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대체육 풍미 향상 등 미생물 세포공장 제시
수십 년 동안 전 세계 인구 증가에도 불구하고 기후변화 및 이상기후의 심화로 인한 식량 생산성 감소와 전쟁 등의 국제적 분쟁으로 인한 식량 공급망의 파괴는 식량부족과 영양 불평등 문제를 심화시키며 세계적인 식량 위기를 가시화하고 있다. 그러나 아이러니하게도 다른 한편에서는 환경과 지속가능성에 대한 인식이 고조됨에 따라 보다 친환경적이면서 고품질을 자랑하는 식품 및 미용품에 대한 수요 증가가 동시에 관찰되고 있다. 미생물은 이러한 다면적인 문제들을 동시에 풀어낼 수 있는 열쇠로서 주목받고 있다.
우리 대학 생물공정연구센터 최경록 연구교수와 생명화학공학과 이상엽 특훈교수가 ‘식품 및 화장품 생산을 위한 미생물의 시스템 대사공학’논문을 발표했다고 26일 밝혔다. 이번 논문은 네이처(Nature) 誌가 발행하는 ‘네이처 생명공학 리뷰(Nature Reviews Bioengineering)’의 초청으로 준비한 것으로 동료심사를 거쳐 온라인 게재됐다.
※ 논문명 : Systems metabolic engineering of microorganisms for food and cosmetics production
※ 저자 정보 : 최경록(한국과학기술원, 제1 저자) 및 이상엽(한국과학기술원, 교신저자) 포함 총 2명
시스템 대사공학은 석유에 대한 의존도가 높은 기존의 화학산업을 대체할 바이오산업의 핵심인 미생물 세포공장을 보다 효과적으로 개발하기 위해 KAIST 이상엽 특훈교수가 창시한 연구 분야다. 연구진은 시스템 대사공학 전략을 적용함으로써 대체육의 풍미와 색감을 향상할 수 있는 천연물질인 헴철(heme)과 아연-프로토포르피린 IX(zinc protoporphyrin IX), 식품과 화장품에 폭넓게 활용할 수 있는 기능성 천연 색소인 라이코펜(lycopene)과 베타카로틴(β-carotene), 식품이나 음료 제조 시 포도향을 내기 위해 널리 활용되는 포도 유래 화합물인 메틸안트라닐산(methyl anthranilate) 등을 비롯해 다양한 식품 및 미용 화합물을 생산하는 고성능 미생물 세포공장들을 다수 개발한 바 있다.
연구진은 이번 네이처지로부터의 초청 논문을 통해 각종 식품과 화장품에 이용되는 아미노산과 단백질, 지방 및 지방산, 비타민, 향미료, 색소, 알코올, 기능성 화합물과 기타 식품 첨가물 등을 생산할 수 있는 괄목할만한 미생물 세포공장의 개발 사례들과 이러한 미생물 유래 물질들을 성공적으로 제품화해 시장에 공급하고 있는 전세계 기업들을 총망라했다. 더 나아가 보다 다양한 식품 및 미용 화합물들을 친환경적으로 생산하면서도 경제성도 갖춘 산업용 미생물 세포공장의 개발에 박차를 가할 수 있는 다양한 시스템 대사공학 전략을 정리 및 제시했다.
예를 들어, 미생물 발효 과정을 통해 동물의 사료로 이용되거나 비료로 이용되고 있는 비식용 바이오매스 등을 통해 영양학적으로 높은 가치를 지닌 단백질이나 아미노산을 생산함으로써 전세계 식량 생산량의 증대 및 안정적인 공급에 기여할 수 있다. 더 나아가 대체육 개발 등 동물성 단백질에 대한 의존도를 낮춤으로써 가축 사육이나 물고기 양식을 통해 발생하는 온실가스 및 환경오염을 줄이는 데에도 기여할 수 있다. 또한 바닐라 향이나 포도 향을 내는 바닐린(vanillin)이나 메틸안트라닐산(methyl anthranilate)은 다양한 식품에 널리 첨가되고 있으나, 식물로부터 분리정제한 천연 제품은 생산량이 적고 생산단가가 높기 때문에 대부분의 경우 석유화학물질로부터 유래한 바닐린과 메틸안트라닐산을 식품에 첨가하고 있다.
이러한 물질들 역시 미생물의 힘을 빌려 친환경적이고 인체 친화적인 방법을 통해 생산할 수 있다. 붉은색 립스틱이나 딸기맛 우유 등 다양한 화장품이나 식품에 첨가되지만 특정한 선인장에서만 서식하는 연지벌레로부터 추출해야 하는 칼민(코치닐색소), 피부 미용에 도움을 줄 수 있으나 닭벼슬이나 소의 안구에서 추출해야 하는 하이알루론산, 건강보조제로 널리 섭취되고 있지만 상어나 생선의 간 등에서 추출하는 오메가-3 지방산 등도 미생물을 이용하면 윤리적인 문제 없이 친환경적으로 생산할 수 있다.
이번 논문의 제1 저자인 우리 대학 최경록 연구교수는 “김치나 요거트와 같은 전통 발효식품뿐만 아니라, 카카오 콩을 발효시켜야만 얻을 수 있는 초콜릿의 원료인 카카오버터나 미생물 발효를 통해 생산하는 조미료인 글루탐산나트륨처럼 미생물의 도움을 받아 생산한 식품은 이미 우리에게 친숙한 존재”라면서 “앞으로 미생물 세포공장을 통해 친환경적이고 지속가능한 방법으로 생산한 더 다양한 종류의 식품과 화장품을 일상에서 더욱 쉽게 마주할 수 있을 것이다”고 말했다.
또한 이상엽 특훈교수는 “과학기술을 활용해 더 나은 세상을 만들어가는 것은 공학자의 숙명”이라며 “시스템 대사공학 기술의 꾸준한 발전과 적극적인 활용을 통해 식량 위기와 기후변화를 동시에 해결하는 데 크게 기여할 수 있을 것”이라고 밝혔다.
한편, 이번 연구는 농촌진흥청이 지원하는 농업미생물사업단(단장 장판식)의 ‘미생물 대사시스템 제어를 통한 무기물로부터의 단백질 생산 기술 개발’ 과제 (과제책임자 KAIST 최경록 연구교수) 및 과기정통부가 지원하는 석유대체 친환경 화학기술개발사업의 ‘바이오화학산업 선도를 위한 차세대 바이오리파이너리 원천기술 개발’ 과제 (과제책임자 KAIST 이상엽 특훈교수)의 지원을 받아 수행됐다.
2023.07.26
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희귀질환 환자 치료제 개발 가능해지다
희귀질환들, 특히 뇌나 눈같이 재생되지 않는 조직을 손상시키는 질병들은, 한 번 증상이 시작되면 치료를 통해 되돌릴 수 없기 때문에 증상이 시작되기 전에 진단하고 치료를 시작하는 것이 중요하다. 대부분 희귀질환에 대해서는 치료제가 없는데, 환자맞춤형 치료제 개발이 가능함을 제시해 화제다.
