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지방간 치료제 개발에 최적화된 동물모델 개발
대사이상 지방간 질환은 전 세계 인구의 30%, 비만하지 않은 인구의 19%가 앓고 있으며, 지방간에서 시작해 간암까지 진행되는 심각한 만성질환이다. 현재 FDA에서 승인된 치료제인 레스메티롬(Resmetirom)이 있지만, 치료받은 환자의 70% 이상에서 충분한 효과를 보지 못해 새로운 치료제 개발이 시급하다. 한국 연구진이 지방간염 치료제 개발에 중요한 전환점이 될 사람의 대사이상 지방간 질환을 잘 모사하는 새로운 동물모델을 개발해 주목받고 있다. 우리 대학 의과학대학원 김하일 교수 연구팀과 연세대학교 의과대학 박준용 교수 연구팀, 한미약품 R&D센터(최인영 R&D센터장/전무이사) 및 ㈜제이디바이오사이언스(대표 안진희)와 공동연구를 통해 새로운 대사이상 지방간 질환 동물모델을 개발했다고 19일 밝혔다. 대사이상 지방간 질환의 유병률은 20~30%에 이르고, 지방간염 질환은 전 세계 성인 인구의 5% 이상이 보유하고 있을 정도로 높은 유병률을 보임에도 불구하고 현재까지 제품화된 치료제가 전혀 없다. 대사이상 지방간 질환은 지방간에서 시작해 지방간염, 섬유화, 간경화, 간암으로 진행되는 만성질환이며, 심혈관질환 및 간 관련 합병증 등에 의해 사망률이 증가하므로 발병 초기에 적절한 치료가 필요하다. 하지만 아직까지 사람의 질환을 모사할 수 있는 적절한 동물모델이 없어 병인 기전의 규명과 치료제의 개발에 어려움이 있다. 특히 기존의 동물모델들은 당뇨와 비만과 같은 대사이상이 간경화와 간암의 발병에 유발하는지를 반영하지 못한다는 문제점이 있었다. 김하일 교수 연구팀은 베타세포의 기능이 부족한 아시아인에서 비만과 당뇨병을 동반한 대사이상 지방간 질환의 유병률이 더 높다는 점에 착안했다. 마우스에 약물을 통해 베타세포를 파괴해 당뇨를 유발한 다음 고지방식이를 먹여서 비만과 당뇨를 동반한 지방간 질환이 빠르게 진행하는 동물모델을 개발했다. 이 마우스 모델은 1년 동안 점진적으로 지방간, 지방간염, 간 *섬유화 및 간암이 나타나는데, 해당 마우스의 간의 유전체를 분석한 결과 그 특징이 비만과 제2형 당뇨병을 동반한 대사이상 지방간 질환 환자들과 매우 유사한 것으로 나타났다. 특히 이 모델에서 발생하는 간암은 대사이상 지방간 질환 환자에서 발생하는 간암과 조직학적, 분자생물학적 특성이 유사한 것을 연구팀은 확인했다. * 섬유화: 간의 일부가 굳는 현상으로, 지방간염 개선의 주요 지표로 쓰임 연구팀은 개발한 동물모델을 사용해, 최근 비만치료효과로 각광을 받고 있는 GLP-1 유사체의 효과를 시험했다. GLP-1 유사체의 투여가 이 마우스 모델에서 지방간, 간염과 간 섬유화의 진행을 억제하는 효과를 확인해, 마우스 모델이 신약 개발을 위한 전임상 모델로 유용하게 활용될 수 있음을 연구팀은 보였다. 또한 GLP-1 유사체의 투여가 간암의 발생을 억제함을 최초로 규명해, 대사이상 지방간 질환의 주요 사망 요인인 간암의 발병 억제를 위한 GLP-1 유사체의 활용 방안을 제시했다. 의과학대학원 김하일 교수는 “현재 대사이상 지방간 질환 동물모델은 대사이상 지방간 질환의 넓은 스펙트럼과 당뇨, 비만과 같은 대사질환을 잘 반영하지 못하는 문제점이 있으나, 우리 연구팀이 개발한 마우스 모델은 만성 대사질환의 특징을 잘 모사해, 대사이상 지방간 질환 동물모델로서 관련 연구에 중요한 전환점을 제시할 수 있을 것이다”고 강조했다. 우리 대학 의과학대학원 정병관 박사, 최원일 교수, 화순전남대학교병원 최원석 교수가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구 논문은 국제 학술지인 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 에 2024년 8월 2일 게재됐다. (논문명: A male mouse model for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and hepatocellular carcinoma) 한편 이번 연구는 과학기술정보통신부, 보건복지부, 교육부, 및 ㈜제이디바이오사이언스(JD Bioscience Inc.)에서 지원을 받아 수행됐다.
