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대장조직의 숨겨진 암발생 억제 메커니즘 규명
KAIST 연구진이 대장조직에 숨겨진 암발생 억제 메커니즘을 규명해냈다. 대장조직에 내재된 방어 메커니즘이 밝혀짐에 따라 대장암 발병에 대한 이해를 돕는 계기가 될 것으로 기대된다.
우리 학교 바이오및뇌공학과 조광현 석좌교수(교신저자)가 주도하고 송제훈 박사과정 연구원(제1저자)이 참여하였으며, 영국 암연구소 오웬 삼손 박사와 데이비드 휴웰, 레이첼 리지웨이, 아일랜드 연구소 보리스 콜로덴코, 월터 콜치 박사가 참여한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업(도약연구)의 지원으로 수행되었고 연구결과는 셀(Cell) 자매지 셀 리포트(Cell Reports)지 온라인판 3월 28일자에 게재되었다.
* 논문명 : The APC network regulates the removal of mutated cells from colonic crypts
생명체는 손상된 조직을 스스로 복구할 수 있지만 복구를 위한 세포분열 과정에서 암을 일으킬 수 있는 유전자 변이가 생길 수 있다. 이는 빠른 세포분열 속도와 소화과정에서의 독성물질 때문에 유전자 변이 확률이 높은 대장의 장샘*에서 특히 문제가 된다.
* 장샘(crypt) : 대장 표면을 형성하는 약 2000여개의 세포로 구성된 동굴모양의 상피 연구팀은 유전자 변이로 발암 가능성이 높아진 세포를 대장의 장샘에서 빨리 내보내는 방식으로 대장조직이 빠르고 빈번한 조직재생과정에서 암 발생을 억제한다는 것을 알아냈다. 변이된 세포의 장샘 체류시간을 줄여 비정상적 세포분열을 억제하는 방어 메커니즘이 대장에 내재되어 있다는 것이다.
수학모델을 만들고 이에 대한 방대한 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 수행한 결과 유전자 변이에 의해 윈트신호전달*이 강화된 변이세포는 정상세포에 비해 접착력이 높아지면서 장샘의 위쪽으로 더욱 빠르게 이동, 장샘을 벗어나 장내로 배출되기 쉬운 것으로 나타났다.
* 윈트 신호전달(Wnt Signaling) : 세포의 증식과 분화에 관여하는 신호전달 경로로 배아발달이나 성체조직의 항상성 관리에 특히 중요하다. 세포 외부에서 윈트 신호가 들어오면 베타 카테닌을 분해시켜 농도를 낮게 유지해 주는 분해복합체가 억제되면서 세포증식을 돕는 표적 유전자들이 발현되어 세포증식이 일어나게 된다.
유전자 변이로 윈트 신호전달회로의 핵심인자인 베타 카테닌이 분해되지 못하면 축적된 베타 카테닌이 세포증식을 활성화시키는 한편세포 접착력을 높이게 되는데, 장샘 조직의 특수한 환경과 비슷한 접착력을 가진 세포들이 모이려는 성질로 인해 결국 변이된 세포를 배출시켜 조직의 항상성을 유지한다는 것이다.
실제 생쥐모델에서도 비정상적인 장샘 조직의 경우 증식이 활발한 세포가 오히려 느리게 이동하는 것으로 나타나 이같은 시뮬레이션 결과를 확인할 수 있었다.
조 교수는 “본 연구는 컴퓨터 시뮬레이션으로 다세포 생명체가 비정상적 세포 변이에도 불구하고 조직의 항상성을 유지하도록 정교하게 설계되어 있음을 규명한 것으로 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학 연구를 통해 복잡한 생명현상의 숨겨진 원리를 파악할 수 있음을 보인 것” 이라고 밝혔다.
이 연구를 통해 대장의 장샘조직이 조직 내 암의 진화를 애초에 억제할 수 있는 메커니즘을 내재하고 있다는 놀라운 사실을 밝힘으로써 대장암 발생에 대한 이해를 한 단계 높이게 되었다. 또한 이번 연구결과는 대장암을 치료하기 위한 신약개발의 개발 방향에 대한 새로운 통찰을 제시하였다
주요그림 1 설명.
연구개요 모식도: 세포의 자가복구는 다세포생명체가 손상된 조직을 재생하기 위한 필수적인 과정이지만동시에 암을 일으킬 수 있는 체세포 변이의 위험성을 수반한다. 그렇다면 어떻게 이런 딜레마가 생체조직 내에서 해결될 수 있는 것인가?
이 문제는 재생속도가 빠르고 다양한 변이인자에 노출이 많은 대장조직에서 특히 중요하다. 연구팀은 대장 장샘의 세포증식과 이동에 관한 수학모델의 대규모 컴퓨터시뮬레이션과 생물학 시험을 결합한 시스템생물학(Systems Biology) 연구를 통해 그 분자적 메커니즘을 최초로 규명하였다. 장샘 조직 상단으로 이동하는 단일세포의 동역학 특성을 분석함으로써 암의 발생을 방지하는 장샘의 숨겨진 메커니즘을 밝힌 것이다. 그림은 실험용 생쥐에서 추출한 대장조직의 현미경 사진 위에 규명한 메커니즘을 그림으로 도식화 한 것이다.
