을 통해 섬모병증에서 나타나는 섬모형성 부진 현상을 극복할 수 있는 천연 저분자 화합물을 발굴했다.
발굴된 화합물은 CEP290 단백질과 복합체를 이뤄 섬모형성과 기능에 관여하는 단백질(NPHP5)에 작용하는 것으로 밝혀졌다. CEP290 단백질이 유전자 돌연변이로 인해 만들어지지 않는 경우 NPHP5 단백질도 정상적으로 작용하지 못하는데 이 화합물은 NPHP5의 기능을 정상화시켜 복합체가 담당하던 기능의 일부를 회복함을 확인했다.
또한 연구팀은 발굴한 화합물을 섬모병증 증상을 갖는 동물 모델에 주입했고 망막 퇴행 현상을 지연시키는 효과를 입증했다.
1저자인 김용준 박사과정은 “이번 연구는 기능손실 유전자 돌연변이로 인해 발생하는 유전질환도 저분자 화합물 약물로 치료가 가능함을 규명했다는 의미를 갖는다”고 말했다.
김준 교수는 “발굴된 후보약물의 효과를 동물실험을 통해 확인했기 때문에 인체에서의 효과 또한 증명하는 후속 연구를 진행할 예정이다”고 말했다.
이번 연구는 보건복지부 희귀질환연구센터지원사업, 한국연구재단 바이오의료기술개발사업, 글로벌연구실 사업의 지원으로 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1.섬모형성 이상을 회복시키는 약물 발굴
그림2. 발굴된 약물에 의해 섬모병증 모델 생쥐의 망막퇴행이 지연되는 효과 확인
2018.07.30
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박범순 교수, 유전체 편집의 글로벌 관측소 설립 제안
〈 박 범 순 교수 〉
우리 대학 과학기술정책대학원 박범순 교수 연구팀의 유전체 편집 관련 ‘글로벌 관측소(Global Observatory)’ 설립 제안 논문이 국제학술지 셀의 자매지인 ‘트렌드 인 바이오테크놀로지(Trends in Biotechnology)’ 6월자 온라인 판에 게재됐다.
유전자가위 기술의 발전으로 인간 생식세포의 손쉬운 편집이 가능해지고 인류의 미래에 직접적인 영향을 줄 수 있다는 점에서 새로운 국제적 협치의 장에 대한 필요성이 커지고 있다.
이에 2015년 12월 영국 왕립학회, 중국 과학한림원, 미국 과학한림원의 공둥 주관으로 열린 ‘인간유전체 편집에 대한 국제 회의’에서 유전체 편집기술의 안전성과 효능의 검증, 기술의 적절성에 대한 폭넓은 사회적 합의 확보, 관련 규제 관리 마련 등에 대해 논의한 바 있다.
그러나 여전히 폭넓은 합의가 무엇을 의미하는지, 이를 어떻게 확보할 지에 대한 합의점은 명확하지 않았다.
박 교수 논문은 이 문제를 세 가지로 정리해 제시했다. ▲ 유전체 편집기술에 대한 국제적 논의에는 지정학적 의미에서 많은 국가의 관점이 적절히 고려돼야 하고 ▲ 기술의 적용이 사회를 지탱하는 규범과 법적 권리 및 의무와 깊이 연관돼 있기 때문에 기술의 미래에 대한 질문은 기술적, 윤리적 영역으로 쉽게 구분할 수 없고 ▲ 무엇이 중요한 이슈이고, 우선적으로 무엇을 다뤄야 하는가, 합의를 어떻게 이룰 것인가에 대한 논의가 이뤄져야 한다고 말했다.
이어 글로벌 관측소의 설립 목적과 목표가 소개됐다. 이 관측소는 인간 유전체편집기술에 대해 보다 포괄적이며 ‘코스모폴리탄 윤리’에 기반한 새로운 형태의 숙의의 장으로 제안됐다. 가장 주된 기능으로는 글로벌 인류 공동체 내의 다양한 관점들을 가시화하고 이를 통해 숙의과정에서 보다 확장된 질문들이 다루어질 수 있도록 하는 것이다.
글로벌 관측소는 ▲유전체편집에 대한 글로벌 수준의 윤리적, 정책적 반응들을 수집하고 가시화하는 작업 ▲‘합의’에 대한 개념적 발전, 긴장관계들, 그리고 합의가 필요한 영역들에 대한 실질적 분석을 제공하고 ▲기존의 논의에서 무시되었던 중요한 질문들, 목소리를 높일 수 없었던 행위자들에게 초점을 맞춰 주기적인 논의가 이루어지는 포럼으로서 역할을 수행하게 될 것이라고 설명했다.
박범순 교수는 “크리스퍼(CRISPR) 유전자 가위로 대표되는 유전체편집기술이 가져올 사회적, 법적, 윤리적, 종교적, 철학적 이슈를 각국의 경험을 바탕으로 논의하고 정보를 공유하기 위한 대화의 장을 마련하자는 취지에서 글로벌 관측소 설립을 제안했다”고 말했다.
2018.07.02
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양찬호 교수, 전기적 위상 결함 제어기술 개발
〈 양 찬 호 교수, 김 광 은 박사과정 〉
우리 대학 물리학과 양찬호 교수 연구팀이 강유전체 나노구조에서 전기적인 위상 결함을 만들고 지울 수 있는 기술을 개발했다.
이 기술을 통해 전기적 위상 결함 기반의 저장 매체를 개발한다면 대용량의 정보를 안정적으로 저장할 수 있을 것으로 기대된다.
이번 연구는 포스텍 최시영 교수, 포항 가속기연구소 구태영 박사, 펜실베니아 주립대학 첸(Long-Qing Chen) 교수, 캘리포니아 대학 라메쉬 교수 등과 공동으로 수행됐다. 김광은 박사과정이 1저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 1월 26일자에 게재됐다.