2024.08.19
조회수 1336
누구나 천연물 합성 경로 예측 가능하다
식물은 고착생활을 하면서 환경 스트레스에 대응하기 위해 진화적으로 다양하고 복잡한 천연물을 만들고 있다. 이 천연물들은 인류의 생존에도 필수적인 역할을 하고 있는데 미국식품의약국(FDA) 승인 저분자 약물의 30% 이상이 식물 천연물에 기초하고 있다는 사실이 이를 증명하고 있다. 한국 연구진이 딥러닝을 활용, 천연물의 역-생합성 경로를 예측하는 모델을 제시해 천연물 기반 의약품 대량 생산에 활용될 수 있도록 해 화제다. 우리 대학 생명과학과 김상규 교수 연구팀과 김재철AI대학원 황성주 교수 연구팀의 공동연구를 통해 천연물 생합성 경로를 예측하는 딥러닝 모델을 개발하고 부산대학교 박정빈 교수 연구팀과 협업을 통해 관심있는 누구나 모델을 활용할 수 있도록 인터넷 웹사이트(readretro.net)를 구축했다고 14일 밝혔다. 천연물 활용 및 대량 생산을 위해서는 생합성 경로를 밝히는 것이 필수적이다. 하지만 복잡한 구조를 가진 많은 약용 천연물의 생합성 경로가 잘 밝혀져 있지 않아 현재는 식물로부터 직접 추출해 사용하고 있다. 생합성 경로 연구는 도전적이지만 이를 밝히고 생합성 효소를 찾을 수 있다면 천연물의 활용 가치를 증진할 수 있다. 식물 천연물 생합성 경로 연구의 첫 단계는 식물이 어떻게 물질을 합성하는지 그 경로를 역추적(역합성 경로를 제시)하는 것으로 시작된다. 공동연구팀은 딥러닝을 활용해 천연물의 역-생합성 경로를 예측하는 모델을 제시했다. 이번 연구에서 연구팀은 발전된 역합성 모델과 생화학적 직관을 결합해 성공적으로 천연물 생합성 경로 예측을 수행하는 인공지능 모델을 개발했다. 연구팀은 개발한 인공지능의 이름을 ‘역합성을 읽어내는 모델’이라는 뜻을 담아 ‘리드레트로(READRetro)’라고 명명했다. 이 모델은 천연물 역합성을 예측하는 인공지능 모델 중 최고의 성능을 보이는 것으로 확인되었고 이를 개별 연구자들이 쉽게 활용할 수 있도록 구현했다는 데 의미를 가진다. 김상규 교수는 “식물이 어떻게 복잡한 천연물을 만들 수 있게 되었는지 이해하는 기초 연구에서부터 천연물 기반 의약품을 대량으로 생산하기 위한 합성생물학 연구 등에 활용이 기대된다. 추후 합성 경로를 매개하는 효소를 예측하거나 거대 분자의 역합성 예측 정확도를 높이는 연구를 실시할 계획이다” 라고 말했다. 또한 김 교수는 “이번 연구는 2022년 KAIST 인공지능연구원에서 주최한 멜팅 팟(Melting pot) 세미나에서 저와 황성주 교수가 발제자와 토론자로 만난 인연으로 시작됐다. KAIST가 표방하는 융합이 생화학자와 전산학자의 힘을 합쳐 이끌어 낸 좋은 연구로 큰 의미를 갖는다고 생각한다”고 강조했다. 생명과학과 김태인 석박사통합과정과 김재철AI대학원 이슬 석박사통합과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘뉴 파이톨로지스트(New Phytologist)'에 출판됐다. (논문명 : READRetro: natural product biosynthesis predicting with retrieval-augmented dual-view retrosynthesis). 한편 이번 연구는 KAIST POST-AI, 한국연구재단, 과학기술정보통신부 등의 지원을 받아 수행됐다.
2024.08.14
조회수 1549
간암 종양 미세환경에서 항암면역세포 억제 기전 규명
우리 대학 의과학대학원 정원일 교수 연구팀이 종양 관련 대식세포(Tumor-associated macrophage; TAM)와 간 성상세포(Hepatic stellate cell; HSC)의 대사성 상호작용을 통한 세포독성 CD8+ T세포의 증식 억제를 간암 병인 기전으로 규명하고 이를 새로운 간암 치료 표적으로 제시했다고 8일 밝혔다. 정원일 교수 연구팀은 대식세포 침윤에 중요한 역할을 하는 신호 전달 분자인 CX3CR1 케모카인을 발현하는 특정 종양 관련 대식세포가 섬유화로 진행된 암 주변 조직 내로 이동해 활성화된 간 성상세포와 상호작용함을 확인했다. 이때, 활성화된 간 성상세포에서 분비되는 레티노익산이 종양 관련 대식세포의 아르기나아제 1(Arginase-1, 이하 Arg1) 발현을 유도해 아르기닌의 대사를 촉진함으로 세포독성 CD8+ T세포의 증식이 억제되며 간암 발병이 촉진됨을 밝혔다. 특히, 간암 환자의 간 조직을 이용한 단일세포 유전체 분석에서 종양 미세환경 내 CX3CR1과 Arg1을 발현하는 특정 대식세포 군집을 발견하고, 해당 특성을 가진 대식세포들은 활성화된 간 성상세포와 근접해 있음을 확인했다. 특히 CX3CR1이 결손된 쥐에 발암물질(diethylnitrosamine, DEN)을 이용해 간암을 유발했을 때, 암 주변 조직으로 이주한 종양 관련 대식세포의 수가 감소하고 종양의 발생 또한 눈에 띄게 감소한 것을 연구팀은 확인했다. 암 발병 시 종양 미세환경 내에는 다양한 면역세포들이 존재하고 있고, 특히 세포독성 CD8+ T세포는 항암 면역반응을 일으켜 종양 발생을 억제한다. 그러나 CD8+ T세포의 증식에 필요한 아르기닌이 대식세포의 Arg1으로 인해 고갈되면 CD8+ T세포 군집 감소와 이에 따른 항암 면역반응 감소로 종양 발생이 유도된다. 이러한 대식세포의 Arg1 발현은 근접해 있는 간 성상세포 유래 레티노익산으로 유도되며, 쥐의 간 성상세포 내 레티놀 대사를 억제했을 시 간암이 호전된 것을 연구팀은 확인했다. 연구팀은 이번 연구를 통해 간암 종양 미세환경 내 면역세포와 비실질 세포인 간 성상세포의 상호작용 기전을 대사적 측면에서 최초로 밝히고, 이를 억제했을 시 간암이 호전됨을 통해 간암 치료의 새로운 전략으로 제시했다. 의과학대학원 정종민 박사와 최성은 박사과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 세계적인 국제 학술지 ‘간학 (Hepatology)’ 7월 19일 자 온라인판에 출판됐다. (논문명: CX3CR1+ macrophages interact with hepatic stellate cells to promote hepatocellular carcinoma through CD8+ T cell suppression) 한편 이번 연구는 과학기술정보통신부의 재원으로 한국연구재단 리더연구 (2021R1A2C3004589) 및 바이오·의료기술개발사업(2022M3A9B6017654, RS-2023-00223831)의 지원으로 수행됐다.