주요그림 2 설명. 컴퓨터시뮬레이션 결과와 동물모델 실험을 통한 검증: (A) 야생형 장샘(첫째 행) 및 에이피시 유전자 변이된 장샘(둘째 행), 베타카테닌 유전자 변이된 장샘(셋째 행)에서, 이질적 세포군집에 의한 세포 재배치의 효과를 조사하는 컴퓨터 시뮬레이션이 수행되었다. 여기서 이질성은 균등하게 취해진 100개의 표본세포(첫째와 둘째 열)에 대해서 가해진 랜덤 노이즈를 노이즈가 없는 기준 분자 프로파일(파랑 파선)에 추가함으로써 모사된다. 표본세포들의 초기위치들은 세포 재배치에 의해서 최종위치로 변경된다. 이러한 세포재배치가 가져오는 윈트신호전달 및 세포접착의 분포(셋째와 네째 열)가 변화되는 양상이 조사되었다. 빨강 점 및 초록 점들은 기준 분자 프로파일에 대한 양과 음의 편차를 각각 가리키고, 빨강 및 초록 화살표들은 빨강과 초록 점들의 이동 방향을 각각 가리킨다. (B,C) 동형 에이피시 유전자 변이와 동형 및 이형 베타카테닌 변이들을 가지도록 유전자 조작된 생체모델(실험용 마우스)을 사용하였다(B,C). APCfl/fl(동형) 및 β-cateninexon3/+(이형), β-cateninexon3/exon3(동형) 유전자변이 실험용 마우스 (B, 첫째 행)의 대장 조직에 대해서, BrDU주입 후 2시간 이후에 BrDU 양성으로 마크된 세포들은 장샘의 증식영역(주로 아랫부분)에 한정된다. BrDU 주입 후 48시간 이후 장샘의 BrDU양성 세포들은 장샘의 윗쪽 방향으로 이동하였음을 가리킨다(B, 둘째 열). 에이피시 유전자 변이의 경우에는 동형 변이를 가진 생체모델이 사용되었다 (C, 둘째 열). 베타카테닌 변이의 경우에는 이형 변이(C, 셋째 열) 및 동형 변이(C, 넷째 열)를 가진 생체모델이 사용되었다. 본 연구팀은 BrDU 주입 후 2시간 및 48시간 후 BrDU가 마크된 세포들을 관측하였다. BrDU가 주입 후 2시간 이전에 DNA내에 포함되어지기 때문에 2시간에서의 BrDU마크는 증식영역의 위치를 가리킨다. BrDU 주입 후 48시간에서 장샘 내 세포의 이동과 증식이 관찰되었다. 본 연구팀은 증식성 세포들의 위치와 개수를 정량화하였고(C, 좌측) BrDU 표식 된 세포군집의 이동을 측정하기 위하여 누적빈도를 계산하였다(C, 우측). (C)의 화살표는 BrDU 표식된 세포군집의 이동거리를 가리킨다. 표본 마우스마다 50개의 ½장샘이 기록되었는데, 여기서 유전자 형마다 적어도 3개의 다른 실험용 마우스가 사용되었다.
2014.04.02
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바이러스를 이용한 친환경 나노발전기 개발
- 자연계의 생체 합성 능력을 모방해 만든 신물질로 나노발전기 개발 -
우리 학교 신소재공학과 이건재(38)·남윤성(40) 교수 공동연구팀은 유전자 조작 바이러스를 이용해 유연한 압전 나노발전기를 만드는데 성공했다.
연구결과는 나노 및 에너지 분야의 세계적 학술지 ‘ACS Nano’ 온라인판(11월 14일자)에 게재됐으며, 대면적 저비용 제작에도 성공해 ‘어드밴스드 에너지 머티리얼스(Advanced Energy Materials)’ 12월호 표지논문으로 선정되기도 했다.
조개껍질, 해면, 뼈 등에서 볼 수 있듯이 자연계는 인간이 만들기 어려운 여러 가지 물질이나 구조를 스스로 합성하고 조립하는 능력을 가지고 있다. 예를 들어, 자연계의 조개껍질은 매우 단단한 반면 같은 물질이지만 인공 합성물인 분필은 쉽게 부서진다.
게다가 기존의 여러 인공 합성법들은 독성이 많고 극한적인 환경에서 이뤄진다는 것에 비해 이러한 자연적인 합성은 매우 신비하고 주목할 만한 현상이다. 이처럼 생물들이 가지고 있는 자연적 물질 합성을 모방하면 과학기술 분야에서 효율적으로 환경문제를 해결하거나 신물질을 개발할 수 있다.
연구팀은 자연계에 대량으로 존재하면서 인체에는 무해한 M13이라는 바이러스 유전자를 조작하고, 이 바이러스의 특징을 이용해 압전 효과가 우수한 티탄산바륨(BaTiO3)을 합성함으로써 유연한 압전 나노발전기를 만드는데 성공했다.
나노발전기란 기계적인 힘을 가하면 전기가 생성되는 압전(piezoelectricity) 현상을 응용해 만든 에너지를 얻는 소자다. 연구팀은 이번에 손가락의 움직임으로도 전기에너지를 생산해 LED를 구동하는데 성공했다.
남윤성 교수는 “이번에 개발된 나노발전기는 DNA 조작이 생명체의 변형을 뛰어넘어 전자소자까지 제어할 수 있다는 새로운 발상의 전환을 보여주는 것”이라며 “뛰어난 압전특성과 친환경적인 제조공정은 이러한 접근법이 얼마나 매력적인지를 잘 보여준다”고 연구의 의의를 설명했다.
ㅁ 그림설명
바이러스 구조를 이용한 티탄산바륨 합성 및 나노발전기 모식도(첫째 줄), 바이러스와 이를 이용한 티탄산바륨 나노물질의 전자현미경 사진 및 구현된 유연한 나노발전기와 소자 (LED) 구동 모습(둘째 줄)
2013.12.10
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세계 최초로 미생물 이용 가솔린 생산
- 대장균의 지방산 대사회로를 대사공학적으로 개량하여 알코올, 디젤, 가솔린 생산 -
우리 학교 연구진이 세계 최초로 대사공학적으로 개발된 미생물을 이용하여 바이오매스로부터 가솔린(휘발유)을 생산하는 원천기술을 개발했다. 이 신기술은 나무 찌꺼기, 잡초 등 풍부한 비식용 바이오매스를 이용하여 가솔린, 디젤과 같은 바이오연료, 플라스틱과 같은 기존 석유화학제품을 생산할 수 있어 생명공학 등 관련 산업기술 발전에 크게 기여할 것으로 기대된다.
이번 연구는 미래창조과학부(장관 최문기) 글로벌프론티어사업의 차세대 바이오매스 연구단(양지원 단장)과 기후변화대응 기술개발사업의 지원으로 이상엽 특훈 교수팀이 진행하였으며, 연구결과는 네이처(Nature) 9월 30일(온라인판)에 게재되었다.
* 논문명 : Microbial production of short-chain alkanes
연구팀은 세포의 유전자를 조작하여 원하는 형태의 화합물을 대량으로 생산하도록 하는 기술인 대사공학을 이용하여 크래킹(cracking) 없이 세계 최초로 미생물에서 직접 사용가능한 가솔린을 생산하는데 성공했다.