위상학은 물체를 변형시켰을 때 물체가 가지는 성질에 대한 연구를 하는 학문으로, 원과 삼각형은 위상학적으로 동일한 물질이라고 할 수 있다.
2016년도 노벨 물리학상 발표 기자회견에서 노벨위원회는 위상학의 개념을 구멍이 한 개 뚫린 베이글 빵, 구멍이 없는 시나몬 빵, 유리컵 등에 비유했다. 시나몬 빵과 유리컵은 다르게 보이지만 구멍이 없다는 점만 따지면 위상학적으로 같은 물질이 된다. 하지만 구멍의 개수가 다른 베이글과 시나몬 빵은 위상학적으로 다른 물질이 되는 식이다.
즉 물질에서 위상학적이라 함은 연속적인 변형으로는 그 특성을 변화시킬 수 없는 절대적인 보존량을 말한다. 이러한 위상학적 특징을 이용해 정보저장 매체를 만들면 외부의 자극으로부터 보존되며 사용자의 의도대로 쓰고 지울 수 있는 이상적인 비휘발성 메모리를 제작할 수 있다.
강유전체와 달리 강자성체(자기적 균형이 깨진 상태, 외부 자기장을 제거해도 자기장이 그대로 남아있음)의 경우는 소용돌이 형태의 위상학적 결함 구조가 이미 구현됐다.
반면 외부 전기장 없이도 스스로 분극을 갖는 강유전체는 자성체에 비해 위상학적 결함 구조를 더 작은 크기로 안정시키고 더 적은 에너지를 이용해 조절할 수 있다는 장점이 있음에도 불구하고 초보적인 연구 단계에 머물러 있었다. 실험적으로 위상학적 결함 구조를 어떻게 안정화시키며 어떠한 방식으로 조절할 것인지에 대한 연구가 부족했기 때문이다.
연구팀은 문제 해결을 위해 강유전체 나노구조에서 비균일한 변형을 줘 위상학적 결함 구조를 안정시키는 데 성공했다. 연구팀은 강유전체 나노접시(ferroelectric nanoplate) 구조를 특정 기판 위에 제작해 접시의 바닥면에는 강한 압축 변형을 주는 동시에 옆면과 윗면은 변형에서 자유로운 구조를 만들었다.
이러한 구조는 방사형으로 압축변형 완화(Compressive strain relaxation)가 일어나 격자의 변형이 오히려 강유전체의 소용돌이 구조를 안정화시키게 된다. 연구팀은 이번 연구가 고밀도, 고효율, 고안정성을 갖춘 위상학적 결함기반 강유전 메모리에 핵심적인 원리를 제시했다고 말했다.
양 교수는 “강유전체는 부도체이지만 위상학적 강유전 준입자가 국소적으로 전자 전도성을 수반할 수 있어 새로운 양자소자 연구로 확대될 수 있을 것이다”고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단의 창의연구지원사업, 선도연구센터지원사업, 글로벌프론티어사업 등의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 전기적 위상 결함 개수를 조절하여 만든 5가지의 다른 위상 구조
2018.02.08
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조광현 교수, 암세포 유형별 최적 약물표적 발굴기술 개발
〈 최민수 박사, 조광현 교수 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 암세포의 유형에 따라 최적의 약물 표적을 찾는 기술을 개발했다.
이는 시스템생물학을 이용해 암세포의 유전자변이가 반영된 분자네트워크의 다이나믹스(동역학)를 분석해 약물의 반응을 예측하는 기술로 향후 암 관련 신약 개발에 크게 기여할 것으로 기대된다.
최민수, 시 주 (Shi Jue), 주 양팅 (Zhu Yanting), 양 루젠 (Yang Ruizhen)이 참여한 이번 연구는 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 12월 5일자 온라인 판에 게재됐다.
인간의 암세포는 유전자 돌연변이, 유전체 단위의 반복적 변이 등 여러 형태의 유전자 변이가 있다. 이러한 변이는 같은 암종에서도 암세포에 따라 많은 차이를 보이기 때문에 약물에 대한 반응도 다양하다.
암 연구자들은 암 환자에게서 빈번하게 발견되는 유전자변이를 파악하고 이 중 특정 약물의 지표로 사용될 수 있는 유전자변이를 찾기 위해 노력해 왔다. 이러한 연구는 단일 유전자변이의 발견 또는 유전자네트워크의 구조적 특징 분석에 초점이 맞춰져 있다.
하지만 이러한 접근 방법은 암세포 내 다양한 유전자 및 단백질의 상호작용에 의해 유발되는 암의 생물학적 특성과 이로 인한 약물반응의 차이를 설명하지 못하는 한계가 있다.
암세포의 유전자변이는 해당 유전자 기능 뿐 아니라 이 유전자와 상호작용하는 다른 유전자, 단백질에 영향을 미치기 때문에 결과적으로 분자네트워크의 다이나믹스(동역학) 특성에 변화를 일으킨다.
이로 인해 항암제에 대한 암세포의 반응이 변화하게 된다. 따라서 분자네트워크의 다이나믹스(동역학) 특성을 무시하고 소수의 암 관련 유전자를 표적으로 하는 현재의 치료법은 일부 환자에게만 유용하고 약물저항성을 갖는 대다수 환자에게는 효과적으로 적용되지 못한다.
조 교수 연구팀은 문제 해결을 위해 슈퍼컴퓨팅을 이용한 대규모 컴퓨터시뮬레이션과 세포 실험을 융합해 암세포 분자네트워크의 다이나믹스(동역학) 변화를 분석했다.