2024.08.08
조회수 1610
미토콘드리아 DNA 돌연변이를 밝혀내다
우리 몸의 세포는 평생 동안 DNA 돌연변이를 지속적으로 축적하며, 이는 세포 간의 유전적 다양성(모자이시즘) 및 세포 노화를 초래한다. 한국 연구진이 세포소기관 미토콘드리아 DNA의 인체 내 모자이시즘 현상을 최초로 규명했다. 우리 대학 의과학대학원 주영석 교수 연구팀 안지송 박사과정이 미토콘드리아 DNA 돌연변이 연구를 주도해 국제 과학학술지 ‘네이처 지네틱스(Nature Genetics)’ 7월 22일 字 온라인판에 게재했다고 24일 밝혔다. (논문명: Mitochondrial DNA mosaicism in normal human somatic cells). 이번 연구에는 서울대학교 의과대학, 연세대학교 의과대학, 고려대학교 의과대학, 국립암센터, 그리고 KAIST 교원창업기업 이노크라스의 연구자들도 참여했다. 미토콘드리아는 세포 에너지 대사 및 사멸에 관여하는 세포소기관으로, 세포핵과 독립적으로 자체 DNA를 가지고 있으며 돌연변이도 발생할 수 있다. 하지만 이러한 돌연변이를 정밀하게 찾아내는 데 필수적인 단일세포 전장유전체(whole-genome sequencing) 기술의 한계로 그동안 미토콘드리아 DNA 돌연변이 및 모자이시즘에 대한 연구는 미흡했다. 연구팀은 31명의 정상 대장 상피 조직, 섬유아세포, 혈액에서 확보한 총 2,096개 단일세포의 전장 유전체 서열을 생명정보학 기법으로 분석해 세계 최대 규모의 연구를 수행했다. 세포 사이에서는 평균적으로 3개의 유의미한 미토콘드리아 DNA 차이가 존재했으며, 대부분은 노화 과정에서 생성됐으나 약 6%의 차이는 모계로부터 이형상태(헤테로플라스미; heteroplasmy)로 전달됨이 확인됐다. 또한, 암 발생 과정에서 돌연변이 수가 유의미하게 증가했으며, 이들 변이 중 일부는 미토콘드리아 RNA 불안정성에 기여한다는 사실도 확인했다. 관찰된 데이터를 바탕으로 연구팀은 인간의 배아 발생단계부터 노화 및 발암 과정에서의 미토콘드리아 발생 및 진화 과정을 이해할 수 있는 모델을 구축했다. 이번 연구는 사람의 정상 세포에서 발생하는 미토콘드리아 DNA 돌연변이의 형성 메커니즘을 체계적으로 밝혀내, 향후 미토콘드리아 DNA가 노화와 질병 발생에 미치는 영향을 이해하는 데 중요한 초석을 제공할 수 있을 것으로 기대된다. 의과학대학원 주영석 교수는 “전장유전체 빅데이터를 체계적으로 활용함으로써 미지의 영역이었던 생명과학 현상을 규명할 수 있다”며, “암 발생 과정뿐만 아니라 인간의 배아 발생과정 및 노화과정에서 나타나는 미토콘드리아 DNA의 변화를 체계적으로 이해할 수 있는 방법을 처음으로 수립했다” 라고 연구의 중요성을 설명했다. 한편 이번 연구는 한국연구재단 리더연구, 선도연구센터 및 서경배과학재단 신진과학자 연구지원 사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.07.24
조회수 1746
바이러스와 세균의 진화를 규명하다
바이러스는 특정 세포 안에 침투했을 때만 증식의 생명력을 띠고 그 외에는 무생물 같으며, 사람 세포를 감염시키는 코로나19 바이러스, 세균을 잡아먹으며 증식하는 세균바이러스 등이 있다. 국내 연구진이 세균바이러스가 RNA 합성을 마무리 짓는 방식에 해체종결(1)만 있고 재생종결(2)은 없다는 사실을 밝히고 RNA 의약품 개발에 응용될 가능성을 높였다. (1)해체종결: 합성 복합체가 중합효소, DNA, RNA로 해체 (2)재생종결: RNA만 분리되고 중합효소는 DNA에 남아 재생 우리 대학 생명과학과 강창원 명예교수(줄기세포연구센터 고문)와 서울대학교 물리천문학부 홍성철 교수의 공동연구팀이 세균의 리보핵산(RNA) 합성방식 두 가지 중 하나가 바이러스에는 없다는 것을 발견해, 세균이 바이러스로부터 진화하면서 획득한 방식을 처음 밝힌 연구 논문을 핵산 분야 최상급 국제학술지에 게재했다고 19일 밝혔다. 유전자 DNA의 유전정보에 따라 RNA를 합성하는 효소가 RNA 중합효소다. 이는 유전정보가 DNA에서 RNA로 옮겨 적히기에 전사(轉寫)라고 부르는 유전자 발현 첫 단계를 수행하며, RNA 백신 등 첨단 RNA 의약품을 개발 생산하는 데에 쓰인다. 연구팀은 세균바이러스의 RNA 중합효소를 연구해서 생물로 진화하기 이전 태초의 RNA 합성(전사) 방식을 밝힌 것이다. 유전자에 따라 다른 게 아니라 어느 유전자든 전사 마무리 방식에 두 가지가 있다는 것을 수년 전 세균에서 발견했었다. 그리고 세균보다 진화한 진핵생물 효모의 유전자 전사에서도 두 방식이 모두 쓰인다는 것이 지난달에 보고됐다. 사람도 진핵생물이어서, 세균과 효모뿐 아니라 사람까지 온갖 생물의 유전자 전사에 두 방식 모두 쓰일 개연성이 커졌다. 그런데 이번 연구에서 세균바이러스의 방식은 세균이나 효모와 사뭇 다르다는 것이 밝혀졌다. 바이러스의 경우 재생종결 없이 해체종결만 일어나는 것이다. 이를 토대로, 연구팀은 RNA 중합효소가 세균에서 바이러스와 달리 적응하면서 해체종결에 재생종결이 추가돼 두 방식이 공존하게 되었고, 최소한 효모로의 진화에서 그대로 보존됐다는 해석을 내놓았다. 이번 연구에서 거푸집 DNA와 전사물 RNA에 각기 다른 형광물질을 부착해 전사 복합체 하나하나의 형광을 실시간으로 측정하는 단일분자 형광기술 연구기법이 사용됐다. 전사 종결로 RNA가 방출될 때 DNA가 효소에 붙어있는지 떨어지는지를 낱낱이 구별할 수 있게 설계한 것이 특장점이다. 특히 형광물질이 전사 반응에 지장을 주지 않도록 하는 게 관건이었다. 송은호 박사후연구원과 한선 박사과정 대학원생이 공동 제1 저자로 참여한 논문(제목: Single-mode termination of phage transcriptions, disclosing bacterial adaptation for facilitated reinitiations)이 학술지 핵산연구(Nucleic Acids Research)에 7월 16일 게재됐다. 이로써 강창원 교수와 홍성철 교수는 2017년부터 총 8편의 논문을 공동으로 발표했다. 강창원 교수는 "이번 연구를 통해 수 초 동안의 분자 반응에서 유구한 진화과정을 밝혀냈고, 앞으로 더 광범위한 진화를 연구할 계획이다”라고 했다. 홍성철 교수는 "분자 하나하나를 관찰하여 복잡한 생물체의 진화를 파악했고, 이런 단일분자 연구기법을 차세대 RNA 의약품과 진단 시약의 개발에 응용하는 연구로 이어가고자 한다”라고 했다.