우리 대학 의과학대학원 김진국 교수 연구팀이 희귀질환 환자맞춤형 치료에 가이드라인을 제시하는 연구 결과를 세계 최고 권위의 학술지 중 하나인 ‘네이처(Nature)’지에 발표했다고 13일 밝혔다.
연구 결과에 따르면 이러한 환자 중에서도 약 10%에 대해서는 환자맞춤형 치료제 개발이 가능하다는 것이다. 또한 그 10%의 환자들을 유전체 기반 진단을 활용해 증상이 시작되기 전이라도 신속하고 체계적으로 선별하는 방법을 연구팀은 제시했다.
지금까지는 진단이 되더라도 대부분의 경우 치료제가 없기 때문에 환자들과 가족들이 진단에 소극적인 경우가 있었으나 이번 연구결과를 통해 같은 질환이라도 돌연변이에 따라서 환자맞춤형 치료가 가능할 수 있다는 것이 확인되었기 때문에 유전체 기반 진단에 더 적극적으로 참여함으로써 환자들을 조기에 진단하고 하고 치료를 고려할 수 있을 것으로 기대된다.
향후 유전체 기반 진단의 비용이 크게 떨어지면서 유전체 기반의 진단이 환자뿐만 아니라 모든 신생아에게도 적용되기 시작하면 증상이 시작되기 전에 진단되고 환자맞춤형 치료가 시작되는 사례가 많아질 것으로 기대된다. 실제로 연구팀은 이번 연구에서 신생아 때 유전체 분석을 통해 진단된 환자 1명에 대해서 환자맞춤형 치료제 개발을 진행하고 환자맞춤형 임상시험에 진입한 사례를 보고했다.
김진국 교수는 하버드 의과대학 박사후연구원으로 근무하던 지난 2019년에 RNA기반 신약 개발 플랫폼을 활용해 희귀질환 환자 한 명에 대한 밀라센(milasen)이라는 환자맞춤형 치료제를 세계 최초로 개발하고 세계 최고 권위의 학술지 중 하나인 ‘뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨(New England Journal of Medicine)’지에 발표한 바 있다.
본 연구는 김 교수가 3년 전 KAIST에 조교수로 부임한 후 진행한 후속 연구로서, 김 교수는 모세혈관 확장성 운동실조 증후군(ataxia-telangiectasia 또는 A-T)이라는 희귀질환에 대한 미국의 환자 재단과의 협업을 통해 대규모 환자군에 대한 유전체 분석으로 약 10%의 환자들에 대해 환자맞춤형 치료가 가능하다는 것을 보이고 유전체 검사를 통해서 이런 환자들을 효과적으로 발굴하는 체계를 제시하고 검증했다. 또한 이를 통해 발견한 환자맞춤형 치료가능 환자 중 치료의 성공 가능성이 가장 큰 환자 1명에 대해서 환자맞춤형 치료가능 돌연변이를 확인하고 환자맞춤형 치료제인 아티펙센(atipeksen)을 개발 후 그 환자에 대한 맞춤형 임상시험을 진행하고 있는 사례를 보고했다.
우리 대학에서는 김진국 교수가 공동교신저자, 의과학대학원 우시재 박사과정 학생이 공동 제1 저자로 참여하고 A-T 아동 프로젝트(A-T Children’s Project) 재단 및 하버드 의과대학과의 협업으로 진행한 이번 연구는 국제 학술지 네이처(Nature)지에 7월 12일 온라인(advanced online publication) 형태로 출판됐다. (논문명 : A framework for individualized splice-switching oligonucleotide therapy).
김 교수는 "이번 연구는 희귀질환 환자들의 진료에 있어서, 지금까지 진단 위주의 진료에서 치료 위주의 치료로의 전환을 가속화할 것이며, 지난 2013년 환자의 진단을 위해 정립되었던 미국임상유전학회(ACMG) 가이드라인 연구가 발표된 이후 희귀질환 진료 가이드라인에 있어서 패러다임의 전환을 가져올 것ˮ 이라고 말했다.
또한 “환자맞춤형 치료전략은 현재로서는 기술적인 이유로 뇌, 눈, 및 간에 영향을 미치는 질환들에만 적용할 수 있지만 추후 기술개발을 통해서 다른 질병들에도 적용될 가능성이 있다”고 덧붙였다.
이번 연구는 한국연구재단 해외우수과학자유치사업Plus(Brain Pool Plus) 사업, 기초연구실 사업, 국가바이오빅데이터 사업, 의사과학자양성 사업, 아산사회복지재단의 지원을 받아 수행됐다.
2023.07.13
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2진법에서 3진법으로 종횡무진, 신개념 반도체 회로 개발
자율주행 및 기타 인공 지능(AI) 기술이 일상생활에서 널리 사용되면서 반도체 집적 회로 (Integrated circuit, IC)의 정보 처리 능력에 대한 수요가 급격히 늘어나고 있다.
우리 대학 생명화학공학과 임성갑 교수 연구팀이 가천대(총장 이길여) 전자공학부 유호천 교수 연구팀과 공동 연구를 통해 더 높은 데이터 처리 효율성과 집적도를 제공할 신개념 디지털 논리 회로 구현을 세계 최초로 성공했다고 11일 밝혔다.
기존 `0', `1'의 두 가지 논리 상태를 사용하는 2진법 논리 회로와 비교해 3진법 논리 회로는 `0', `1', `2'의 세 가지 논리 상태를 사용해 정보를 표현하는 차세대 반도체 기술로, 같은 정보를 더 적은 논리로 표현할 수 있어 더 높은 정보 처리 효율성을 통해 반도체 칩의 고속화, 저전력화, 소형화가 가능하다. 하지만 논리 상태가 1개 더 추가됨에 따라 세 가지 논리 신호를 모두 안정적으로 출력하기 어려운 문제와 2진법 논리 체계가 3진법 논리 체계와 서로 호환이 되지 않는 문제가 3진법 논리 회로 상용화에 걸림돌로 여겨졌다.
연구팀은 문제 해결을 위해 3진법 논리 회로의 출력 특성을 회로 동작 중에 실시간으로 조절할 수 있는 새로운 논리소자를 개발했다. 연구팀은 컴퓨터에서 필요에 따라 정보를 저장하거나 다시 지울 수 있는 장치인 플래시 메모리에 주목했으며, 3진법 논리 회로 자체에 정보를 저장할 수 있도록 회로를 구성하는 논리소자에 플래시 메모리를 집적했다. 연구팀은 3진법 논리 회로가 저장하고 있는 정보에 따라 논리 상태 `1'의 출력 특성이 체계적으로 조절될 수 있음을 확인하였으며, 이를 통해 3진법 논리 회로의 동작 안정성(잡음 여유)을 세계 최고 수준인 약 60%까지 달성하는데 성공했다.