* 크래킹 : 끓는점이 높은 중질유를 분해하여 원료유보다 끓는점이 낮은 경질유로 전환하는 방법
가솔린은 탄소수가 4~12개로 이루어진 사슬모양의 탄화수소 화합물로 그 동안 미생물을 이용하여 ‘짧은 사슬길이의 Bio-Alkane(가솔린)’을 생산하는 방법은 개발되지 않았다. 따라서 기존 기술은 추가적인 크래킹(cracking) 과정을 거치지 않고는 가솔린으로 전환할 수 없어 비용과 시간이 많이 소요되는 한계가 있었다.
* 2010년 미국에서 사이언스지에 발표한 미생물 이용 Bio-Alkane(배양액 1리터당 약 300mg)의 경우 탄소 사슬 길이가 13～17개인 바이오 디젤에 해당
연구팀은 대사공학기술을 미생물에 적용하여 지방산 합성을 저해하는 요소를 제거하고, 지방산의 길이를 원하는 목적에 맞게 조절할 수 있는 효소를 새롭게 발견하였으며, 개량된 효소를 도입하여 미생물에서 생산하기 어려운 길이가 짧은 길이의 지방산 생산에 성공하였다.
또한 세포내에 생산된 짧은 길이의 지방산 유도체로부터 가솔린을 생산할 수 있는 추가 대사반응과 생물체 내에 존재하지 않는 식물 유래의 신규 효소를 포함하는 합성대사경로를 도입하여 최종 대장균 생산균주를 개발하였다. 이렇게 개발된 대장균을 배양하여 배양액 1리터당 약 580mg의 가솔린을 생산하는데 성공했다.
개발된 기술은 바이오 연료, 생분해성 플라스틱 등과 같은 다양한 바이오 화합물을 생산할 수 있는 플랫폼 기술이 될 수 있을 것으로 전망된다.
또한 이 기술을 활용하면 재생 가능한 바이오매스를 전환하여 바이오 연료, 계면활성제, 윤활유 등으로 이용할 수 있는 알코올(Fatty alcolols) 및 바이오 디젤(Fatty ester)도 생산이 가능하다는 점에서 기존의 석유기반 화학산업을 바이오기반 화학산업으로 대체하는 기반이 될 수 있을 것으로 기대된다.이상엽 교수는 “비록 생산 효율은 아직 매우 낮지만 미생물을 대사공학적으로 개량하여 가솔린을 처음으로 생산하게 되어 매우 의미있는 결과라고 생각하며, 향후 가솔린의 생산성과 수율을 높이는 연구를 계속할 예정”이라고 밝혔다.
그림 1. 대장균을 이용한 바이오 매스로부터 short-chain alkane(가솔린)을 생산하는 대사회로
a) 지방산 분해 회로 차단, b) 바이오 매스로부터 짧은 길이의 지방산을 대량 생산, c) 지방산을 가솔린 생산의 중간체인 fatty acyl-CoA로의 전환 유도, d) fatty acyl-CoA의 가솔린의 직접적인 전구체인 fatty aldehyde로의 전환 유도, e) 최종 가솔린 생산
(보충설명) 미생물의 세포 내부를 들여다보면, 매우 복잡한 지방산 대사회로 네트워크가 존재 한다. 지방산은 세포 내부에서 합성되어, 미생물이 살아가는데 필요한 세포막을 형성하거나, 분해되어 에너지원으로 사용되기도 한다. 대부분의 미생물에서 지방산은 전체 세포의 1%도 되지 않을 만큼 소량 만들어지고, 지방산의 길이 또한 매우 길기 때문에, 이러한 지방산을 이용해서 우리가 원하는 화합물을 대량으로 만들거나, 새로운 화합물을 생산하는 것은 매우 어려웠다. 이를 극복하기 위하여, 이상엽 특훈교수 연구팀은 시스템 대사공학적 기법을 대장균에 도입하여 효소의 개량 및 지방산 합성을 저해하는 요소를 제거하여 짧은 길이의 지방산 과생산에 성공하였고, 생물체내에 존재 하지 않는 신규 회로를 도입하여 지방산을 가솔린으로 전환하는데 성공하였다.
그림 2. short chain alkane을 생산하는 발효 공정 시스템 (보충 설명) 위와 같은 cooling 장치가 연결된 발효기를 통하여 가솔린을 생산함
2013.10.01
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세계 최초 맞춤형 미생물 균주 대량 생산기술 개발
- 고부가가치 산업원료 생산 균주를 간편하고 빠르게 개발할 수 있는 원천기술 확보 -
우리 학교 생명화학공학과 이상엽 특훈교수와 유승민 연구교수 연구팀은 나일론 등 산업에 필요한 원료를 만드는 미생물 균주를 친환경 방법으로 쉽고 빠르게 대량 생산할 수 있는 ‘합성 조절 RNA’ 설계 원천기술을 세계 최초로 개발했다.
이번 연구결과는 세계적 학술지인 네이처 프로토콜스(Nature Protocols) 9월호 표지논문으로 선정되어 8월 9일 게재(온라인판)됐다.
’합성 조절 RNA 설계 기술’은 기존에 산업 균주를 개량하거나, 아직까지 알려지지 않은 미개척 산업 균주 개발‧개량에 광범위하게 적용이 가능하여 비천연 고분자를 포함한 다양한 화학물질, 원료, 의약품 등을 보다 효율적으로 개발, 생산할 수 있는 핵심원천기술이다.
기존의 균주개발은 유전자 결실(knockout) 이라는 유전공학 기법을 이용하여 미생물 염색체 내의 유전자를 하나씩 제거하는 방법을 통해 미생물내의 생산 물질의 양이 증가하는지를 관찰하는 것이었다.
그러나 아무리 작은 미생물일지라도 수천 개 이상의 유전자로 이루어져 있기에 이런 접근 방법을 통해 생물체 대사회로내의 모든 유전자를 조절한다면 수개월에서 수년의 시간이 소요되고 대용량 실험이 매우 어려우며, 미생물의 생장을 저해하고 원치 않은 물질들이 생산되는 한계가 있었다.
이상엽 교수와 유승민 연구교수는 이러한 기존 방법의 한계 극복을 위해 해당 유전자와 결합되는 부위의 합성 조절 RNA 유전정보를 바꾸는 ‘합성 조절 RNA’ 설계법을 개발하였다.