2024.07.19
조회수 1550
면역력이 더 높은 성별과 그 이유를 밝혀내다
남자와 여자가 생물학적으로 다른 점 중 하나는 면역력의 차이이다. 하지만 성별에 따른 면역반응을 조절하는 유전자와 생물학적 경로를 알아내는 것은 아직까지 과제로 남아있었다. 우리 연구진이 수컷 선충의 면역력을 높이는 단백질이 더 활성화됨을 밝혀내 화제다. 우리 대학 생명과학과 이승재 교수 연구팀(RNA 매개 건강 장수 연구센터)이 *자가포식 활성화 정도가 성별에 따른 면역력 차이에 미치는 영향을 발견했다고 18일 밝혔다. *자가포식(오토파지): 세포가 필요 없거나 손상된 세포 구성 성분을 스스로 제거하는 과정. 이 과정을 통해 세포의 항상성을 유지하고 외부 스트레스에 대응함. 연구진은 인간의 생명 현상을 연구하기 위한 중요한 모델 생물인 예쁜꼬마선충을 활용해 성별에 따른 면역반응의 차이를 연구했다. 연구진은 예쁜꼬마선충의 수컷이 자웅동체보다 다양한 병원균에 대해 더 높은 면역력을 보이며, 이는 자가포식에 중요한 전사 인자인 단백질(HLH-30/TFEB*) 이 높게 활성화되어서임을 밝혔다. *HLH-30/TFEB (에이치엘에이치30/티페브) 단백질(HLH-30/TFEB)은 외부 스트레스에 대응한 자가포식을 향상해 병원균에 대한 저항력을 높여주는 중요한 단백질로, 수컷 선충의 경우 이 단백질이 더욱 활발하게 작동하여 면역력을 크게 높이는 것으로 나타났다. 이번 연구는 성별에 따른 자가포식 차이가 면역력에 미치는 영향을 규명함으로써, 감염성 질병 치료와 면역력 강화에 새로운 접근법을 제시했다는 점에서 의의가 크다. 연구를 주도한 생명과학과 이승재 교수는 “이번 연구는 성별에 따른 면역력 차이의 원인이 자가포식 활성화 정도에 있음을 밝혀낸 중요한 연구이며, 이를 통해 향후 인간을 비롯한 생명체의 면역반응을 제어하는 새로운 방법을 찾을 수 있을 것”이라고 연구의 중요성을 설명했다. 이번 연구는 생명과학과 손주연 석박사통합과정, 권수정 박사, 이기윤 석박사통합과정이 공동 제1 저자로 참여해 세계적인 과학학술지 ‘오토파지(Autophagy)’에 지난 7월 4일 날짜로 게재됐다. (논문명: HLH-30/TFEB mediates sexual dimorphism in immunity in Caenorhabditis elegans) 한편 이번 연구는 한국연구재단 리더연구과제에서 지원을 받았다.