또한 연구팀은 3진법 논리 회로에 저장된 정보를 완전히 지우는 경우에 논리 상태 `1'이 출력되지 않고 `0' 과 `2'의 두 논리 상태만 출력하는 점을 이용하여 2진법과 3진법 논리 동작이 모두 가능한 회로를 구현하는데 성공했다. 뿐만 아니라, 논리 회로를 구성하는 각각의 논리소자에 서로 다른 정보를 저장하는 방식으로 2진법과 3진법 논리 출력을 조합했고, 이에 따라 다양한 종류의 논리 출력을 갖는 논리 회로를 구현함으로써 3진법 논리 회로의 정보 처리 효율 및 집적도를 한 단계 더 향상시킬 수 있음 역시 확인했다.
연구팀이 개발한 논리소자는 동일한 반도체 칩 내에서 2진법 논리 회로와 3진법 논리 회로를 연동하여 데이터 및 신호 전달을 할 수 있다는 점에서 의의가 있다. 이것은 기존의 2진법 체계를 유지하면서 필요에 따라 3진법의 높은 정보 처리 능력을 탄력적으로 활용할 수 있다는 것을 의미하며, 향후 3진법 반도체의 상용화 시작 단계에 있어 핵심 기술이 될 것으로 기대가 크다.
우리 대학 임성갑 교수는 “기존 디지털 논리 회로와 비교해 다양한 연산이 가능하고 복잡한 연산을 훨씬 단순화할 수 있는 논리소자를 개발한 것으로, 이번 연구 결과는 향후 대용량 정보 처리가 필요한 인공지능, 사물인터넷 등 다양한 분야를 위한 신개념 반도체 소자에 있어 유용한 지침이 될 것으로 기대된다”고 말했다.
한편 선도연구센터 지원사업(웨어러블 플랫폼 소재 기술센터), 이공분야기초연구사업(과학기술정보통신부), 그리고 산업기술혁신사업(산업통상자원부)의 지원을 받아 수행된 이번 연구 결과는 우리 대학 생명화학공학과 이충열 박사과정 학생이 제1 저자로 참여했으며, 국제 학술지 `네이처 커뮤니케이션 (Nature Communications)' 6월 23일 자 온라인판에 게재됐다. (논문명: A reconfigurable binary/ternary logic conversion-in-memory based on drain-aligned floating-gate heterojunction transistors)
2023.07.11
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빛을 이용해 간단하게 유용한 화합물 만든다
환경 오염을 유발하는 부산물이나, 높은 에너지가 필요한 고온 공정 없이 빛을 이용해 친환경적으로 의약품의 주요 원료를 만들 수 있는 새로운 합성 공정이 개발됐다.
우리 대학 화학과 홍승우 교수(IBS 분자활성 촉매반응 연구단 부연구단장) 연구팀은 광(光)촉매를 이용해 질소 고리화합물을 합성하는 새로운 화학반응을 제시하고, 의약품의 주요 골격인 ‘락탐’과 ‘피리딘’을 하나의 분자에 도입하는 데 성공했다.
‘질소 고리화합물’은 약용 화합물의 주요 구성요소다. 고리(원) 형태로 결합한 탄소 원자 사이에 질소 원자가 끼어 있는 구조로, 여기에 작용기를 결합해 약품을 합성한다. 미국 식품의약국(FDA)이 승인한 약물의 60% 이상이 질소 고리화합물 구조를 포함하고 있다. 신약 후보 물질 발굴만큼이나 질소 고리화합물을 쉽게 합성할 수 있는 전략 개발이 중요한 이유다.
연구팀은 안정적인 유기 분자를 불안정한 삼중항 상태(triplet state)로 만들어 유용 물질을 합성하는 전략을 새롭게 제시했다. 우선 연구팀은 피리딘에 아미드 그룹을 부착한 피리디늄 염이 삼중항 에너지를 가질 수 있음을 계산화학적으로 예측했다. 삼중항은 분자에서 스핀이 한 방향으로 존재하는 상태로, 매우 불안정하여 자연에서는 잘 발견되지 않는다. 삼중항 상태를 상온에서 구현한다면, 기존에 없었던 새로운 화학반응에 적용할 수 있다.
이후 실제 실험을 통해 피리디늄 염을 삼중항 상태로 만들었다. 피리디늄 염이 빛 에너지를 받아 삼중항 상태가 될 수 있도록 광촉매를 활용했다.
제1저자인 이우석 연구원은 “계산화학적 예측과 실험적 확인을 통해 ‘삼중항 에너지 전달’이라는 새로운 화학반응을 보고했다”며 “환경 오염을 유발하는 시약을 첨가해야 던 기존 합성법과 달리 가시광선을 활용하기 때문에 친환경적이다”라고 설명했다.
더 나아가 연구진은 하나의 분자에 피리딘과 락탐을 동시에 선택적으로 생성할 수 있음을 처음으로 보여줬다. 기존에는 피리딘과 락탐을 동시에 도입하기 위해서는 별도의 재료와 여러 단계의 화학반응을 거쳐야 했지만, 이제는 한 번의 반응으로 두 작용기가 선택적으로 결합된 화합물을 합성할 수 있다. 주요한 생리활성을 지닌 골격을 한 분자에 결합시킬 수 있어 더 경제적인 합성이 가능할 뿐만 아니라 약효도 증가시킬 수 있다. 또한, 연구진은 삼중항 에너지 전달 메커니즘을 피리딘뿐만 아니라 여러 고리 구조 합성 반응에 적용할 수 있다는 것도 확인했다.
연구를 이끈 홍승우 부연구단장은 “삼중항 에너지 전달을 이용하면 의약품 합성에 필요한 단계를 줄일 수 있다”며 “과정이 간단할 뿐만 아니라 친환경적인 방법으로 향후 신약 및 각종 화학제품 개발 등 산업계 전반에 큰 도움을 줄 것으로 기대된다”고 말했다.
2023.07.11
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생체 에너지 발전소 부산물로 병원균 감염 제어
코로나 팬데믹 이후 바이러스 등 병원성 물질에 대응하는 면역력 조절의 중요성이 높아지고 있다. 사람을 포함한 동물은 외부 감염원에 대항하는 병원체 저항성이 발달해 있다. 미토콘드리아는 우리 몸 세포가 사용하는 에너지를 생성하는 발전소 역할에 더해 병원체에 저항하는 중요한 역할을 한다. 하지만 미토콘드리아가 에너지를 생성할 때 만들어지는 다양한 대사 부산물이 병원체 저항성에 어떤 역할을 하는지는 잘 알려져 있지 않다.
우리 대학 생명과학과 이승재 교수 연구팀(RNA 매개 건강장수 연구센터)이 세포 속 발전소인 미토콘드리아의 부산물을 활용해 병원체 저항성을 제어하는 방법을 찾았다고 10일 밝혔다.