이를 통해 약물반응을 예측해 유형별 암세포의 최적 약물 표적을 발굴하는 기술을 개발했다. 이 기술은 대다수 암 발생에 관여하는 것으로 알려진 암 억제 유전자 p53의 분자조절네트워크에 시범적으로 적용됐다.
연구팀은 국제 컨소시엄인 암 세포주 백과사전(CCLE : The Cancer Cell Line Encyclopedia)에 공개된 대규모 암세포 유전체 데이터를 분자네트워크에 반영해 구축했으며 유전변이의 특성에 따라 서로 다른 분자네트워크를 생성했다.
각 분자네트워크에 대해 약물반응을 모사한 섭동분석을 수행해 약물반응을 나타내는 암세포의 변화를 정량화하고 군집화했다. 그 후 컴퓨터시뮬레이션 분석을 통해 효능, 조합에 따른 시너지효과 등 약물반응정도를 예측했다.
이러한 컴퓨터시뮬레이션 결과를 토대로 폐암, 유방암, 골종양, 피부암, 신장암, 난소암 등 다양한 암세포주를 대상으로 약물반응 실험을 수행해 비교 검증했다.
이 기술은 임의의 분자네트워크에 대해서 동일한 방식으로 적용할 수 있고 최적의 약물 표적을 발굴해 개인 맞춤치료에 활용가능하다.
연구팀은 암세포의 이질성에 따른 다양한 약물반응의 원인을 특정 유전자나 단백질뿐만 아니라 상호조절작용을 종합적으로 고려해 분석할 수 있게 됐다고 밝혔다.
또한 약물저항성의 원인을 사전에 예측하고 이를 억제할 수 있는 최적의 약물 표적을 발굴할 수 있게 됐고 기존 약물의 새로운 적용대상을 찾는 약물재창출에 활용될 수 있는 핵심 원천기술을 확보하게 됐다고 말했다.
조 교수는 “암세포별 유전변이는 약물반응 다양성의 원인이지만 지금까지 이에 대한 총체적 분석이 이뤄지지 못했다”며 “시스템생물학을 통해 암세포 유형별 분자네트워크의 약물반응을 시뮬레이션으로 분석해 약물 반응의 근본적 원리를 파악하고 새로운 개념의 최적 약물 타겟을 발굴할 수 있게 됐다”고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 바이오의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 컴퓨터시뮬레이션을 통한 암세포 유형별 약물반응 예측 및 세포실험 비교 검증
그림2. 암세포별 분자네트워크의 동역학 분석에 기반한 약물반응 예측 및 군집화
그림3. 세포 분자네트워크 분석에 따른 암세포 유형별 약물타겟 발굴 및 암환자별 맞춤치료 전략 수립
2017.12.07
조회수 21391
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조광현 교수, 대장암 유발하는 돌연변이 유전자의 네트워크 원리 규명
〈 왼쪽위부터 시계방향으로 이종훈 박사과정, 공정렬 박사과정, 조광현 교수, 신동관 연구교수 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 대장암이 발병하는 과정에서 생기는 유전자 네트워크의 원리를 규명하는 데 성공했다.
이를 통해 대장암의 근본적인 발병 원리를 밝혀낼 뿐 아니라 향후 새로운 개념의 효과적인 항암제의 분자표적을 찾는데 활용될 것으로 기대된다. 또한 4차 산업혁명의 핵심 기술로 주목받는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학 연구로 규명해냈다는 의의를 갖는다.
신동관 박사, 이종훈, 공정렬 학생연구원 등이 함께 참여한 이번 연구는 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 2일자 온라인 판에 게재됐다.
인간의 암은 유전자 돌연변이에 의해 발생한다. 이 돌연변이의 빈도는 암종에 따라 차이가 나는데 백혈병, 소아암은 10여 개 정도이지만 성인 고형암은 평균 50여 개, 폐암 등의 외부인자로 인한 경우는 수백 개에 이른다.
전 세계 암연구자들은 암 치료를 위해 환자들에게서 빈번하게 발견되는 유전자 돌연변이들을 파악하고 이 중 주요 암 유발 유전자를 찾아내 표적 항암제를 개발하고자 노력했다.
그러나 유전자 돌연변이는 해당 유전자의 기능에만 영향을 주는 게 아니라 그 유전자와 상호작용하는 다른 유전자에게도 영향을 끼친다. 따라서 이러한 유전자 네트워크의 원리를 모른 채 소수의 암 유발 유전자를 대상으로 하는 현재의 치료법은 일부에게만 효과가 있고 쉽게 약물의 내성을 일으키는 한계가 있다.
조 교수 연구팀은 대장암 환자의 대규모 유전체 데이터를 이용해 유전자 상호작용 네트워크에서 나타나는 다중 돌연변이의 협력적 효과에 대한 수학모형을 구축했다.
이는 국제 암유전체컨소시엄에서 발표한 전암 유전체데이터베이스(TCGA: The Cancer Genome Atlas)를 토대로 구축한 것으로, 유전자 네트워크에서 나타나는 돌연변이의 영향력을 정량화하고 이를 이용해 대장암 환자 군을 임상 특징에 따라 군집화 하는데 성공했다.
또한 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통해 암 발생 과정에서 나타나는 임계전이(critical transition) 현상을 밝혀내 숨겨진 유전자 네트워크의 원리를 최초로 규명했다.
임계전이란 상전이와 같이 물질의 상태가 갑작스럽게 변화하는 현상을 말한다. 암 발생 과정에서는 유전자 돌연변이의 발생 순서를 추적하기 어렵기 때문에 전이 현상이 존재하는지 확인할 수 없었다.
연구팀은 시스템생물학 기반의 연구방법을 이용해 확인한 결과 기존의 대장암에서 잘 알려진 암 유발 유전자 돌연변이의 발생 순서를 따르는 경우에 임계전이 현상을 보임을 발견했다.