2024.07.18
조회수 1605
빛으로 기억 조절해 정신질환 치료 가능성 열어
우리 뇌에 과도한 기억이 형성되면 극심한 공포와 관련된 기억이 제대로 소멸되지 않아 발생하는 PTSD 같은 정신질환의 원인이 된다고 한다. 우리 연구진이 빛으로 단백질의 활성을 조절하는 광유전학 기술을 개발하고 이를 통해 과도한 기억 형성을 억제해 PTSD의 발생을 줄일 수 있는 가능성을 열어 화제다. 우리 대학 생명과학과 허원도 교수 연구팀이 뇌에서 기억 형성을 조절하는 새로운 메커니즘을 밝혀냈다. 연구팀은 다양한 뇌 신경전달물질들에 의해 활성화되는 대표적인 세포내 신호전달분자효소인 PLCβ1 단백질*에 집중했다. 이번 연구는 기억 형성과 소멸을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 단백질(PLCβ1)의 기능을 규명하였으며, PTSD와 같은 과도한 기억 형성에 의한 정신질환의 새로운 분자적 기전을 밝히는데 기여했다. *PLCβ1 단백질: 인산지질 가수분해효소 C 베타 1 우리 뇌는 매일 다양한 경험을 통해 새로운 기억을 형성하고 소멸시킨다. 기억 형성과정은 해마라는 뇌 부위에서 이루어지며, 여기서는 양성적 신호와 음성적 신호가 균형을 맞추어 최적의 기억 형성을 유지한다. 그러나 양성 조절 인자가 부족하면 기억 형성에 문제가 생기고, 음성 조절 인자가 손상되면 과도한 기억이 형성된다. 이러한 과도한 기억 형성은 PTSD와 같은 정신질환의 원인이 될 수 있다. 허원도 교수 연구팀은 세계 최초로 단백질(PLCβ1)이 해마에서 기억 억제자로 작용하여 과도한 기억 형성을 억제하는 중요한 역할을 하는 등 동 단백질이 해마에서 특히 중요한 역할을 한다는 것을 밝혔다. 연구팀은 단백질(PLCβ1)을 결핍시킨 마우스에서 과도한 기억 형성과 공포 반응이 증가하는 것을 발견하였고, 반대로 동 단백질이 과발현하거나 광유전학으로 활성화시키면 과도한 공포 반응이 억제되는 것을 확인하였다. 이는 동 단백질이 기억 형성 초기 단계에서 중요한 역할을 하며, 적절한 기억 형성을 유도함을 의미한다. 연구팀은 빛으로 제어하는 광유전학 기술을 개발하여 단백질(PLCβ1)의 기능을 정밀하게 조절하였다. 이 기술은 빛을 이용해 특정 단백질을 활성화하거나 비활성화할 수 있어, 뇌의 특정 부위에서 일어나는 신경 활동을 정밀하게 제어할 수 있다. 이를 통해 연구팀은 동 단백질이 기억 형성 초기 단계에서 중요한 역할을 한다는 것을 입증하였다. 이는 광유전학 기술이 신경 과학 연구뿐만 아니라 PTSD와 같은 정신질환 원인 규명 및 치료에도 혁신적인 도구가 될 수 있음을 보여주는 결과이다. 단백질(PLCβ1) 결핍 마우스에서 나타난 과도한 공포 반응은 PTSD 환자의 증상과 유사하다. 연구팀은 동 단백질 활성화가 극심한 스트레스로 인해 과도한 공포 기억이 형성되는 마우스 모델에서 공포 반응을 감소시킬 수 있음을 확인하였다. 이는 동 단백질이 PTSD와 같은 정신질환의 원인에 중요한 역할을 하며 동 단백질을 조절함으로써 과도한 기억 형성을 억제해 PTSD의 발생을 줄일 수 있는 가능성이 열린 것이다. 교신저자인 허원도 교수는 "이번 연구는 단백질(PLCβ1)이 해마에서 기억 형성 초기 단계에서 중요한 역할을 한다는 것을 밝혀냈으며, 이는 PTSD와 같은 정신질환의 새로운 치료 가능성을 제시한다. 그리고 동 단백질의 기능을 정밀하게 조절함으로써 과도한 공포 기억 형성을 억제할 수 있는 방법을 개발할 수 있을 것으로 기대되며, 이는 정신질환 치료에 혁신적인 돌파구가 될 수 있을 것이다"고 말했다. 아울러 “실제 치료에 적용되거나 동 단백질 신호 억제가 다른 뇌 기능에 어떤 영향을 미치는지, 그리고 인간에게 적용 가능한지에 대한 임상 연구가 추가적으로 필요하다.” 고 첨언했다. 생명과학과 이진수 박사가 제1 저자로 수행한 이번 연구는 저명 국제 학술지 ‘사이언스 어드밴스(Sciences Advances)’2024년 7월호 인쇄판에 게재될 예정이며, 2024년 6월 28일자로 온라인판에 게재됐다. (논문명: Phospholipase C beta 1 in the dentate gyrus gates fear memory formation through regulation of neuronal excitability). (Impact Factor: 13.6). (DOI: 10.1038/s41592-023-02122-4) 한편, 이번 연구는 과학기술정보통신부 중견연구사업, KAIST 글로벌특이점 사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.07.15
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극미량 돌연변이 세포로도 뇌질환 발생한다
뇌를 포함한 모든 신체 기관은 세포 분열 과정에서 발생하는 돌연변이(모자이시즘)을 피할 수 없다. 그렇다면 과연 몇 개의 신경세포에 질병 유발 돌연변이가 생겨났을 때부터 전체 뇌신경 회로를 망가트려 뇌 기능 이상을 일으킬 수 있을까? 우리 대학 의과학대학원 이정호 교수팀이 뇌세포 특이적 돌연변이(뇌 체성 모자이시즘)에 의한 소아 난치성 뇌전증 동물 모델과 환자 뇌 조직 연구를 통해 0.1퍼센트 이하 비율의 극미량 돌연변이 신경세포에 의해서도 뇌 전체 기능 이상을 유발해 뇌전증 발작이 발생할 수 있음을 규명했다고 9일 밝혔다. 이를 통해 난치성 뇌전증의 돌연변이 유전자 진단에 있어 새로운 기준을 마련하는 한편, 극미량의 돌연변이 신경세포가 다양한 뇌 질환 유발에 관여할 수 있음을 밝혔다. 이번 연구의 결과는 세계적 신경 의학 학술지 `브레인(Brain)'에 지난 6월 25일 字 게재됐다. 연구팀은 이번 연구에서 과연 얼마나 적은 수의 세포에서 특정 유전자 모자이시즘이 누적됐을 때 이것이 전체 뇌 기능 이상을 유도하는 뇌 질환 발생으로 이어질 것인가라는 질문에 대답하고자, 마우스 질병 모델과 인체 조직을 이용한 중개의학적 연구를 수행했다. 