이승재 교수 연구팀은 사람과 많은 유전자를 공유하여 생물학 연구에 많이 활용되는 작은 동물인 예쁜꼬마선충과 인간 세포를 활용한 연구를 수행했다. 그 결과, 세포 안에서 필요한 에너지를 만들어내는 세포 소기관인 미토콘드리아 안에서 에너지 및 대사 부산물을 형성하는 ‘TCA 회로’를 구성하는 효소인 아코니타제-2를 억제하자 개체 내 옥살아세트산 농도가 감소해 병원균 저항성이 강화된다는 사실을 밝혔다.
미토콘드리아의 TCA 회로는 포도당, 지방산, 아미노산 등 세포의 주요 에너지원을 분해하여 에너지를 만들고, 그 과정에서 각종 부산물을 생성한다. 연구진은 생성된 부산물 중 하나인 아코니타제-2의 억제로 줄어든 옥살아세트산이 미토콘드리아가 손상되었을 때 생기는 스트레스 반응인 미토콘드리아 미접힘 단백질 반응 (Mitochondrial unfolded protein response, UPRmt)을 활성화해 병원균 저항성을 강화함을 발견했다. 이러한 현상은 인간의 세포에서도 마찬가지여서 아코니타제-2 및 옥살아세트산의 저하에 의한 병원균 저항성 향상 효과가 예쁜꼬마선충부터 포유류까지 보존되어 있음을 입증했다.
아코니타제-2는 미토콘드리아 기능에 필수적인 효소로, 이를 억제하는 것은 미토콘드리아 손상과 암을 포함한 심각한 질환을 유발하기도 한다. 그러나 이번 연구에서 연구진들은 아코니타제-2의 기능을 적절히 감소시키면 예쁜꼬마선충의 장수를 유도하고 병원균에 대한 저항성을 증진하는 등 긍정적인 효과가 있음을 보고했다. 이는 미토콘드리아 아코니타제가 병원균 저항성을 조절하는 치료제의 새로운 표적이 될 수 있다는 가능성을 제시한다.
이번 연구는 또한 미토콘드리아가 세포 내 발전소로서 에너지를 형성할 뿐 아니라 그 과정에서 생기는 부산물인 옥살아세트산이 병원균 저항성을 조절함을 밝혀 완전히 새로운 방법으로 세포 면역을 조절할 수 있음을 제시하였기에 의의가 크다.
우리 대학 생명과학과 김은아 박사, 이유진 박사, 박혜은 박사와 함석진 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 세계적 석학인 아담 안테비 박사 (Adam Antebi, 독일 막스플랑크 연구소) 연구팀과의 공동연구로 진행됐으며, 국제 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈 (Nature Communications)’에 지난 6월 22일 출판됐다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 리더연구과제에서 지원을 받았다.
(논문명: Mitochondrial aconitase suppresses immunity by modulating oxaloacetate and the mitochondrial unfolded protein response)
2023.07.11
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원형탈모증 일으키는 새로운 면역 T세포 발견
원형탈모는 1-2%의 유병률을 갖는 비교적 흔히 발생하는 질환으로 모낭을 침범하는 염증성 질환이다. 이는 원형의 탈모반을 특징으로 하며, 두발이나 우리 몸의 모든 털을 침범할 수 있는 비흉터성 자가면역성 탈모 질환으로, 앓고 있는 환자들은 외모에 많은 변화가 생겨 굉장한 스트레스를 받게 된다. 원형탈모증은 면역세포에 의해 발생되는 자가면역질환으로 알려져있지만 발병 기전은 지금까지 명확히 알려지지 않았다.
우리 대학 의과학대학원 박수형 교수(KAIST 전염병대비센터 센터장) 연구팀이 신의철 KAIST 의과학대학원 교수(IBS 한국바이러스기초연구소 바이러스면역연구센터장), 석준 중앙대학교병원 피부과 교수와 공동연구를 통해 만성 염증질환인 원형탈모증의 발병 기전을 발견하고 새로운 치료 전략을 제시했다고 4일 밝혔다.
연구진은 원형탈모 환자의 피부 조직 및 혈액과 원형탈모를 유도한 쥐의 피부와 림프절의 분석을 통해 가상기억 T 세포(Virtual memory T cell)로부터 유래된 새로운 면역세포군이 원형탈모증 발병의 핵심 원인임을 최초로 규명했다.
가상기억 T 세포는 항원 특이적인 자극을 받지 않았음에도 불구하고, 활성화된 면역기능을 이미 갖고 있는 세포군으로, 이들은이러스, 박테리아, 기생충 감염 등을 조절하거나 암세포를 제거하는데 도움을 준다고 알려져 왔다. 연구진은 피부에서 분비된 사이토카인(IL-12, IL-15, IL-18)이 가상기억 T세포를 활성화시켜 높은 세포독성 능력을 갖는 면역세포군으로의 분화를 일으키고, 이렇게 활성화된 면역세포는 수용체(NKG2D)를 통해 항원 비특이적인 세포독성 작용으로 모낭세포를 파괴하여 원형탈모증을 유발시키는 것을 발견하였다. 또한, 연구진은 사이토카인과 수용체(NKG2D)의 기능을 억제하여 원형탈모증의 발생을 막을 수 있음을 확인했다.
이번 연구 결과는 인체 내에서 만성 염증을 일으킬 수 있는 새로운 면역세포를 발견하고 그 특성을 밝힘으로써, 만성 염증질환 및 자가면역질환의 병인 및 치료를 새로운 시각에서 바라볼 수 있게 했다는 점에서 큰 의의가 있다.
중앙대학교병원 석준 교수, 우리 대학 의과학대학원 조성동 박사과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 면역학 분야 세계적 권위지인 ‘네이처 이뮤놀로지(Nature Immunology)’에 게재됐다 (논문명: A virtual memory CD8+ T cell-originated distinct cell subset causes alopecia areata through innate-like cytotoxicity).
박수형 교수는 “이번 연구 결과는 가상기억 T 세포가 몸을 보호하는 역할을 하지 않고, 항원 비특이적인 자극에 의해 활성화된 후 오히려 염증질환을 유발할 수 있음을 최초로 보여주었다는 점에서 학문적으로나 의학적으로 큰 의미가 있다”고 말하고, “추가 연구를 통해 항체 치료제를 신약 개발한다면 다양한 만성 염증질환의 발생에 대한 새로운 치료 전략을 제시할 수 있을 것이다”라고 덧붙였다.
이번 연구는 과학기술정보통신부 중견연구자지원사업, 4대 과학기술원 공동연구프로젝트, 대한모발학회 기초분야 연구비의 지원을 받아 수행됐다.