이번에 개발한 수학모형을 활용하면 암환자에게 발생하는 다수 유전자 돌연변이의 영향을 가장 효과적으로 저해할 수 있는 새로운 항암 표적 약물이 개발될 것으로 기대된다.
특히 주요 암 유발 유전자 뿐 아니라 돌연변이의 영향을 받는 다른 모든 유전자들을 대상으로 종합적으로 평가해 효과적인 약물 표적을 찾아낼 수 있다.
조 교수는 “지금껏 다수 유전자들의 돌연변이가 암 발생에 어떻게 기여하는지 밝혀진 바가 없었다”며 “이번 연구에서는 시스템생물학으로 암세포의 발달과정에서 유전자 네트워크의 원리를 최초로 밝힘으로써 새로운 차원의 항암제 표적을 발굴할 수 있는 가능성을 제시했다”고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 바이오의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 유전자 돌연변이의 영향력 전파에 의한 거대 클러스터의 형성
그림2. 암발생 과정에서 돌연변이 협력효과의 임계전이 현상
2017.11.07
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허원도 교수, 빛으로 단백질군집형성 속도 10배 높이는 새 광유전학 기술 개발
〈 허 원 도 교수 〉
우리 대학 생명과학과 허원도 교수 연구팀이 청색광 수용 단백질인 크립토크롬2(Cryptochrome2)를 변형한 크립토크롬2 클러스트(CRY2clust)를 개발했다.
이를 통해 기존에 비해 약 10배 더 빠른 반응속도로 단백질 군집을 형성하는 데 성공했다.
이번 연구결과는 네이처 자매지인 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 23일자에 게재됐다.
세포막 단백질이나 신호전달 단백질, 효소 등 많은 단백질은 자신들끼리 서로 군집을 이룰 때 제 기능이 활성화된다. 그 동안 화학물질을 이용해 단백질 군집 형성을 유도하려는 노력이 이뤄져왔으나 부작용과 시간적 제약 등 한계가 있었다.
광유전학 분야 연구자들은 화학물질을 사용하지 않는 대신 빛을 이용해 단백질 군집을 형성하고자 식물의 청색광 수용 단백질인 크립토크롬2를 활용했다.
허원도 교수 연구팀은 크립토크롬2의 일부 구조를 변형해 기존 크립토크롬2를 활용한 광유전학 기술보다 단백질 군집을 더 빠르게 만들 수 있는 방법을 찾았다.
크립토크롬2의 단백질 사슬 C말단(C-terminal)에 9개의 아미노산 잔기로 구성된 매우 짧은 펩티드(Peptide)를 부착하자 일반 크립토크롬2보다 빛에 10배 이상 더 빠르게 반응한다는 사실을 관찰한 것이다.
연구진은 이 기술을 CRY2clust라 이름 붙였다.
연구팀은 과거 자체 개발한 광유전학 기술에 CRY2clust를 접목해 CRY2을 이용한 기존 시스템과의 단백질 활성 효율의 차이를 확인했다. CRY2clust를 사용하면 빛으로 세포막의 칼슘이온채널을 훨씬 빠르게 끄고 켜거나(광유도 칼슘이온채널 활성 시스템 ; OptoSTIM1) 신경세포의 분화를 더욱 효율적으로 조절(광유도 신경성장인자 수용체 활성 시스템 ; OptoTrkB)할 수 있었다.
연구진은 더 나아가 실험실에서 단백질 군집 형성에 주로 활용하는 여러 형광단백질(Fluorescent protein)과 크립토크롬2를 짝지어 결합해봄으로써 빛을 이용해 단백질 군집을 더 효율적으로 만들 수 있는 조합의 조건을 찾았다.
형광단백질이 하나보다는 여러 개가 결합한 형태일수록 빛을 비추었을 때 광유도 클러스트를 더욱 높은 비율로 형성했다. 또한 형광단백질을 크립토크롬2의 단백질 사슬 말단 중 N말단이 아닌 C말단에 붙이는 경우 광유도 클러스트 형성 효율이 더 높은 것으로 확인됐다. 단백질 군집이 잘 형성되는 조건을 찾았다는 점에서 연구자의 실험 선택의 폭을 넓혀준 데 의의가 있다.
허원도 교수 연구팀은 CRY2clust를 개발해 빛을 이용한 단백질의 활성을 훨씬 효율적으로 유도하는데 성공했다.
허원도 교수는 “이번 연구에서 개발한 CRY2clust는 향후 광유전학 분야의 실험에 유용한 도구가 될 것이다”며“다양한 형광단백질-CRY2 조합을 통해 찾은 단백질 군집 형성 성공 요인은 광유전학 시스템 개발에 길잡이 역할을 할 것이다”고 말했다.
□ 그림 설명
그림1. 기존 크립토크롬2 대비 CRY2clust의 단백질 군집 형성 속도
그림2. CRY2clust 시스템을 적용한 광유도 단백질 기능 조절
그림3. 형광단백질을 이용한 다양한 단백질 군집 형성
2017.06.26
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이상엽 특훈교수, 병원균이 항생제에 내성을 갖는 원리 규명
〈 이 상 엽 교수 〉
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 교수와 덴마크 공대(DTU) 노보 노르디스크 바이오지속가능센터(Novo Nordist Foundation Center for Biosustainability) 공동 연구팀이 박테리아 병원균이 항생제에 대한 내성을 획득하는 작동 원리를 밝혔다.
이번 연구결과는 국제 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 7일자 온라인 판에 게재됐다.
항생제 남용 등으로 인해 항생제 내성균이 점점 더 늘어나고 있다. 이는 인류의 생존을 위협하는 문제로 그 심각성이 전 세계적으로 점점 커지고 있다.