연구팀은 실험용 쥐의 뇌 조직에 뇌전증 유발 체성 모자이시즘*을 최소 수백 개에서 최대 수만 개의 세포에 유발했다. 이때 고작 8천에서 9천 개 수준의 돌연변이 신경세포가 나타날 때부터, 실험용 쥐가 뇌전증 발작을 일으키고, 관련된 병리가 나타남을 관찰했다. 더 나아가, 난치성 뇌전증 환자 뇌 조직에서 대용량 유전정보 증폭 시퀀싱을 수행해(ultra-high depth amplicon sequencing) 정확한 변이 모자이시즘 비율을 측정했고, 최소 0.07%에 이르는 뇌전증 유발 체성 모자이시즘을 관찰했다. *체성 모자이시즘(Somatic Mosaicism): 하나의 수정란에서 분열 및 분화를 통해 우리 몸을 이루는 약 30조 개의 세포들이 만들어지는 과정에서 세포마다 돌연변이가 발생할 수 있다는 것으로 암의 진화뿐만 아니라 비암성 질환에서도 중요한 질병 원인으로 최근 주목을 받고 있음. 이 발견은 약물 치료에 반응하지 않아 수술에 이르게 되는 난치성 뇌전증의 유전적 정밀 진단에 도움을 줄 수 있으며, 또한 아직 원인이 밝혀지지 않은 수많은 난치성 신경 정신의학적 질환들이 뇌의 발생과 분화 과정에서 일어나는 극소량의 미세 돌연변이들과 밀접한 관련이 있음을 시사한다. 이번 연구는 국소 피질이형성증*의 진단법 향상 및 체성 모자이시즘에 의한 뇌 질환 원인 발견에 있어서 중요한 기초를 마련할 것으로 예상된다. 이번 연구 성과는 KAIST 교원 창업 기업인 소바젠㈜(대표 박철원, 김병태)을 통해 난치성 뇌전증 환자의 체성 모자이시즘 변이를 정밀 타겟하는 혁신 RNA 치료제 개발에 이용될 예정이다. *국소 피질이형성증: 뇌 발달 과정 중 대뇌 피질에 국소적으로 신경세포이상이 발생하는 질환으로 기존 항뇌전증 약물에 전혀 반응하지 않는 소아 난치성 뇌전증을 일으키는 가장 중요한 원인으로 알려져 있다. 우리 대학 의과학대학원 졸업생 의사과학자이자 논문의 제1 저자 김진태 박사는 "극미량의 체성 돌연변이라도 뇌의 기능 이상을 유발할 수 있음이 알려졌고, 이를 통해 난치성 뇌전증 등의 유전적 진단과 치료제 개발에 도움이 될 수 있기를 바란다ˮ라고 말했다. 한편 이번 연구는 서경배과학재단, 한국연구재단, 보건산업진흥원 사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.07.09
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지방세포 이용해 체중 감소 가능하다
우리 연구진이 지방세포를 지방세포 전 단계인 줄기세포로 변화(탈분화)시키며 지방조직의 물리적인 크기를 줄이는 등 체중을 감소시키고 지방세포의 활성화를 통해 체내 신진에너지 대사 변화를 통해 비만이나 당뇨 등 대사성 질환의 제어 방법을 제시하여 화제다. 의과학대학원 서재명 교수 연구팀과 생명과학과 임대식 교수 연구팀의 공동연구를 통해 대사성 질환의 새로운 치료 전략을 규명했다고 1일 밝혔다. 지방조직은 식사 후 여분의 칼로리를 지방 형태로 저장하는 저장고 역할과 호르몬을 분비하는 내분비기관의 역할을 한다. 이 두 가지의 역할 중 하나라도 이상이 생기면 우리의 대사 체계는 무너지고 당뇨 혹은 비만과 같은 대사질환이 걸리게 된다. 그러나 우리 몸이 이 두 가지의 기능을 조화롭게 관장하는지 분자 수준에서의 기전이 알려지지 않았다. 연구팀은 히포 신호전달체계*의 얍타즈(YAP/TAZ) 단백질에 주목, 이 단백질의 지방세포 관련 기능을 규명했다. 1) 식사 유무에 따라 지방조직 안에 있는 얍타즈 단백질의 활성상태가 변한다는 점, 2) 동 단백질의 활성이 지방조직의 크기를 직접적으로 조절한다는 점 3) 에너지소비 및 포만감을 관장하는 렙틴이라는 호르몬의 생성에 얍타즈가 직접적으로 관여를 한다는 점을 밝혔다. *히포 신호전달체계: 다세포 생물의 조직, 신체 기관의 크기를 결정하는 데 중요한 역할을 하는 세포 내 신호전달체계임. 특히 생체 내에서 활성화된 얍타즈의 역할을 규명하기 위해 라츠1/라츠2(LATS1/LATS2) 유전자를 생쥐의 지방세포에서 특이적으로 결손시켰는데, 지방세포 안에 있는 얍타즈의 지속적인 활성은 지방세포를 지방세포의 전구체, 즉 줄기세포와 같은 세포로 변화(탈분화)시키며 지방조직의 물리적인 크기를 줄인다는 점을 확인할 수 있었다. 탈분화를 통한 체지방의 감소는 에너지소비에 집중된 갈색지방의 활성화 혹은 운동과 같은 기존의 방법과 차별되는 방법이다. 또한 렙틴이라는 호르몬은 지방세포에서 만들어져 식욕을 억제하고 에너지 소비를 증가시키는 핵심적인 대사체계 조절 호르몬으로 30년 전에 처음으로 유전자 서열이 밝혀졌지만, 어떻게 생성이 되는지 분자 수준에서의 기전이 알려지지 않았다. 이번 연구는 1994년 렙틴의 유전자의 서열이 밝혀진 후 최초로 렙틴 발현의 전사 조절 기전*을 밝혔다는 점에서 세계의 주목을 받고 있다. 금번 연구는 지방세포의 압타즈의 활성 증가를 통해 혁신적인 비만 대사질환 치료제 개발의 새로운 가능성을 제시하였다. *전사 조절 기전: DNA로부터 RNA를 만들어내는 과정을 조절하는 기전을 의미한다. 우리 대학 의과학대학원/생명과학과 최성우 박사 (현 버클리 캘리포니아 주립대학) 와 생명과학과 강주경 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 세계적인 국제 학술지 `네이처 대사(Nature Metabolism)' 5월 29일 자 온라인판에 출판됐다. (논문명 : Hippo–YAP/TAZ signalling coordinates adipose plasticity and energy balance by uncoupling leptin expression from fat mass). 한편 이번 연구는 과기정통부 리더연구자 지원사업, 중견연구자 지원사업, 바이오·의료기술개발사업, 해외우수과학자 유치사업, 카이스트 국제공동연구지원사업의 지원으로 수행됐다.