이를 통해 대장균의 조절 RNA를 기본골격으로 하여 세포내 존재하는 유전자의 발현을 단백질 수준에서 제어할 수 있는 맞춤형 합성 조절 RNA를 3~4일내에 제작할 수 있는 원천기술을 개발하였다.
이렇게 설계된 합성 조절 RNA들은 미생물 게놈을 건드리지 않은 채 유전자 전달체에 삽입하여 제작되므로 여러 종류의 균주들과 여러 유전자들에 대하여 동시다발적인 대용량 실험이 가능하다.
또한, 다양한 균주에 적용시 고효율의 균주를 선별하거나, 유전자 발현조절 효율이 가장 좋은 목적 유전자를 선별할 수 있어 향후 조절 RNA 라이브러리(Library)까지 구축할 수 있다.
네이처 프로토콜스 편집자인 이탄 즈로토린스키(Eytan Zlotorynski) 박사는 “본 논문은 합성 sRNA를 디자인하고 응용하는데 필요한 상세한 프로토콜을 기술하고 있어 생명과학과 생명공학 분야 연구에 매우 널리 활용될 것이며, 특히 대사공학과 합성생물학 연구에서 유용할 것이다”라고 말했다.
KAIST 산학협력단 배중면 단장은 “본 원천기술에 대해 이미 해외 기업들이 관심을 표명하며 기술이전계약을 제안하고 있으므로 2년 이내에 기술이전이 이루어질 것으로 본다“고 밝혔다.
2013.08.09
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금 나노선 세포 주사기 개발
- 유전자를 세포 핵 안으로 직접, 원하는 순간에, 원하는 양만큼만 정교하게 전달-
우리 학교 연구팀이 금 나노선을 이용해 유전자를 살아있는 세포의 핵에 직접 전달할 수 있는 나노 주사기를 개발했다.
우리 학교 화학과 김봉수 교수와 생명화학공학과 이상엽 특훈교수 공동 연구팀이 단결정 금 나노선에 유전자를 부착해 세포의 핵에 정교하게 찌른 후 전기 신호로 유전자를 전달하고 유전형질을 발현시키는데 성공했다.
연구결과는 나노 분야 세계적 권위지인 ‘나노 레터스(Nano Letters)’ 5월 2일자 온라인 판에 게재됐다.
인체는 약 100조 개의 세포로 이뤄진 대단히 복잡한 시스템이다. 각각의 세포는 주변 세포와 유기적으로 신호를 교환함으로써 인간의 고차원 생명활동을 수행한다. 생명현상을 이해하기 위한 첫 단계는 하나의 세포에서 일어나는 현상 및 세포 간의 신호 전달을 정확하게 밝혀내는 것이며, 이는 생물학, 바이오 연료전지, 신약 개발 분야 등에서 매우 중요하다.
단일 세포에 생활성(bioactive) 분자를 선택적으로 전달하는 기술은 세포 내 생체현상을 세밀히 규명하고 질병 치료법을 개발하는데 필수적이다. 세포에 주사기를 꽂고 물질을 전달할 때 세포를 다치지 않게 하는 것이 무엇보다도 중요한데 이를 위해 다양한 나노소재를 이용한 전달 방법이 연구되고 있다.
연구팀은 직경이 100나노미터 정도로 매우 가는 금 나노선에 DNA를 붙이고 이를 정확하게 세포핵에 찌른 후 외부에서 전기 신호를 보내 원하는 만큼의 유전자를 정확히 전달하는 나노주사기를 개발했다.
금 나노선 주사기로 DNA를 세포 핵 안으로 제대로 전달하면 세포는 DNA로부터 정보를 받아 단백질을 만들어낸다. 연구팀은 녹색 형광을 내는 단백질을 만드는 DNA를 세포 핵 안으로 전달한 뒤 세포에서 녹색 형광이 나오는 것을 관찰함으로써 DNA가 성공적으로 전달된 것을 확인했다.
금 나노선 나노주사기는 지금까지 보고된 DNA 전달 주사기 중 가장 가늘어서 세포에 상처를 전혀 주지 않고도 핵 안에 정교하게 삽입할 수 있다. 이 주사기를 이용하면 DNA를 세포의 핵 안으로 직접 정확히 전달함으로써 전달 효율을 크게 높일 수 있고 매우 정교한 유전물질 조절이 가능하다.
김봉수 교수는 이번에 개발한 금 나노선 주사기에 대해 “이 주사기는 세포 내부의 원하는 위치에, 원하는 시간에, 원하는 양만큼 유전 물질이나 단백질 등을 정교하게 전달해 원하는 대로 유전현상 및 세포현상을 조절 및 연구하는데 대단히 유용하다”며 “특히, 유전자 치료요법, 표적형 약물 전달 개발, 세포 내 신호전달의 연구에서 선도적 역할을 할 수 있을 것”이라고 말했다.
한편, KAIST 화학과 김봉수 교수와 이상엽 교수가 공동으로 주도한 이번 연구는 강미정 박사과정 학생과 유승민 박사가 참여했다.
2013.05.15
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합성 조절 RNA를 이용한 세포공장 기술 개발
- 네이쳐 바이오테크놀로지 온라인판 게재.“화학 산업을 대체할 생물 산업 발전의 새로운 전략으로 기대” -
우리 학교 생명화학공학과 이상엽 특훈교수팀이 합성 조절 RNA 기술을 활용하여 세포공장*을 효율적이고 대규모로 구현하게 하는 새로운 기술을 개발했다. * 세포공장(Biofactory) : 세포의 유전자를 조작하여 원하는 화합물을 대량으로 생산하도록 만드는 미생물 기반의 생산 시스템
화석연료 고갈과 석유화학제품 사용에 의한 환경오염 등 인류가 직면한 문제를 해결하기 위해 친환경적이고 지속가능한 바이오산업이 대두되고 있으며 특히 바이오에너지, 의약품, 친환경 소재 등을 생산할 수 있는 세포공장 개발기술이 전 세계적으로 주목받고 있다.