인체 감염균이 항생제 내성을 갖는 방식에는 항생제를 분해하는 효소를 갖거나 다시 뱉어내는 등 다양한 방식이 있다. 그 중 대표적인 것은 항생제 내성 유전자를 획득해 항생제를 무용지물로 만드는 것이다.
내성 유전자는 보통 항생제를 생산하는 곰팡이나 악티노박테리아에서 발견된다. 이는 해당 항생제를 만드는 곰팡이와 박테리아가 자기 스스로를 항생제로부터 보호하기 위해 갖고 있는 것이다.
이 내성 유전자를 인체 감염균이 획득하면 항생제 내성을 갖게 된다. 이러한 사실은 게놈 정보 등을 통해 이미 알려져 있는 사실이다.
그러나 어떤 방식으로 항생제 내성 유전자들이 인체 감염균에 전달되는지는 밝혀지지 않았다.
이상엽 교수와 덴마크 공대 공동 연구팀은 항생제 내성 유전자가 직접적으로 인체 감염균에 전달되는 것이 아니라 연구팀이 캐리백(carry-back)이라고 이름 지은 복잡한 과정을 통해 이뤄지는 것을 규명했다.
우선 인체 감염균과 방선균이 박테리아간의 성교에 해당하는 접합(conjugation)에 의해 인체 감염균의 DNA 일부가 방선균으로 들어간다.
그 와중에 항생제 내성 유전자 양쪽 주위에도 감염균의 DNA가 들어가는경우가 생긴다. 이 상태에서 방선균이 죽어 세포가 깨지면 항생제 내성 유전자와 감염균의 DNA 조각이 포함된 DNA들도 함께 나오게 된다.
이렇게 배출된 항생제 내성 유전자에는 인체 감염균의 일부 DNA가 양쪽에 공존하고 있다. 이 때문에 인체 감염균은 자신의 게놈에 재삽입이 가능해지고 이를 통해 항생제 내성을 획득한다.
연구팀은 생물정보학적 분석과 실제 실험을 통해 이를 증명했다.
이 교수는 “이번 연구결과는 인체 감염 유해균들이 항생제 내성을 획득하는 방식 중 한 가지를 제시한 것이다”며 “병원 내, 외부의 감염과 예방 관리시스템, 항생제의 올바른 사용에 대해 다시 한 번 생각할 수 있는 기회를 제공할 것이다”고 말했다.
이번 연구는 노보 노르디스크 재단과 미래창조과학부 원천기술과(바이오리파이너리를 위한 시스템대사공학 연구사업)의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 항생제 내성 유전자가 전달되는 캐리백 현상의 모식도
2017.06.19
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전상용, 임성갑 교수, 신경세포의 안정적 배양 가능한 플랫폼 개발
우리 대학 생명과학과 전상용 교수와 생명화학공학과 임성갑 교수 공동 연구팀이 신경세포를 장기적, 안정적으로 배양할 수 있는 아세틸콜린 유사 고분자 박막 소재를 개발했다.
특히 이 연구는 KAIST의 ‘학부생 연구 참여 프로그램(URP : Undergraduate research program)’을 통해 유승윤 학부생이 참여해 더욱 큰 의미를 갖는다.
유승윤 학부생을 포함해 백지응 박사과정, 최민석 박사가 공동 1저자로 참여한 이번 연구 성과는 나노분야 학술지 ‘에이시에스 나노(ACS Nano)’ 10월 28일자 온라인 판에 게재됐다.
신경세포는 알츠하이머, 파킨슨병, 헌팅턴병 등의 신경퇴행성 질환 및 신경 기반 바이오센서 등 전반적인 신경관련 응용연구에 꼭 필요한 요소이다.
대부분의 신경 질환이 노인성, 퇴행성이기 때문에 신경세포가 오래됐을 때 어떤 현상이 발생하는지 관찰할 수 있어야 한다. 하지만 신경세포는 장기 배양이 어려워 퇴행 상태가 되기 전에 세포가 죽게 돼 관찰이 어려웠다.
기존에는 특정 수용성 고분자(PLL)를 배양접시 위에 코팅하는 방법을 통해 신경세포를 배양했다. 그러나 이 방법은 장기적, 안정적인 세포 배양이 불가능하기 때문에 신경세포를 안정적으로 장기 배양할 수 있는 새로운 플랫폼이 필요하다.
연구팀은 문제 해결을 위해 ‘개시제를 이용한 화학 기상 증착법(iCVD : initiated chemical vapor deposition)’을 이용했다. iCVD는 기체 상태의 반응물을 이용해 고분자를 박막 형태로 합성하는 방법으로, 기존 세포 배양 기판 위에 손쉽게 얇고 안정적인 박막을 형성시킬 수 있다.
연구팀은 이러한 기체상 공정의 장점을 이용해 신경세포를 장기적으로 배양할 수 있는 기능을 가진 공중합체 고분자 박막을 합성하는 데 성공했다. 새로 합성된 이 고분자 박막은 신경전달물질로 알려진 아세틸콜린과 유사한 물질로 이뤄져 있다.
또한 신경세포가 고분자 박막에서 배양될 수 있는 최적화된 조건을 발견했고, 이 조건에서 생존에 관여하는 여러 신경관련 유전자를 확인했다.
연구팀은 생명과학과 손종우 교수 연구팀의 도움을 통해 새로 배양된 신경세포가 기존의 신경세포보다 전기생리학적 측면 및 신경전달 기능적 측면에서 안정화됨을 확인했다.
연구팀은 “신경세포를 장기적으로 배양할 수 있는 이 기술은 향후 신경세포를 이용한 바이오센서와 신경세포 칩 개발의 핵심 소재로 활용될 것이다”며 “다양한 신경 관련 질병의 원리를 이해할 수 있는 역할을 할 것으로 기대된다”고 말했다.