2024.07.01
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세계 최대 규모 암 데이터베이스 구축하다
디지털 암 정보 축적의 시대에는 데이터 생산을 넘어서, 데이터의 수집 및 관리 방법을 정립하고 거대 규모의 빅 데이터를 운용하는 것이 가장 큰 경쟁력이 될 수 있다. 전략적으로는 정밀 임상 정보와 연계할 수 있는 국내 생산 데이터와 다양성에 대한 이해를 도모할 수 있는 대규모 국제 데이터를 모두 수집해 통합하는 것은 매우 중요한 과제다. 우리 대학 의과학대학원 박종은 교수, 바이오및뇌공학과 최정균 교수 공동 연구팀(제1 저자: 강준호 박사, 이준형 박사)이 세계 최대 규모의 암 조직 단일세포 및 공간전사체* 데이터베이스를 구성하고, 이를 바탕으로 삼성서울병원 이세훈 교수 연구팀과 함께 면역 치료의 예후 예측에 중요한 세포 생태계 타입을 보고했다고 22일 밝혔다. *단일세포 및 공간전사체: 모든 유전자의 발현 양상을 개별 세포 단위에서 혹은 3차원 조직 구조상에서 분석한 데이터 암은 우리 몸 안에서 스스로 진화하는 특성을 가지고 있어 암 조직 내의 세포 생태계를 구성하는 각 세포의 이질성과 이들의 상호작용을 파악하는 것이 가장 중요하다. 최근 발달하고 있는 단일세포 및 공간 전사체는 미세환경을 구성하는 세포들과 그들의 3차원적 배열 및 상호작용을 정량적으로 측정 및 표현한다는 점에서 미세환경의 이질성 개념을 생태계 수준으로 확장해 디지털 정보의 형태로 저장 및 분석할 수 있게 한다. 연구팀은 암세포 생태계 타입들을 전 암종(pan-cancer) 수준에서 규명하기 위해 약 1,000개의 암 환자 조직 샘플, 500여 명의 정상 조직 샘플에 대한 단일세포 전사체 데이터를 30종 이상의 암종에 대해 수집하여 모든 암에 대한 세포 지도가 총망라된 전 암종 단일세포 지도(pan-cancer single-cell atlas)를 구축했다. 내과 전문의가 포함된 연구진이 직접 데이터를 수집하고, 메타데이터 재처리 및 암종 분류를 진행함으로써 암 조직을 구성하는 100여 개의 세포 상태를 규정하고, 이들의 발생빈도를 바탕으로 각 암종별 조직의 상태를 분류했다. 또한 미국의 암 환자 공공 데이터베이스(TCGA) 등의 대규모 코호트 데이터를 활용해 각 세포 상태가 암 환자의 치료 및 예후에 미치는 영향을 분석했다. 특히 여러 세포 상태 간의 상호작용 분석을 통해서 암세포 생태계 네트워크를 구축하였고, 이 중에서 삼차 림프 구조(tertiary lymphoid structure)* 구성요소를 포함하는 인터페론 연관 생태계가 삼성서울병원 이세훈 교수 연구팀의 폐암 코호트를 포함해 면역관문 억제 치료(immune checkpoint inhibitor)**를 받은 여러 암종들에서 면역관문 억제 치료 반응 예측에 효과적임을 확인했다. *삼차 림프 구조: 림프절과 유사하지만 건강한 조직에서는 형성되지 않고, 만성염증, 감염, 암 등이 있는 곳에서 면역 세포들이 조직화되어 형성되는 구조물 **면역관문 억제치료: T세포 혹은 암세포에서 발현되는 PD-1/PD-L1, CTLA-4와 같은 면역관문(immune checkpoint)을 차단하여 암세포와 싸우는 면역 반응을 활성화시키는 치료방법 연구를 주도한 박종은 교수는 “이번 연구를 통해 세계 최대 규모의 암 조직 데이터베이스를 구축하였고, 이를 바탕으로 면역 치료의 예후 예측에 중요한 영향을 줄 것이다. 또한 소수의 환자에게 아주 좋은 치료반응을 보이나 일부의 경우 면역 관련 부작용을 나타내는 면역 관문 억제제의 치료 대상군 선정에 큰 도움을 줄 것으로 기대된다.”고 말했다. 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘네이쳐 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 지에 5월 14일 자 출판됐으며, KAIST 세포 아틀라스 웹 포탈 https://cellatlas.kaist.ac.kr 을 통해 공개되고 있다. 한편 이번 연구는 한국연구재단의 차세대바이오유망범용기술연구지원사업과 우수신진연구사업, 한국보건산업진흥원 연구중심병원 육성사업, 융합형의사과학자양성사업 및 포스코사이언스펠로우십의 지원을 받아 수행됐다.