2023.07.04
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상온에서 쉽게 이산화탄소 실시간 분해하다
기후변화를 포함한 환경 및 에너지 문제에 직접 맞닿아 있는 온실가스 전환 기술은 주로 G7 국가를 비롯한 OECD 회원국들을 중심으로 최근 많은 논의가 이뤄지고 있으며, 대한민국 역시 2050년까지 탄소중립 글로벌 스탠다드 달성을 위해 산・학・연 및 민・관 협력 연구를 활발히 촉진하고 있다. 대기 중의 온실가스를 제거함과 동시에, 미래 청정 연료로 주목받는 메탄올 합성에 필요한 이산화탄소 분해 반응은 탄소중립 달성을 위한 산업계 패러다임 전환 대응에 필요한 핵심 기술이지만, 이산화탄소 분자가 화학적으로 매우 안정된 탓에 공업적으로 유용한 화학 물질로의 전환은 여전히 난제로 여겨진다.
우리 대학 화학과 박정영 교수 연구팀이 광주과학기술원 (GIST) 물리·광과학과 문봉진 교수 연구팀과 공동연구를 통해 초미세 계단형 구리(Cu) 촉매 표면이 이산화탄소(CO2) 분자를 보다 효과적으로 분해할 수 있음을 입증했다고 26일 밝혔다.
포집된 온실가스의 전환은 일반적으로 고온・고압의 촉매 화학반응 환경에서 이뤄지고 있다. 보통 구리 기반 촉매물질을 이용하여 이산화탄소 분자가 일산화탄소(CO) 및 산소 원자(O)로 분해할 때 수십 기압에 이르는 고압 반응환경이 요구된다. 따라서, 기존의 촉매 물질을 개선하고 최적의 이산화탄소 전환 반응을 유도함으로써 온실가스의 전환 효율을 획기적으로 높일 수 있는 새로운 촉매의 개발이 필요한 실정이다.
상압 전자터널링 현미경(AP-STM) 기술을 활용해 직접 관찰된 연구팀의 이번 연구 결과는, 머리카락 두께의 10만 분의 1 크기의 계단형 표면 구조가 온실가스의 분해 반응 향상에 크게 기여한다는 시각적 증거를 처음으로 제시했다. 연구진은 그 크기가 수 옹스트롬(Å·100억 분의 1 미터)에 불과한 이산화탄소 분자는 촉매 물질의 표면 구조에 따라서 반응 활성도가 달라질 수 있다는 점에 착안, 머리카락 두께의 10만 분의 1에 불과한 계단형 초미세 구리 표면과 반응하는 이산화탄소 분자의 분해 과정을 실시간 포착했다.
초미세 계단형 구조를 갖는 구리 원자의 표면 배열은 평평한 구조를 갖는 넓은 구리 표면 구조에 비해 훨씬 낮은 활성화 에너지를 필요로 하기 때문에 온실가스의 분해가 상대적으로 용이하다. 연구진은 관찰 결과, 구리 촉매 표면의 계단 위치와 충돌한 이산화탄소 분자가 상온에서도 쉽게 분해됐고, 더 나아가 분해된 일산화탄소 분자와 산소 원자가 표면의 구조변화를 동시에 유도함으로써 촉매반응 경로에 영향을 끼칠 수 있음을 발견했다.
박정영 교수는 “이번 연구는 기존에 진행된 구리 표면에서의 이산화탄소 촉매 현상의 이해를 뛰어넘는 새로운 발견이며, 이를 통해 고효율 이산화탄소 촉매의 개발을 통해 인류의 가장 시급한 문제 중의 하나인 지구온난화 및 지속가능성 문제 해결에 기여할 것이다”라고 밝혔다.
한국연구재단(NRF) 중견연구자지원사업, 과학기술분야 기초연구사업과 한-프랑스 협력기반조성사업(STAR) 등의 지원을 받은 이번 연구성과는 국제학술지 네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications IF 17.694) 온라인판에 6월 6일 자 게재됐다. (논문제목: Revealing CO2 dissociation pathways at vicinal copper (997) interfaces)
2023.06.26
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면역항암치료 부작용 인공지능으로 예측
면역항암치료는 환자의 면역 시스템을 활성화해 암을 치료하는 혁신적인 3세대 항암 치료 방법으로 알려져 있다. 하지만 면역항암 치료제는 면역활성화에 의해 기존 항암제와는 구분되는 자가면역질환과 유사한 부작용을 유발할 수 있다는 새로운 문제가 제기됐다. 이러한 부작용은 심각한 경우 환자를 죽음에까지 이르게 할 수 있기에 부작용에 대한 연구가 절실한 상황에 놓여있다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 최정균 교수팀과 서울아산병원 종양내과 박숙련 교수팀은 면역항암제 치료를 받은 고형암 환자에 대한 대규모 전향적 코호트를 구축하고, 다차원적 분석을 통해 면역항암제 부작용의 위험요인을 규명했다고 22일 밝혔다. 또한 인공지능 딥러닝을 이용해 치료 전 환자에게서 부작용이 나타날지를 예측할 수 있는 모델까지도 개발했다고 알렸다.
기존의 관련 연구들은 소규모로 진행이 되거나, 적은 수의 지표로 국한된 범위에 대해서만 행해졌다. 또한 수행된 연구들은 면역 관련 부작용을 위해 디자인된 연구 설계가 아닌, 다른 목적을 위해 모집된 환자군을 모아 수행하는 후향적 연구 설계로 진행됐다는 한계점이 있었다.
연구팀은 이러한 한계점을 극복하기 위해, 서울아산병원을 필두로 국내 9개 기관과 협력하여 면역 관련 부작용의 포괄적인 위험요인을 밝히기 위한 대규모 전향적 코호트를 구축했다. 또한 환자의 유전체, 전사체, 혈액 지표 등 폭넓은 범위에서 면역 관련 부작용에 대한 위험요인을 밝혀냄으로써, 궁극적으로는 치료 전 미리 환자가 면역항암치료에 대한 부작용을 보일지 알아낼 수 있는 딥러닝 예측 모델을 개발했다. 해당 연구 결과는 다양한 고형암 환자의 임상데이터와 혈액 유전체 데이터에 기반했기에, 향후 환자의 암종과 상관없이 폭넓게 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 성창환 박사(現 : 서울아산병원 핵의학과)와 안진현 박사과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 ‘네이처 캔서(Nature Cancer)’ 에 게재됐다. (논문명 : Integrative analysis of risk factors for immune-related adverse events of checkpoint blockade therapy in cancer).
이번 연구에는 고려대학교 안암병원, 인제대학교 해운대백병원, 국립암센터, 서울삼성병원, 분당서울대학교병원, 고려대학교 구로병원, 연세대학교 세브란스병원, 서울대학교병원의 연구자들도 참여했다.
최정균 교수는 “이번 연구를 통해 면역항암 치료의 아킬레스건이라고 할 수 있는 면역관련 부작용에 대한 폭넓은 분석과 예측모델의 제시를 통해 향후 전세계 연구진이 사용할 수 있는 대규모 면역관련 부작용 리소스를 제공할 수 있을 것이라 기대한다”라고 말했다.