이번 연구는 한국보건산업진흥원과 한국연구재단의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 본 연구에서 개발된 표면(pGD3) 및 폴리라이신 코팅 위에서 장시간 배양된 신경세포
그림2. 신경전달물질 유사 작용기를 도입한 표면 형성 과정
2016.11.17
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신종화,김도경,이용희 교수, 수학적 공간채움 원리 적용한 신소재 개발
우리 대학 신소재공학과 신종화, 김도경 교수와 물리학과 이용희 교수 공동 연구팀이 수학의 공간채움 원리를 이용해 기존 기술보다 2천 배 이상 높은 유전상수를 갖는 전자기파 신소재를 개발했다.
이번 연구 결과는 네이처 자매지인 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 8월 30일자 온라인 판에 게재됐다.
유전상수는 소재의 전기적 성질 중 가장 기본이 되는 성질로, 물질 내부의 전하 사이에 전기장이 작용할 때 전하 사이의 매질이 전기장에 미치는 영향을 나타내는 단위이다.
진공 상태의 유전상수는 1이고, 자연에 존재하는 물질과 개발된 메타물질을 포함해 가장 큰 광대역 유전상수는 최대 1천600 수준이다.
유전상수가 수천 이하에 머물렀던 이유는 유전상수 향상에 사용됐던 근본 원리에 한계가 있었기 때문이다. 유전상수를 키우기 위해서는 같은 전기장이 가해졌을 때 더 큰 유전분극이 나타나게 만들어야 한다.
이를 위해 기존에는 피뢰침 끝에 강한 전기장이 모이는 개념의 ‘전기장 국소화 원리’가 사용됐다. 피뢰침이 뾰족할수록 끝에 더 강한 전기장이 모여 유전분극이 강해지지만 그 대신 유전분극이 강해지는 공간적 범위가 좁아지게 된다.
결국 이 원리는 강한 유전분극일수록 미치는 영향의 범위는 좁아지는 근원적 한계를 갖는다. 실제로 기존 유전상수를 증대시킨 메타물질에서는 전기장이 강하게 모이는 부분이 매우 좁은 영역에 국한된다.
연구팀은 문제 해결을 위해 수학적 공간채움 구조를 전자기 소재에 대입했다. 공간채움 구조란 선으로 한 차원 높은 면을 채우는 구조를 뜻한다. 유한한 크기를 갖는 면의 모든 점을 통과하는 연결된 선을 그릴 수 있으며 이 때 선의 길이는 무한대이다.
이를 응용해 기존의 피뢰침처럼 좁은 영역에서만 발생하는 강한 유전분극이 메타물질 공간 내부 전체에 밀집돼 나타나게 만들었다. 또한 공간채움 선의 방향을 조절해 밀집된 유전분극이 서로 상쇄되지 않고 합쳐지도록 조절했다.
연구팀은 이는 마치 여러 개의 시냇물이 만나 큰 강물이 되는 효과와 같다고 설명했다. 즉, 좁은 공간에 증대된 유전분극들이 공간채움 구조를 통해 거대하게 발현되는 효과를 고안했고 실제로 구현함으로써 삼백만 이상의 큰 유전상수를 얻을 수 있었다.
유전상수가 320만이면 이 물질을 활용한 축전기의 전기용량은 진공에 대비해 320만 배 커지고, 전자기파를 흡수하는 비율이나 방출하는 속도 또한 320만 배 커진다.
또한 굴절률이 약 1천 800배(유전상수의 제곱근)가 되기 때문에 이 소재 안에서 빛의 속도는 1천 800배 느리게, 파장은 1천 800배 짧아진다. 이를 통해 렌즈 등의 소자는 1천 800배 가량 작게 만들 수 있고 기존의 이미징 장치보다 1천 800배 세밀하게 물체를 관찰할 수 있다.
특히 아주 얇은 막으로도 원하는 방향으로 전자기파를 반사시키거나 대부분 흡수시킬 수 있기 때문에, 전투기나 함정에 씌워서 레이더에 탐지되지 않도록 하는 스텔스 표면 등 국방 응용이 기대되며, 5G 휴대전화용 안테나 등 무선통신 분야 적용도 가능할 것으로 예상된다.
또한, 가시광선에서도 만약 그 원리가 적용된다면 바이러스를 직접 볼 수 있는 수준의 매우 높은 분해능을 가진 현미경 등 더욱 다양한 응용이 기대된다.
신 교수는 “간단한 수학적, 물리적 원리가 혁신적 성능을 갖는 신소재 개발로 이어질 수 있음을 밝혔다”며 “이는 기초 원리의 중요성을 확인한 값진 경험이었고, 앞으로도 이러한 원리를 기반으로 신소재 개발을 지속하겠다”고 말했다.
신소재공학과 장태용 박사과정 학생이 1저자로 참여한 이번 연구는 삼성미래기술육성재단의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 본 연구에서 개발된 메타물질의 모식도와 실제 사진
그림2. 수학분야의 공간채움구조
2016.09.06
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허원도 교수, 세포의 이동 방향 결정하는 방향타 단백질 발견
〈 허 원 도 교수 〉
우리 몸의 세포는 가만히 멈춰있는 것이 아니라 이동한다. 세포가 특정 방향으로 이동하는 과정은 배아 발달, 상처 치유, 면역 반응 등에 필수적이다. 우리 몸 여러 기관에 암이 전이되는 현상도 암 세포의 이동 때문에 발생한다고 볼 수 있는데 이처럼 세포의 이동은 다양한 생리 및 병리적 조건에서 중요한 역할을 담당한다.