우수한 세포공장 개발을 위해서는 원하는 화합물을 생산하는 유전자 선별과 높은 생산 효율의 미생물을 찾는 과정이 병행되어야 하나 기존의 연구방식은 미생물의 유전자를 하나씩 조작하여 복잡하고 많은 시간이 소요되는 문제가 있었다.
우리 학교 나도균 박사와 유승민 박사가 참여한 이상엽 특훈교수 연구팀은 위와 같은 기술적 한계를 극복하기 위해 합성 조절 RNA를 제작하고 이를 활용하는 새로운 기술을 개발하였다.
특히 합성 조절 RNA를 이용한 이 기술은 기존 방식과 달리 균주 특이성이 없어 수개월이 소요되던 실험을 수일로 단축시킬 수 있어 획기적이다.
연구팀은 합성 조절 RNA 기술을 활용하여 의약 화합물의 전구체로 사용되는 타이로신(tyrosine)*과 다양한 석유화학 제품에 활용되는 카다베린(cadaverine)** 생산에 도입하여 세계 최고의 수율로 생산(각 21.9g/L, 12.6g/L)하는 세포공장을 개발하는데 성공하였다.
* 타이로신(tyrosine) : 스트레스를 다스리고 집중력 향상 효과가 있는 아미노산 ** 카다베린(cadaverine) : 폴리우레탄 등 다양한 석유화학 제품에 활용되는 기반물질
이상엽 교수는 “합성 조절 RNA기술로 다양한 물질을 생산하는 세포공장 개발이 활발해 질 것이며 석유에너지로 대표되는 화학 산업이 바이오 산업으로 변해 가는데 촉매제 역할을 할 것으로 기대된다”라고 연구 의의를 밝혔다.“
이번 연구는 글로벌프론티어사업(지능형 바이오 시스템 설계 및 합성 연구단(단장 김선창))의 지원으로 수행되었으며 연구결과는 세계적 학술지인 네이처 바이오테크놀로지 온라인 판에 1월 20일 게재되었다.
2013.01.21
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단백질 분해조절 효소 정보 담은 바이오마커 발굴 시스템 개발
- Mol Cell Proteomics지 게재, “바이오마커 개발의 새로운 패러다임 제시” -
단백질의 분해를 조절하는 효소와 기질에 대한 관계정보를 담은 바이오마커* 발굴 시스템(E3Net)이 국내 연구진에 의해 개발되어, 고부가가치의 새로운 바이오마커 개발에 가능성이 열렸다.
※ 바이오마커(Biomarker) : 유전자, 단백질 등에서 유래된 특이한 패턴의 분자적 정보로, 유전적․후천적 영향으로 발생한 신체의 변화를 감지할 수 있는 생물표지인자
우리학교 바이오및뇍 이관수 교수(49세)가 주도하고, 한영웅 박사과정생, 이호동 박사 및 박종철 교수가 참여한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 선도연구센터지원사업(NCRC), 신기술융합형성장동력사업 및 교육과학기술부의 KAIST 미래형 시스템 헬스케어 연구개발사업의 지원으로 수행되었고, 단백질체 연구 분야의 권위 있는 학술지인 ‘Molecular and Cellular Proteomics"지 4월호(4월 1일자)에 게재되었다. (논문명: A system for exploring E3-mediated regulatory networks of cellular functions)이관수 교수 연구팀은 전 세계 바이오 관련 DB(데이터베이스)와 논문(약 2만 편)으로부터 정보를 추출해 단백질 분해를 조절하는 효소(E3 효소)와 기질*들 간의 네트워크를 집대성하여, 이와 관련된 세포의 기능과 질병을 분석하는 ‘E3Net’ 시스템을 개발하였다.
※ 기질(substrate) : 효소와 특이적으로 결합하여 화학반응을 일으키는 분자로, 소화작용은 우리의 몸속에서 일어나는 효소와 기질간의 반응의 대표적인 사례
세포는 시시각각 변하는 환경에 대응하여 필요한 단백질들을 생산, 폐기 및 재활용하는 정교한 시스템을 가지고 있는데, 만일 이 과정에서 오류가 생기면 ‘질병’으로 이어질 수 있다.
따라서 단백질 분해를 조절하는 E3 효소와 기질 간의 관계를 파악하면 관련 질병을 치료하거나 예방할 수 있게 된다. 특히 E3 효소는 단백질 분해의 80%를 담당하는 것으로 알려져 수많은 질병이 관련되어 있을 것으로 예측되고 있다.
그러나 E3 효소와 기질 간의 정보들이 개별 논문과 DB에 흩어져 있어, 단백질 분해 조절과 관련된 세포의 기능과 질병의 특성을 종합적․체계적으로 분석할 수 없었다.
이 교수팀은 모든 E3 효소(2,201개)와 기질(4,896개) 및 그 조절관계(1,671개)에 대한 정보를 통합하여 E3 효소 조절 네트워크 내에 존재하는 관련된 세포의 기능과 질병을 시스템적으로 분석할 수 있는 E3Net을 구축하는데 성공하였다.
이 네트워크는 지금까지 구축된 조절정보를 모두 합친 것보다 무려 10배에 이르는 방대한 양으로, E3 효소가 독자적으로 또는 협력해서 조절하는 세포의 기능과 관련 질병을 정확히 파악할 수 있는 토대가 마련된 첫 사례로서 의미가 크다.
연구팀은 E3Net을 이용하면 각각의 질병과 관련된 단백질들의 분해조절을 담당하는 E3 효소들을 찾을 수 있고, 분해조절 원리와 세포기능 네트워크를 함께 파악하여 질병의 발생 원인이나 환자에 적합한 맞춤형 치료방법을 제공할 수 있는 바이오마커를 발굴할 수 있을 것으로 기대한다.
실제 연구팀은 E3Net을 활용해 암, 뇌심혈관 질환 및 당뇨병 등 현대인의 대표적 질환과 관련된 E3 바이오마커 후보 수십 개를 새롭게 발견하는 등 눈에 띄는 성과를 거두었고, 현재 이를 검증할 후속 연구를 계획하고 있다. 이관수 교수는 “이번 연구결과로 E3 효소와 관련된 단백질 분해조절의 네트워크가 구축되고, 이 네트워크에 존재하는 세포의 기능과 질병의 특이성을 시스템적으로 분석할 수 있게 됨에 따라, E3 효소와 관련된 세포의 기능 연구와 질병 연구에 새로운 전기가 마련되었다”고 연구의의를 밝혔다.