임상연구를 총괄한 서울아산병원 박숙련 교수는 “현재 면역항암제가 임상에서 광범위하게 사용되고 있고 그 치료 영역을 완치적 세팅으로까지 확장하고 있어 치료 효과뿐 아니라 환자 안전성이 더욱 중요한데 그동안 치료 부작용을 예측할 수 있는 좋은 지표가 없던 상황에서, 이번 연구 결과는 개별 환자의 임상데이터와 유전체 데이터에 기반해 면역항암제의 부작용 발생을 예측할 수 있어 암 환자의 정밀 의료 치료를 실현할 수 있는 기반이 될 것으로 기대한다”고 전했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부 인공지능 신약개발 플랫폼 구축 사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.06.22
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새로운 준입자 애니온 현상 발견
우리 대학 물리학과 심흥선 교수 연구팀(응집상 양자 결맞음 선도연구센터)이 특이 준입자 애니온 (anyon)의 새로운 현상을 발견했다.
이는 새로운 입자인 가환 애니온 (Abelian anyon)의 기본 성질인 braiding 특성을 입증한 것으로, 가환 애니온의 존재 규명에 기여한 성과이다. 이는 물리학의 난제로 남아있는 비가환 애니온 (non-Abelian anyon, Majorana fermion) 발견을 위한 후속 연구에 활용될 것으로 기대된다.
우리 대학 물리학과 이준영 박사과정 학생이 1저자로 참여하고, 이스라엘 와이즈만 연구소와 공동으로 수행한 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘네이처(Nature)’ 5월 11일 자에 게재됐다. (논문명 : Partitioning of diluted anyons reveals their braiding statistics)
여기에 추가로, 심흥선 교수 연구팀은 관련 연구를 기본 입자인 전자 (electron)의 경우에도 수행해, 국제 학술지 ‘네이처 나노테크놀러지(Nature Nanotechnology)’에 논문 2편을 연이어 게재하였다. (5월 11일 온라인 게재) 이 연구에는 물리학과 박완기 박사과정 학생이 주저자로 참여하였다. (논문명 : Time-resolved Coulomb collision of single electrons, 논문명 : Coulomb-mediated antibunching of an electron pair surfing on sound)
애니온이 특이한 입자로 불리는 이유는 알려진 기본 입자들의 성질을 따르지 않기 때문이다. 자연계의 모든 기본 입자들은 보존 (boson)이나 페르미온 (fermion)으로 분류되는데, 애니온은 그 분류를 따르지 않는다. 가령, 이차원 계에서 전자 (electron)가 다른 전자 주위를 아주 천천히 한바퀴 돌게 되면, 돌기 전 상태와 후 상태가 정확하게 같게 된다. 모든 보존과 페르미온이 이러한 특성을 보인다. 하지만, 애니온 경우에는 돌기 전 상태와 후 상태가 달라지며 (아래 그림 a), 어떻게 달라지냐에 따라 가환 애니온, 비가환 애니온으로 분류된다. 이러한 특성은 braiding이라고 불리운다. 특정 애니온의 braiding을 이용하면 국소적 에러에 둔감한 위상 양자컴퓨터 (topological quantum computing)를 구현할 수 있다는 기대 방향도 있다.
애니온 발견에 있어 핵심은 braiding 현상을 입증하는 것이다. 세계 최선도 그룹들이 braiding을 관측하기 위해 지난 30 여년 동안 경주해왔다. 심흥선 교수 연구팀은 애니온이 포텐셜 장벽에서 산란(scattering)될 때, 기존 현상과는 완전히 다른 현상이 발현되는 것을 예측하고 [Phys. Rev. Lett. (2019)], 이를 관측하는 방법을 제시한 바 있다 [Nat. Comm (2022)]. 이 현상에서는 포텐셜 장벽에 애니온이 입사될 때, 포텐셜 장벽에서 발생한 애니온 진공 요동 (anyonic virtual vacuum fluctuation)과 입사된 애니온 사이에 braiding이 일어난다 (아래 그림 c). 제시한 방법을 기반으로 심흥선 교수 연구팀은 이스라엘 와이즈만 연구소 Moty Heiblum 교수 실험팀과 협력하여, 예측한 braiding 현상을 입증하고 교신저자 논문을 발표하였다 [Nature (2023)]. 관측된 현상은 가환 애니온 존재에 대한 증거로 학계에 받아들여지고 있다.
심흥선 교수는 “비가환 애니온의 발견은 학계의 숙원으로, 이번 연구에서 확립한 가환 애니온 관측 방법은 비가환 애니온의 존재 입증에 활용될 것으로 기대된다”라며, “이러한 노력은 새로운 특이 입자의 존재를 입증하는 일련의 주요 여정으로 받아들여질 것이다”라고 말했다.
이 연구는 한국연구재단의 기초과학 SRC 선도연구센터 지원사업의 지원을 통해 수행됐다.
2023.06.01
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항암 백신 찾는 ‘딥네오(DeepNeo)’ 개발
신생항원이란 암세포의 돌연변이에서 나온 단백질 조각 중 면역반응을 유도할 수 있는 항원들로서 항암 백신 개발의 이상적인 대상으로 주목받고 있다. 모더나 및 바이오엔텍은 암 치료를 위한 신생항원 백신용으로 개발하던 mRNA 플랫폼을 사용해 COVID-19 백신을 성공적으로 개발한 바 있으며, 현재 대규모 제약회사들과 함께 신생항원 암 백신 임상시험을 진행하고 있다. 이런 암 백신 개발을 위해 핵심적인 단계인 환자 맞춤형 신생항원 발굴에 활용될 인공지능 플랫폼이 개발되어 화제다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 최정균 교수가 ㈜펜타메딕스와의 공동연구를 통해 개인 맞춤 치료용 암 백신에 사용될 수 있는 신생항원을 예측하는 인공지능(AI) 모델을 개발하고 웹서비스를 구축했다고 17일 밝혔다.
최정균 교수 연구팀은 딥러닝을 이용해 실제로 T 세포 면역반응을 유도할 수 있는 신생항원을 발굴하는 AI 모델을 개발했으며, 연구자들이 손쉽게 활용할 수 있는 웹서비스를 구축해 DeepNeo라는 이름으로 공개했다 (https://deepneo.net).
기존의 신생항원 발굴 방법론은 MHC* 단백질과 결합할 수 있는 돌연변이를 예측하는 데에 한정되어 있었다. 그러나 암 백신이 효과가 있으려면 돌연변이가 MHC와 결합할 뿐만 아니라 그 결합체가 실제로 T 세포 면역반응을 유발할 수 있어야 하는데, 기존 기술로는 그것이 불가능했다. 따라서 현재 암 백신 임상시험들은 이 결합체들이 실제로 면역반응을 자극할 수 있는지를 알 수 없는 상태로 진행되고 있다.