세포 이동에는 여러 종류의 소형 GTP 결합 단백질과 이 단백질의 활성을 조절하는 GEF 단백질들이 관여한다. 세포는 진행 방향 부위의 소형 GTP 결합 단백질(Rac1, Cdc42)이 활성화되면서, 동력을 내는 액틴 섬유를 중합(polymerization)해 지느러미 같은 돌출부를 만들어 앞으로 나아갈 수 있다.
그러나 기존 연구에서는 세포 이동을 관장하는 여러 종류의 GEF 단백질을 세포에 발현시켜도 세포의 이동이 크게 증가하지 않는 한계가 있었고, 세포 이동의 구체적인 작동원리를 밝히지 못했다.
우리 대학 생명과학과 허원도 교수 연구진은 GEF 단백질 중 하나인 ‘PLEKHG3’ 단백질이 세포의 이동 방향을 결정하는 ‘방향타’ 역할을 담당한다는 사실을 처음으로 발견했다.
또한, 독자적으로 개발한 광유전학 기술(광유도 분자 올가미, LARIAT)을 접목, 빛으로 ‘방향타 단백질(PLEKHG3)’ 의 활성을 조절해 세포의 이동을 실시간으로 제어하는 데 성공했다.
연구진은 바이오이미징 기술로 세포 내 63개 GEF 단백질들의 분포양상을 분석해, 세포가 이동하는 동안 세포이동을 조절할 가능성이 높은 GEF 단백질들을 선별했다.
그 중 PLEKHG3가 세포의 진행 방향 부위로 빠르게 이동하는 현상을 확인했다. 방향타 역할을 하는 이 단백질은 해당 부위에서 소형 GTP 결합 단백질을 활성화해 세포 골격을 이루는 액틴 섬유를 형성한다. 액틴 섬유는 그물망을 이루며 지느러미 같은 돌출부를 형성,해 세포를 앞으로 나아가게 한다.
이 과정에서 방향타 단백질은 액틴 섬유 자체와도 매우 강하게 결합하는데, 이 결합이 소형 GTP결합 단백질의 활성을 더욱 촉진시킴으로써 세포의 이동 속도를 더 빠르게 한다는 사실을 발견했다.
또한 연구진은 광유전학 기술로 방향타 단백질의 활성을 조절해 세포가 움직이는 방향을 인위적으로 제어하는 데 성공했다. 청색광 수용체를 이용해 만든 융합 단백질이 발현된 세포에 청색광을 비추면 융합단백질이 PLEKHG3를 올가미처럼 붙잡아 PLEKHG3의 움직임을 방해하는 원리를 활용했다.
이에 따라 빛을 비추면 세포는 이동을 멈추고, 빛을 끄면 PLEKHG3의 활성이 다시 정상화돼, 세포는 움직인다. 빛을 비추는 부위를 조정해서, 세포의 이동방향도 제어할 수 있음을 확인했다.
본 연구는 방향타 단백질인 PLEKHG3가 세포를 움직이게 하는 핵심 단백질임을 밝히고, 광유전학 기술로 빛을 통해 세포의 이동을 자유롭게 제어한 데 의의가 있다.
허원도 교수는 “세포 이동을 극대화하는 새로운 메커니즘을 밝혀 암세포 전이 및 면역 세포 이동을 연구할 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.
이번 연구결과는 국제 학술지 미국국립과학원회보(PNAS) 8월 23일자 온라인 판에 게재됐다.
□ 그림 설명
그림1. 세포내 PLEKHG3의 위치분석
그림2. 세포이동시 PLEKHG3의 세포내 위치추적
그림3. PLEKHG3에 의한 새로운 세포이동 메커니즘
2016.08.24
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허원도 교수, 세포의 새로운 칼슘 신호 발견
〈 허 원 도 교수 〉
우리 대학 생명과학과 허원도 교수 연구팀이 세포이동 시 세포의 후방 부위에 새로운 칼슘신호가 있는 것을 발견하고 그 역할을 밝히는 데 성공했다.
허 교수 연구팀은 최근 독자적으로 개발한 광유전학 기법인 광활성세포성장인자수용체(OptoFGFR)와 그 하위 신호전달 단백질을 제어할 수 있는 다른 광유전학 기술을 조합하는 방법을 이용했다.
김진만 박사(의과학대학원), 이민지 박사과정 학생(생명과학과)이 주도한 이번 연구는 ‘미국국립과학원회보(PNAS)’ 온라인 판에 5월 17일자로 게재됐다.
우리 몸을 이루고 있는 세포들은 가만히 멈춰있는 것이 아니라 끊임없이 이동한다. 세포의 이동은 개체의 발달과 유지에 핵심적인 과정이며, 다양한 생리 및 암 전이와 같은 병리적 조건에서 중요한 역할을 담당한다.
특히 배아 발달, 상처 치유, 면역세포 이동 등에서는 세포가 특정 방향으로 이동하는 것이 중요하다. 방향성을 가진 세포는 주변 환경과 상호작용하며 이동하게 되는데 세포의 극성화(Polarization)와 액틴 섬유 등의 세포 골격의 재배열을 통해 이동한다.
방향성을 갖는 세포이동은 복잡한 신호와 신호전달단백질에 의해 매개되는데 신호전달과정은 매우 역동적이며 부위 특이적으로 일어난다.
따라서 이러한 세포의 생화학적인 변화에 중요한 요소와 그 분자적 기전을 밝히는 데에는 어려움이 따른다. 연구진은 원하는 특정 부위에만 자극을 줄 수 있고, 수용체와 같은 상위 신호전달 단백질부터 실제 세포가 움직이도록 작용하는 하위 단백질까지 활성을 각각 조절할 수 있는 광유전학 기술의 장점을 이용했다.
국소적인 빛 자극을 통해 세포의 이동을 유도하는 모델을 구축하고 이를 통해 방향성을 가지는 세포 이동을 개별 세포 수준에서 분석하는데 성공한 것이다.