2012.05.01
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전기적‧자기적 성질 동시에 갖는 신물질 물성 규명
- 네이처 커뮤니케이션 발표, “현존 저장장치(RAM)의 장점만을 취한 차세대 메모리 개발 가능성 열어”-
국내 연구진이 상온에서 전기적 성질(강유전성)과 자기적 성질(자성)을 동시에 갖는 새로운 물질인 ‘다강체’의 물성을 규명하여 현존하는 저장장치(RAM)의 장점만을 취한 차세대 비휘발성 메모리 개발에 새로운 가능성을 열었다.
양찬호 교수가 주도하고 박재훈 교수(포스텍), 정윤희 교수(포스텍) 및 김기훈 교수(서울대) 등이 참여한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 직무대행 김병국)이 추진하는 중견연구자지원사업(핵심연구)의 지원을 받아 수행되었고, 연구결과는 세계 최고 권위의 과학전문지 ‘네이처(Nature)’의 자매지인 ‘네이처 커뮤니케이션(Nature Communications)"에 11월 29일자로 게재되었다. (논문명: Concurrent transition of ferroelectric and magnetic ordering near room temperature)
양찬호 교수 연구팀은 다강체(비스무스 철산화물)를 단결정 박막으로 만들 때 발생하는 압축 변형의 결과로, 강유전* 상전이와 자성 상전이가 같은 온도**에서 동시에 일어나는 새로운 물질의 상태를 발견하였다.
*) 강유전(Ferroelectricity) : 전기장을 가하지 않아도 자연 상태에서 양이온과 음이온으로 분리되는 성질
**) 상전이(Phase transition) 온도 : 물질이 갖는 물성의 상태인 상(像, phase)이 특정 온도에서 바뀌기도 하는데, 그 온도를 지칭함
강유전체는 대용량 데이터를 저장(D램)할 수 있으면서 작동 속도가 빠르며(S램) 전원 없이도 데이터가 지워지지 않는(플래시 메모리) 장점만을 고루 갖춘 차세대 반도체 메모리(F램)의 핵심 물질이고, 자성체는 자기를 이용해 정보를 기억하는 새로운 형태의 기억소자(M램)의 필수적인 요소이다.
이 두 이질적인 현상이 하나의 물질에서 동시에 발생하는 것은 대단히 희귀한 일로서, 특히 각각의 상전이 온도가 일치한다는 것은 진성(proper) 강유전체에서는 전례가 없는 것이다.
이것은 전기적 성질과 자기적 성질이 상호 연관성이 강하다는 것을 의미하는 것으로, 전기적으로 자성을 조정하거나 자기장으로 유전 분극을 조정하는 것을 기반으로 한 신개념 비휘발성 메모리 소자 개발에 한걸음 다가선 것으로 평가된다.
기존의 비스무스 철산화물은 탁월한 상온 강유전성에도 불구하고 자기-전기 상호작용에는 의문점이 있었다. 그러나 양 교수팀이 새롭게 발견한 상태는 기존의 물질과는 결정구조가 다른 신물질로서, 발현되는 모든 물성이 획기적으로 다르며, 전기와 자기 상전이의 일치라는 뜻밖의 결과를 확인하였다. 전기적‧자기적 질서의 상전이 온도가 같은 유일한 진성 강유전 물질의 발견은 자기-전기 상호작용을 연구할 새로운 모델 물질을 찾았다는데 의미가 있다. 또한 상전이 온도가 상온이라는 점은 응용 가능성이 크다는 점을 시사한다. 양찬호 교수는 “이번 연구결과를 통해 현재 응집물질물리 및 재료과학 분야의 한 화두인 다강체 연구에서 우리 연구팀이 새로운 물질을 발견하고 주요 물성을 밝혀냄에 따라, 세계 다강체 연구에서 선도적 입지를 차지할 수 있을 것으로 기대한다”고 연구의의를 밝혔다.T-BFO 박막의 강유전 도메인 구조
2011.12.22
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신속·간편한 유전자 진단 신기술 개발
- 독일‘스몰’지 표지논문 선정,“다양한 병원균 감염 여부 신속히 진단하는 새로운 원천기술”-
표적 DNA를 현장에서 신속, 간편하게 육안으로 진단할 수 있는 발색 진단 기술이 국내 연구자의 주도로 개발되었다.
우리 학교 박현규 교수가 주도한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 오세정)이 추진하는 중견연구자지원사업(도약연구)의 지원으로 수행되었다.
박현규 교수 연구팀은 자성 나노입자가 과산화효소 활성을 나타낸다는 최근 이론을 활용하여, PCR(중합효소 연쇄반응)에 의해 증폭된 DNA를 육안으로 쉽게 검출하는 발색 유전자 진단 신기술을 개발하였다.
이 기술은 진단하고자 하는 표적 DNA를 PCR 반응으로 증폭시키면, 증폭된 DNA가 자성 나노입자의 과산화효소 활성을 현저히 저해한다는 사실에 기반을 두고 있다.
즉, 표적 유전자가 없으면 자성 나노입자의 과산화효소 활성으로 특정한 발색 반응이 일어나 색 전이현상이 일어나지만, 표적 유전자가 있으면 PCR 반응에 의해 증폭되어 자성 나노입자의 과산화효소 활성을 막아 색 전이현상이 나타나지 않는다.
이러한 발색 반응 유무는 육안으로도 쉽게 식별할 수 있어, 기존의 복잡한 유전자 진단기술을 획기적으로 간편화시킨 새로운 유전자 진단기술로 평가된다.
경제성과 실용성을 갖춘 유전자 진단 기술 분야의 혁신적 원천기술로서, 임상적으로도 유용하게 활용될 수 있다는 것이 특징이다.
박 교수팀의 기술은 기존의 금 나노입자 기반 유전자 진단 기술과는 달리, 금 나노입자 표면에 DNA 분자를 결합하는 과정이나 색 전이 유도를 위해 염을 첨가하는 과정 등의 추가 처리가 불필요하기 때문에 값싸고 편리한 유전자 진단 기술 개발을 위한 새로운 원천기술로 기대하고 있다.