2024.05.22
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장기 별 직접 약물 전달이 가능해지다
장기 선택적 약물 전달 기술은 치료 효과를 극대화하고 부작용을 최소화할 수 있어 큰 기대를 받고 있다. 그러나 현존하는 기술로는 간, 비장, 폐와 같은 대식세포가 활발히 활동하는 장기에만 약물을 전달하는 것이 가능하나 콩팥, 심장, 뇌와 같은 장기로의 약물 전달은 도전적인 과제로 알려져 있다. 우리 대학 생명과학과 전상용 교수와 화학과 이희승 교수 공동연구팀이 체내에서 여러 생물학적 상호작용에 관여하는 당질 층을 모방한 인공 탄수화물 나노입자(Glycocalyx-mimicking nanoparticle, GlyNP) 수십 종을 합성하여 이를 다양한 장기로의 특이적 약물 전달과 치료를 가능하게 하는 새로운 나노의약 개발에 성공했다고 3일 밝혔다. 연구팀은 다섯 가지의 단당류 단위체를 기반으로 한 조합적인 패턴을 구현해 ‘인공 탄수화물 나노입자(GlyNP)’ 라이브러리 수십 종을 합성했고, 이를 직접 동물 체내에서 선택성을 평가해 간, 신장, 비장, 폐, 심장, 뇌에 대해 차별화된 선택성을 가지는 인공 탄수화물 나노입자 후보군을 선별했다. 특히, 간, 신장, 비장에 선택성을 가지는 인공 탄수화물 나노입자 후보군은 해당 장기 내에서 각각 간세포, 신장 상피세포, 대식 세포를 표적하는 것을 확인했다. 궁극적으로 각 장기 선택적인 인공 탄수화물 나노입자 후보군을 사용하면 해당 장기에 생긴 질병을 더욱 효과적으로 치료할 수 있음을 보여주며 장기별 맞춤형 치료의 가능성을 보였다. 전상용 교수는 "이번 연구를 통해 개발한 장기 및 세포 선택적인 약물전달시스템을 이용하면 독성을 낮추고 효능을 크게 올릴 수 있어 기존에 가능하지 않았던 장기별 질병 치료에 한 걸음 더 나아갈 수 있을 것이고, 또한, 뇌나 심장과 같이 표적 약물 전달이 어려운 장기들로 기술을 확장해 나갈 것이다”라고 말했다. 생명과학과 김도현 박사과정 및 황창희 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 재료공학 분야 최정상급 학술지인 `어드밴스드 머티리얼즈(Advanced Materials, ISSN: 0935-9648 print, 1521-4095 online, Impact Factor: 32)' 3월 15일 字 온라인판에 게재됐고 속 표지논문(Inside back cover) 및 화제의 논문(Hot Paper)으로 선정됐다. (https://doi.org/10.1002/adma.202311283. 논문명: Glycocalyx-Mimicking Nanoparticles with Differential Organ Selectivity for Drug Delivery and Therapy, This article also appears in Hot Topic: Drug Delivery) 또한, 해당 주제는 제30회 삼성휴먼테크논문대상 생명공학 & 생명과학(Bio engineering & Life Science) 분야에서 은상을 수상하며 장기별 맞춤형 치료의 새로운 전략을 제시한 성과로 인정받았다. 한편 이번 연구는 한국연구재단의 리더연구사업(종양/염증 미세환경 표적 및 감응형 정밀 바이오-나노메디신 연구단) 및 선도연구센터사업(멀티스케일 카이랄 구조체 연구센터, CMCA)의 지원을 받아 수행됐다.
2024.05.03
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소금 결핍 시 장에서 섭취 욕구 조절하다
나트륨은 생물이 살아가는 데 필요한 중요한 미량영양소 중 하나로, 수분 균형과 혈압을 조절하며 근육 수축 및 신경세포의 작용전위 생성에 필수적이다. 한국 연구진은 소금 섭취 욕구가 짠맛에만 의존하는 것이 아니라, 체내 나트륨 수준에 따라 결정된다는 새로운 시각을 제시했고 미각 감지 기작과는 다르게 장 감지 기작은 소금 결핍에 의해 활성화된다는 놀라운 사실을 발견했다. 우리 대학 생명과학과 서성배 교수 연구팀이 나트륨이라는 미량영양소에 대한 우리 몸의 새로운 감지 기작과 그 욕구를 조절하는 새로운 메커니즘을 발견했다고 2일 밝혔다. 연구팀은 소금에 대한 미각 감지 기작을 넘어 장내 신경세포가 나트륨에 직접적으로 반응하고 이 반응이 동물의 소금에 대한 섭취 욕구를 조절하는 새로운 감지 기작으로 작용한다는 연구 결과를 밝혔다. 해당 연구에서는 초파리를 이용해 나트륨 결핍 상태에 따른 소금에 대한 선호도가 증가함을 확인했다. 더욱 흥미로운 점은 나트륨에 대한 선호도가 소금에 대한 미각 센서가 작동하지 못하는 ‘Ir76b’ 돌연변이 파리에서도 나트륨 결핍 상태에서 소금을 더 선호한다는 것이다. 이에 연구진은 스크리닝을 통해 나트륨을 직접 인지하는 초파리의 장내 신경세포를 발견했으며, 이 신경세포가 나트륨 결핍에 따라 나트륨에 대한 반응 정도를 다르게 해 초파리의 소금 섭취 욕구를 조절하는 역할을 한다는 것을 규명했다. 연구팀은 장 감지 기작은 소금 결핍에 의해 활성화된다는 놀라운 사실을 발견하며 소금에 대한 섭취 욕구는 모든 생물에 존재하는 것이기에 해당 연구는 곤충뿐 아니라 포유동물과 같은 척추동물에서도 유사한 메커니즘이 존재할 수 있다는 가능성도 제시했다. 나아가 소금에 대한 섭취 욕구를 조절함으로써 이를 통해 소금 과다 섭취로 생기는 고혈압 등의 여러 질병에서 새로운 생리학적 측면에서의 접근 방식을 할 수 있을 것이라 여겨진다. 연구를 주도한 서성배 교수는 “이번 연구는 소금의 짠맛과는 독립적으로 장 신경세포를 통해 선호도가 결정된다는 것을 발견하였고, 나트륨 섭취의 생리적 조절에 대한 새로운 메커니즘을 제공하였다 소금에 대한 섭취욕은 모든 진화 생물에서 보이는 공통적인 특징으로 해당 연구를 통해서 소금에 대한 섭취 욕구를 조절하여 고혈압을 포함한 여러 질병에 생리학적으로 접근할 수 있는 가능성을 보여준 것이라 기대한다.”고 말했다. 생명과학과 김병수 박사가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 ‘네이쳐 메타볼리즘(Nature Metabolism)’ 4월 3일 자로 온라인판에 게재됐다. (논문명 : Postprandial sodium sensing by enteric neurons in Drosophila). 한편 이번 연구는 한국연구재단, 리더과제 (전 창의과제), 생명과학 프로젝트 지원을 받아 수행됐다.
2024.05.02
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