*MHC란 외부에서 들어온 병원균이나 암세포에서 발생한 항원과 결합하여 우리 몸의 면역세포에 제시해 줌으로써 면역반응을 활성화시키는 역할을 하는 단백질을 일컬음
연구팀은 이러한 문제를 해결하기 위해 새로운 개념의 딥러닝 모델을 구축했고, 여러 빅데이터 분석을 통하여 면역성 및 항암 반응성이 뛰어난 신생항원을 발굴할 수 있음을 확인했다. 따라서 이번에 웹서비스 형태로 구축한 방법론은T 세포 반응을 효과적으로 유도할 수 있는 항암 백신 개발에 활용될 수 있다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 김정연 박사과정이 제1 저자로 개발한 핵심 알고리즘은 지난 1월 국제 학술지 ‘네이처 지네틱스(Nature Genetics)’ 에 출판됐으며, 이후 ㈜펜타메딕스의 노승재 박사, 방효은 연구원과의 공동연구를 통해 딥러닝 성능이 더욱 개선된 AI 모델이 웹서비스 형태로 개발돼 이번 4월 국제 학술지 ‘핵산 연구(Nucleic Acids Research)’를 통해 공개됐다.
최정균 교수는 “코로나 백신에서 mRNA 플랫폼이 검증된 만큼 이번에 개발된 AI 기술이 암 백신의 상용화에도 도움이 되기를 희망한다.”고 밝혔다. ㈜펜타메딕스 조대연 대표는 “이번 공동연구를 통해 개발된 플랫폼을 적용한 개인맞춤형 암 백신의 사업화에 박차를 가하겠다”고 전했다.
이번 연구는 한국연구재단 기초연구실지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.05.17
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정크 DNA가 노화와 발암에 관여한다
인간 유전체 중 일반적인 단백질 생성 유전자는 전체 염기서열의 1% 정도에 불과하며 나머지 99%의 유전체 영역은 그 기능이 뚜렷하게 알려지지 않아 ‘쓸모없는 DNA’라는 뜻으로 ‘정크 DNA’라고 불리고 있다. 정크 DNA 가운데 약 1/6을 차지하는 L1 점핑 유전자는 활성화될 경우 세포의 유전정보를 파괴하거나 교란하는 역할을 할 수 있어 사람의 진화 과정에서 불활성화(화석화) 됐다고 알려져 있었다. 하지만 이번 연구에서 L1 점핑 유전자가 활성화되며, 노화와 발암 과정에 연관이 있음을 처음 확인하였다.
우리 대학 의과학대학원 주영석 교수 연구팀이 서울대학교병원 외과 김민정 교수, 고려대학교 의과대학 권현우 교수팀과의 공동연구로 ‘L1 점핑 유전자’의 활성화에 의한 사람 대장 상피 세포의 유전체 파괴 현상을 규명했다고 15일 밝혔다.
의과학대학원 남창현 박사과정과 육정환 박사(現 서울대병원 내과 임상조교수)가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처(Nature)' 5월 10일 字 온라인판(영국 현지시간)에 게재됐다 (논문명 : Widespread somatic L1 retrotransposition in normal colorectal epithelium). 이번 연구에는 한국과학기술정보연구원 (KISTI), 서울대학교병원 내과, 연세대학교 의과대학, 서울시립대학교, 및 KAIST 교원창업기업 지놈인사이트(Genome Insight)의 연구자들도 참여했다.
우리 몸에서 L1 점핑 유전자의 활성화는 유전체 서열의 ‘파괴적 혁신’을 일으킬 수 있기 때문에 인간 종의 진화 과정을 촉진하였다고 알려져 있으나, 사람 개개인의 입장에서는 L1 점핑 유전자의 활성화가 세포 유전체의 파괴 및 암 등 질병 발생을 촉진하여 생존에 불리하기 때문에 현생 인류에서 대다수의 L1 점핑 유전자는 불활성화(화석화)된 것으로 여겨졌다.
이번 연구는 이러한 일반적인 믿음과는 달리 L1 점핑 유전자의 일부는 아직도 특정 조직에서 활성화될 수 있고, 노화 과정에서 이들이 유전체 돌연변이를 빈번하게 생성하고 있음을 명확하게 규명하여, 세포의 노화 및 암 발생 과정을 이해하는 새로운 관점을 제시한 것으로 평가된다.
연구팀은 28명의 개인의 피부(섬유아세포), 혈액 및 대장 상피 조직에서 확보한 총 899개 단일세포의 전장 유전체(whole-genome sequencing) 서열을 생명정보학 기법으로 분석했다. L1 점핑 유전자에 의한 돌연변이의 빈도는 세포 종류에 따라 큰 차이를 보였으며 노화된 대장 상피세포에서 주로 발견됐다. 연구팀은 L1 점핑 유전자의 활성화에 의한 대장 상피세포의 유전체 돌연변이가 태어나기 전 배아 발생단계에서부터 평생에 걸쳐서 지속적으로 일어나고 있음을 확인했다. 연구에 따르면 40세가 된 개인의 대장 상피 세포들은 평균적으로 1개 이상의 L1 점핑 유전자에 의한 돌연변이를 갖게 된다.
연구팀은 L1 점핑 유전자 활성화 기전을 추적하기 위해 DNA 뿐만 아니라 후성 유전체 (DNA 메틸레이션) 서열을 함께 확인하였다. L1 점핑 유전자가 활성화된 세포에서는 후성 유전체의 불안정성이 발견되어 후성 유전체의 변화가 L1 점핑 유전자의 활성을 조절하는 스위치임을 확인하였다. 연구팀은 세포들의 배아발생과정을 추적하여, 이러한 후성 유전체 불안정성의 대다수가 초기 배아 발생과정에 형성되었음을 제시하였다.
이번 연구는 향후 더 많은 조직에서 L1 점핑유전자 활성화에 의한 노화 및 발암 과정을 확인하고 이의 활성화를 억제하여 인체 노화 및 질환 발생을 제어하는 기술개발에 이바지할 수 있을 것으로 연구팀은 기대했다.
의과학대학원 주영석 교수는 "전장유전체 및 생명정보학의 광범위한 적용을 통해 그동안 규명하기 어려웠던 L1 점핑 유전자에 의한 생명현상을 확인한 대표적인 연구ˮ라며 “이번 연구는 DNA 돌연변이가 암이나 질환을 갖고 있는 세포의 전유물이 아니며, 인간의 정상 세포의 노화과정에서 세포 자체의 불안정성에 의해 끊임없이 돌연변이가 생성되고 있음을 보여준다”라고 말했다.
서울대학교병원 외과 김민정 교수는 "임상현장에서 체계적으로 확보한 사람 유래 조직이 실제 인간에서 일어나는 질병 과정을 발견하는 데 큰 역할을 할 수 있음을 보여주는 사례ˮ라며 "향후 임상 및 기초의학의 밀접한 공동연구가 필요하다ˮ라고 말했다.