연구팀은 성병을 유발하는 병원균(클라미디아 트라코마티스)에 감염된 샘플을 대상으로 이 기술을 적용하여 원인균 감염 여부를 색 전이현상을 통해 육안으로 정확히 식별해냄으로써 임상 유용성을 훌륭하게 검증하였다.
박현규 교수는 “자성나노입자의 원리를 이용한 이 신기술은 다양한 병원균 감염을 신속히 진단하기 위한 새로운 원천기술로서, 각종 생체물질과 화학물질을 검출하는 기술로 확대되어 다각적으로 활용될 것으로 전망한다”고 연구의의를 밝혔다.
한편, 이번 연구결과는 나노과학 분야의 권위 있는 학술지인 독일의 ‘스몰(Small)’지 6월호(6월 6일자)에 표지논문으로 게재되는 영예를 얻었다.
2011.06.29
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간단하고 저렴한 유전자 진단 기술 개발
- “유전자 진단의 시간과 비용을 획기적으로 절감할 수 있어”- 분석화학분야 세계적 학술지‘아날리스트’4월호 표지논문 선정
우리학교 박현규 생명화학공학과 교수가 전기화학적 활성을 가진 핵산 결합 분자인 메틸렌 블루(Methylene Blue)를 이용해 전기화학적 실시간 중합효소 연쇄 반응(Real-Time PCR) 기술을 개발했다.
현재 유전자 분석 분야에서 가장 널리 사용되고 있는 Real-Time PCR(Polymerase Chain Reaction) 방법은 형광 신호를 이용하기 때문에 고가의 장비와 시약이 사용되는 분석 기술이다.
이에 반해 전기화학적 방법은 사용이 간편하고 가격이 저렴하며, 무엇보다 분석 장치를 소형화 할 수 있는 이점이 있다.
박 교수 연구팀은 산화/환원을 통해 전기화학적인 신호를 발생하는 물질인 메틸렌 블루가 핵산과 결합하면 전기화학적 신호가 감소하는 현상에 착안, 이를 PCR에 적용해 핵산의 증폭 과정을 전기화학적 신호를 통해 실시간으로 검출할 수 있는 전기화학적 Real-Time PCR을 구현하는 데 성공했다.
또한, 이 신호 변화 현상이 메틸렌 블루의 확산 계수와 관련된 것임을 규명해 향후 다양한 방법으로 응용될 수 있는 신호 발생을 기반으로 한 기술도 확립했다.
연구팀은 이를 기반으로 전극이 인쇄된 작은 칩을 제작해 성병 유발 병원균인 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)의 유전자를 대상으로 연구를 수행했다.
그 결과 기존 형광 기반의 Real-Time PCR과 거의 동일한 성능을 보였다. 따라서 다양한 질병 진단을 비롯해 다양한 유전자 연구 분야에 적용할 수 있음을 입증했다.
박현규 교수는 “Real-Time PCR 기술이 현재 유전자 진단 분야에서 가장 확실한 분석 방법임에도 불구하고 형광 기반의 분석 방법이다 보니 고가의 검출 장비 및 분석 시약을 필요로 한다”며 “이번 연구 결과로 유전자 진단에 소요되는 시간과 비용을 획기적으로 절감할 수 있다”라고 설명했다.
한편, 이번 연구는 한국연구재단(이사장 오세정)이 시행하는 ‘중견연구자 지원 사업(도약연구)’으로 수행됐으며, 연구의 중요성을 인정받아 분석화학 분야의 세계적인 학술지인 ‘아날리스트(The Analyst)’ 4월호(4월 21일자) 표지논문으로 선정됐다.(끝)
<그림설명>신호 분자 결합에 의한 전기화학적 Real-Time PCR 모식도 (아날리스트 표지)
<용어설명>○ Real-Time PCR (실시간 중합효소연쇄반응): 중합효소연쇄 반응을 통해 증폭되는 핵산을 실시간으로 모니터링을 하고 해석하는 기술
○ PCR: (Polymerase Chain Reaction, 중합효소 연쇄 반응): 현재 유전물질을 조작해 실험하는 거의 모든 과정에 사용되는 검사법으로, 검출을 원하는 특정 표적 유전물질을 증폭하는 방법이다. 1985년에 캐리 멀리스(Kary B. Mullis)에 의해 개발됐다.
○ Chlamydia Trachomatis: 클라미디아 트라코마티스(chlamydia trachomatis)라는 병원균에 의한 성병으로 성적 접촉으로 점염되어 비뇨생식계에 질병을 일으키는 감염증의 가장 흔한 원인균.
2011.04.21
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주의력결핍 과잉행동장애의 유전적 요인 규명
- 네이처 메디신 온라인 판에 4월 18일 게재
- “새로운 주의력결핍 과잉행동장애 치료법 개발의 가능성 열어”
우리학교 생명과학과 김은준 교수와 강창원 교수의 공동연구팀이 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)가 뇌의 신경 시냅스 단백질(GIT1)이 부족해서 발생한다는 것을 세계 최초로 밝혔다.
전 세계 취학아동의 5% 정도가 겪고 있는 ADHD(Attention Deficit Hyperactivity Disorder)는 주의가 산만하고 지나친 행동을 하면서 충동적 성향을 보이는 성장기 아동의 뇌 발달 장애다.
연구팀은 이 증상이 있는 아동들과 없는 아동들의 유전자형을 비교하는 유전역학 연구를 통해 GIT1 유전자의 염기 한 개가 달라서, 이 단백질이 적게 만들어지는 아동들에서 ADHD의 발병 빈도가 현저히 높다는 것을 발견했다.
또한, 생쥐 실험에서 GIT1의 유전자를 제거해 이 단백질을 합성하지 못하게 하면 ADHD 증상을 보인다는 것을 동물행동 분석 및 신경과학 실험을 통해 밝힘으로써 GIT1과 ADHD의 인과관계를 뒷받침했다.
GIT1 결핍 생쥐들이 사람의 ADHD처럼 과잉행동을 보이고, 학습능력이 떨어지며 비정상적인 특이 뇌파를 내는 것을 확인한 것이다. 아울러 이런 생쥐에 ADHD 치료약을 투여하면 ADHD 증상들이 사라지는 것도 확인됐다.