연구진은 광유전학 기술의 적용을 통해 방향성을 가진 세포 이동시에 발생하는 부위 특이적인 칼슘신호(Ca²⁺ sparklet)를 발견했다.
기존 연구에서는 세포 이동시에 세포내 칼슘 농도 경사가 생기는 과정이 전혀 알려져 있지 않았다. 연구진은 세포전방부위에 빛을 비춰 세포성장인자수용체(FGFR)가 활성화돼 여러 신호전달과정이 진행되면서 세포막이 앞으로 팽창하고 세포가 전진하게 되는 것을 확인했다.
신호전달이 세포후방부위까지 전달되면서 세포후방에 있는 세포막칼슘채널의 국소적이고 반복적인 개방을 통해 칼슘이온 농도가 증가, 액틴(Actin)중합을 유도하여 세포후방부위가 수축, 세포이동이 이루어짐을 알게 됐다.
이번 연구는 신호전달 체계의 상, 하위에 있는 단백질들을 특이적으로 조절할 수 있는 다양한 광유전학 기술들을 효과적으로 적용하여 방향성을 가진 세포이동에서 칼슘이온의 새로운 역할을 밝혔다는 점에서 의의가 있다.
세포이동시 세포의 후방 부에 특이적이고 반복적으로 칼슘이 증가하는 현상을 확인, 증가한 칼슘이온이 세포 이동에서 세포의 전방부위와 후방부위의 신호전달단백질의 상호작용에 관여할 뿐만 아니라, 세포 내 전체적인 칼슘의 농도경사를 유지하는데 필수적으로 작용한다는 것을 밝혀낸 것이다.
이 기술은 광유전학 기술의 장점을 극대화한 생물학적 연구의 표본을 제시한다는 점에서 유용할 것으로 기대된다.
□ 그림 설명
그림1. 청색광의 부분 자극에 의해 세포 내에서 발생하는 칼슘신호들
그림2. 광유전학 기술을 이용한 광유도 세포 이동 모델의 구축
2016.05.27
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최광욱 교수, 신체 세포조직의 성장 원리 규명
우리 대학 생명과학과 최광욱 교수 연구팀이 신호전달체계에 존재하는 ‘14-3-3’ 단백질이 신체 기관 발달 및 세포 조직 성장에 새롭게 관여함을 규명했다.
이번 연구는 네이처의 자매지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 6일자 온라인 판에 게재됐다. (논문명: 14-3-3 proteins regulate Tctp-Rheb interaction for organ growth in Drosophila)
우리 신체에는 토르 신호(Tor signaling)라고 불리는 신호전달체계가 존재한다. 이 신호전달체계는 단백질 합성을 늘려 세포 크기를 키우거나 세포 숫자를 늘리는 역할을 한다. 토르 신호가 너무 많으면 암을 유발하기도 하고, 반대로 너무 적으면 신체 기관이 제대로 성장을 할 수 없게 된다.
이와 같이 토르 신호는 세포 조직의 성장과 밀접한 관련이 있다. 이 토르 신호를 조절하는데 Tctp(Translationally controlled tumor protein)와 Rheb 단백질이중요한 역할을 한다.
최 교수 연구팀은 과거 연구에서 토르 신호전달체계에서 Tctp 단백질이 Rheb 단백질의 기능 조절에 영향을 끼친다는 것을 밝혔다. 하지만 Tctp와 Rheb이 어떤 방식으로 조절되는지, 중간에 어떤 매개체가 필요한지 등은 밝혀내지 못했다.
연구팀은 문제를 해결하기 위해 초파리를 이용한 유전적 상호작용 분석 실험을 수행했다. 그리고 14-3-3 단백질이 Tctp와 Rheb 사이의 다리 역할을 해 두 단백질이 상호작용할 수 있음을 밝혔다.
초파리 체내에는 두 개의 14-3-3 동종형 유전자가 존재한다. 따라서 두 개 중 하나가 없어도 현저한 성장 장애는 나타나지 않는다. 그러나 연구팀은 Tctp 또는 Rheb의 기능이 부분적으로 손상된 상태에서 14-3-3의 결핍이 발생하면 기관 성장에 심각한 문제가 생기는 것을 확인했다.
이러한 상승효과의 원리를 통해 14-3-3 단백질이 Tctp와 Rheb 단백질 사이의 결합을 직접적으로 조절해 성장에 관여함을 규명했다.
이번 연구에 기초해 향후 고등 동물에서도 유사한 조절 기작이 존재하는지 확인하기 위한 연구가 진행될 것으로 예상된다. 고등 동물에서의 연구도 성공적으로 이뤄진다면 향후 암 조직의 조절이나 기관 발달 촉진 등의 효과도 얻을 수 있을 것으로 기대된다.
연구팀은 14-3-3 유전자가 초파리 뿐 아니라 인체에도 존재하기 때문에 토르 신호전달체계의 문제로 인한 종양의 원인 규명 및 치료법 예방에 중요한 역할을 할 것으로 전망했다.
최 교수는 “인체에는 유전자 중복으로 인해 기능이 밝혀지지 않은 질병 관련 유전자들이 많다”며 “초파리 모델 동물이 질병 관련 유전자들의 생체 내 작용을 규명하는 데 기여할 것이다”고 말했다.
생명과학과 르 풍 타오 학생이 주도한 이번 연구는 교육부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업과 글로벌 연구실지원사업의 일환으로 수행됐다.
□ 사진 설명
사진1. 14-3-3과 tctp 단백질 결핍으로 인해 초파리 눈이 소실된 사진
사진2. 14-3-3과 tctp 단백질 결핍으로 인해 초파리 날개가 소실된 그림
사진3. 14-3-3 결핍으로 인한 초파리의 두뇌부가 상실된 사진
2016.05.18
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