고려대학교 의과대학 핵의학과 권현우 교수는 “그동안 연구팀에서 고도화한 단일세포 유전체 기술이 큰 결실을 맺게 되어 기쁘다”라며 “앞으로 지속적으로 단일세포 유전체 기술을 선도할 수 있도록 매진할 것”이라고 말했다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 리더연구, 한국연구재단 생애첫연구, 한국보건산업진흥원 융합형 의사과학자 양성 지원 사업, 서경배과학재단 신진과학자 연구지원 프로그램의 지원을 받아 수행됐다.
2023.05.15
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산업 균주 제작 및 병원균 억제 범용기술 개발
박테리아는 우리 일상에서 김치, 된장, 술 등 식품에 활용되어 왔을 뿐만 아니라 최근에는 대사 공학을 통해 플라스틱, 영양제, 사료, 의약품 등을 생산하는 산업용 세포 공장으로 활약하고 있다. 하지만 유익한 박테리아 외에도 다양한 감염성 질병을 일으키는 폐렴균, 살모넬라균 등 병원균이 있어 대사공학적 기법을 통해 유해한 병원균은 병원성을 억제하거나 사멸을 유도하고, 유익한 산업용 박테리아는 고부가가치 물질을 고효율로 생산할 수 있도록 조작하는 것이 중요하다.
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 특훈교수 연구팀이 그람 음성균과 양성균 모두를 포함한 다양한 박테리아에서 표적 유전자를 효과적으로 억제할 수 있는 신규 sRNA 도구를 개발했다고 10일 밝혔다. 해당 연구 결과는 국제 학술지인 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)'에 4월 24일 字 온라인 게재됐다.
※ 논문명 : Targeted and high-throughput gene knockdown in diverse bacteria using synthetic sRNAs
※ 저자 정보 : 이상엽(한국과학기술원, 교신저자), 조재성(한국과학기술원, 현 MIT 박사후연구원, 공동 제1저자), 양동수(한국과학기술원, 현 고려대학교 조교수, 공동 제1저자), Cindy Prabowo (한국과학기술원, 공동저자), Mohammad Ghiffary (한국과학기술원, 공동저자), 한태희 (한국과학기술원, 공동저자), 최경록 (한국과학기술원, 공동저자), 문천우 (한국과학기술원, 공동저자), Hengrui Zhou (한국과학기술원, 공동저자), 류재용 (한국과학기술원, 현 덕성여자대학교 조교수, 공동저자), 김현욱 (한국과학기술원, 공동저자) - 총 11명
sRNA는 대장균에서 표적 유전자를 억제하기 위해 합성 조절하는 효과적인 도구이지만 그동안 대장균과 같은 그람 음성균 외에 산업적으로 유용한 고초균이나 코리네박테리움 같은 그람 양성균에서는 적용이 어려웠다.
이에 생명화학공학과 이상엽 특훈교수 연구팀은 그람 음성균과 양성균 모두를 포함한 다양한 박테리아에서 표적 유전자를 효과적으로 억제할 수 있는 신규 sRNA 도구를 개발했다. 연구팀은 우선 미생물 데이터베이스를 이용해 수천 종의 미생물 유래 sRNA 시스템을 검토했고, 그중 가장 높은 유전자 억제능을 보여준 `고초균(Bacillus subtilis)' 박테리아 유래 sRNA 시스템을 최종 선정했고 이를 ’광범위 미생물 적용 sRNA‘(Broad-Host-Range sRNA, 이하 BHR-sRNA)라고 명명했다.
sRNA와 유사한 시스템으로는 유전자 가위로 잘 알려진 크리스퍼(CRISPR)를 개량한 크리스퍼 간섭(CRISPR interference, CRISPRi) 시스템이 있다. 유전자 가위의 핵심인 Cas9 단백질에 돌연변이를 일으켜 DNA를 자르지 않으면서 유전자 전사 과정만을 억제해 유전자 발현을 억제하는 시스템인데, Cas9 단백질의 분자량이 매우 높아 몇몇 박테리아에서 성장을 저해하는 현상이 보고됐다. 하지만 이번 연구에서 개발한 BHR-sRNA 시스템은 박테리아의 성장에 전혀 영향을 끼치지 않으면서도 CRISPR 간섭과 유사한 유전자 억제능을 보였다.
BHR-sRNA 시스템의 범용성을 검증하기 위해 연구팀은 다양한 그람 음성균 및 그람 양성균 16종을 선정하여 테스트했고, 그중 15종의 박테리아에서 BHR-sRNA 시스템이 성공적으로 작동함을 증명했다. 또한, 10종의 박테리아에서 기존의 대장균 기반 sRNA 시스템보다 유전자 억제능이 뛰어남을 증명했다. 이와 같이 BHR-sRNA 시스템은 다양한 박테리아에서 효과적으로 유전자 발현을 억제할 수 있는 범용 도구임을 입증했다.
최근 점차 심각해져 가는 항생제 내성 병원균 문제를 해결하기 위해, 연구팀은 BHR-sRNA를 이용해 독성인자를 생산하는 유전자를 억제하고, 결과적으로 병원성을 억제하고자 했다. 특히 BHR-sRNA를 활용해 병원 발생 감염균인 표피포도상 구균(Staphylococcus epidermidis)에서 항생제 내성의 원인 중 하나인 바이오필름 형성을 73% 억제할 수 있었고, 폐렴균인 폐렴막대균(Klebsiella pneumoniae)에서 항생제 내성을 58% 약화하는 결과를 보였다. 연구팀은 또한, BHR-sRNA를 산업용 박테리아에 적용해 표적 물질을 고효율로 생산하고자 했다. 특히 폴리아마이드 고분자의 원재료인 발레로락탐(valerolactam), 포도향 첨가제인 메틸안트라닐산(methyl anthranilate), 그리고 청색 천연염료인 인디고이딘(indigoidine)을 최고 농도로 생산할 수 있었다.
이번 연구를 통해 개발한 BHR-sRNA를 활용해 다양한 산업공정으로의 응용이 기대되며, 항생제 내성 병원균 퇴치를 통한 연구에도 활용될 수 있으리라 기대된다. 교신저자인 이상엽 특훈교수는 “기존에는 각각의 박테리아마다 유전자 억제 도구를 새로 개발해야 했는데, 이번 연구를 통해 다양한 박테리아에서 범용으로 작동하는 도구를 개발했다”며 “앞으로 합성생물학과 대사공학, 그리고 병원균 대응연구 발전에 큰 도움이 될 것”이라고 밝혔다.
한편, 이번 연구는 과기정통부가 지원하는 석유대체 친환경 화학기술개발사업의 바이오화학산업 선도를 위한 차세대 바이오리파이너리 원천기술 개발 과제의 지원을 받아 수행됐다.
2023.05.10
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