ADHD 아동이 성인이 되면 과잉행동이 없어지는데, GIT1 결핍 생쥐도 2개월째에는 보이던 과잉행동이 7개월(사람의 20-30세에 해당)이 되면 사라지는 것을 확인했다.
KAIST 생명과학과 김은준 교수는 “신경세포를 흥분시키는 기작과 진정시키는 기작이 균형을 이뤄야 하는데, GIT1이 부족하면 진정 기작이 취약해서 과잉행동을 억제하지 못하는 것으로 추정한다”고 말했다.
또한, 같은 학과의 강창원 교수는 “이번 연구 성과는 ADHD 발병기작을 연구하거나 신약을 개발하는 데 GIT1 결핍 생쥐를 모델생물로 사용할 수 있게 돼 새로운 ADHD 치료법 개발의 가능성을 열었다는 평가를 받고 있다”고 말했다.
이번 연구 성과는 의약학계 세계 최고 학술지인 네이처 메디신(Nature Medicine, Impact Factor 27.136)의 4월 18일자 온라인 판에 게재됐다. 특히, 이 학술지에 게재된 논문 중 그 중요성을 인정받아 전 세계 언론에 특별히 소개됐다.
한편, 이번 연구는 한국연구재단의 창의적연구진흥사업을 수행하는 김은준 교수 연구실의 원혜정, 마원 박사과정 학생과 핵심연구지원사업을 수행하는 강창원 교수 연구실의 김은진 박사가 주도했다.
이외에도 김대수(KAIST 생명과학과), 정재승(KAIST 바이오및뇌공학과), 조수철, 김재원(서울대병원 소아정신과), 최세영(서울대 치대 생리학교실) 교수의 연구팀들이 참여했으며, 신경생물학, 유전체학, 신경유전학, 신경생리학, 뇌공학, 소아정신과 등 여러 분야 전문가들이 협업해 성공한 모범적 사례다.
※ 그림 설명
GIT1 결핍 생쥐가 ADHD 아동처럼 어려서는 과잉행동을 보이다가 성장하면 정상이 되고, ADHD 치료약을 투여해도 정상이 된다.
2011.04.18
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생명과학과 김진우 교수, 노인성 망막퇴행질환 발생 원인 발견
생명과학과 김진우 교수팀이 미국 및 캐나다 연구팀과의 공동연구로 "PTEN 단백질의 불활성화가 노인성 망막퇴행질환의 핵심 기전" 이라는 사실을 규명했다.
김 교수팀은 이 연구에서 그 동안 종양억제 유전자로 널리 알려져 있던 PTEN 단백질이 안구 내 망막색소상피세포* 사이의 결합을 유지시켜 망막조직의 형태 및 항상성 유지에 중요한 역할을 함으로써 망막퇴행질환을 억제한다는 사실을 생쥐 실험을 통해 증명하였다.
우리 인간을 포함한 동물의 안구 내에는 멜라닌 색소를 다량 함유하고 있는 망막색소상피세포층이 망막을 덮고 있는데, 이 층의 세포들은 강한 세포 간 접합체로 연결되어 안구 내에서 혈관과 망막 사이의 장벽을 제공해 준다.
그러나, 장기간 흡연이나 망막이 강한 빛에 장시간 노출되는 등의 스트레스 상황에서는 망막색소상피세포층이 점차 파괴되고, 그 결과 이 세포층에 생긴 틈으로 망막 외부 모세혈관에 있던 백혈구 세포들이 망막으로 침투하면서 망막세포에 염증반응을 일으켜 망막퇴행을 유발한다.
이러한 현상은 많은 망막퇴행질환들에서 관찰이 되는데, 특히 노령 인구에서 높은 빈도로 일어나는 노인성 황반퇴행질환 (Age-related macular degeneration)*에서 빈번하게 나타나는 현상으로 잘 알려져 있다.
김 교수팀은 망막색소상피세포 간 접합부에 집중되어 나타나는 PTEN 단백질의 기능을 검증하기 위해 PTEN 유전자를 인위적으로 생쥐의 망막색소상피세포에서 제거하였고, 그 결과 이 생쥐들에서 노인성 황반퇴행에서 나타나는 형태적 특징을 관찰할 수 있었다.
연구팀은 더 나아가 기존 노인성 황반퇴행질환 생쥐의 망막색소상피세포에서 인산화에 의한 불활성화를 통해 PTEN 단백질이 세포 간 접합체에서 이탈된다는 사실까지 밝힘으로써, PTEN 단백질이 망막색소상피세포의 구조 유지를 통해 망막퇴행을 억제하는 핵심 단백질이라는 사실을 규명하였다.
노인성 황반퇴행질환은 미국 내에만 2006년 통계로 100 만명 이상의 환자가 보고되었고, 국내에서도 최근 급격한 노령화에 따라 환자 수가 급증하고 있는 노인성 망막퇴행질환으로, 시력 상실로도 이어질 수 있는 심각한 신경 질환이다.
노인성 황반퇴행질환은 약 15% 정도는 망막 내 신생혈관의 급격한 형성으로 발생하는 습성 (wet-type)이고, 약 85% 이상은 망막색소상피세포의 이상 등으로 시작해 만성으로 진행되는 건성 (dry-type)으로 분류된다.
심각한 병증과 많은 환자 수에도 불구하고, 그 동안 건성 황반퇴행질환 치료제 개발이 진척을 보이지 못한 이유 중의 하나는 이 질환이 시작되는 망막색소상피세포의 퇴행에 대한 분자적 기전이 정확히 알려지지 않아 치료제의 타겟이 될 세포 내 현상 및 단백질들을 설정하는데 어려움이 있었다는 것이다.
이번 논문의 교신 저자인 김 교수는 “이번 논문을 통해 알려진 망막색소상피세포 퇴행 억제 핵심 단백질인 PTEN과 그 영향을 받는 하부 신호전달체계의 정체는 향후 노인성 황반퇴행질환의 치료제 개발을 위한 타겟을 설정하는데도 유용한 정보로 사용될 수 있다”고 말했다.
김진우 교수팀의 이번 연구는 교육과학기술부가 지원하는 바이오기술개발사업의 일환으로 수행되었고, 연구 결과는 세계적인 저명학술지인 ‘유전자와 발생’(Genes & Development) 11월 15일판에 게재되었다.
2008.11.18
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