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암세포 사멸과 연관된 대사를 관장하는 최상위인자 규명
우리 대학 생명과학과 강석조 교수 연구팀이 3차원 종양미세환경에서 성장한 암세포에서 유래한 케모카인(Chemokine) CXCL5가 암세포의 대사 리프로그래밍(reprogramming)을 조절하며 이를 통하여 지질 과산화물의 축적으로 인해 유도되는 세포 사멸인 페롭토시스(ferroptosis)에 대한 저항성을 획득한다고 7일 밝혔다.
CXCL5는 수용체인 CXCR2와의 결합을 통해 세포의 이동(migration) 및 침습(invasion)을 촉진하는 역할을 하는 케모카인으로, 종양미세환경에서 면역세포들의 침윤에 관여함이 알려져왔다. CXCL5는 여러 암종에서 발현이 증가되어 있음이 보고되었으나 실제 3차원 종양미세환경 내 암세포에서 유래한 CXCL5의 역할에 대해서는 밝혀진 바가 없다.
강 교수 연구팀은 세포외기질의 침착과 대식세포의 침투가 특징적인 암 미세환경을 모사하는 3차원 배양 시스템을 구축해 세포 간, 세포와 세포외기질 간 상호작용 뿐 아니라 종양미세환경 내 암세포의 위치에 따라 생장에 필요한 산소와 영양분의 접근성 차이로 인한 비세포적 요소가 형성될 수 있도록 유도하였다. 연구팀은 IFNγ자극을 받은 대식세포의 분비물이 3차원 환경 특이적으로 암세포의 CXCL5 발현을 증가시킴을 확인하였고, 야생형 암세포와 CXCL5 결손 암세포의 성장을 2차원, 3차원에서 비교한 결과 암세포의 CXCL5의 발현은 3차원 성장에만 필수적임을 확인하였다.
연구팀은 2차원 배양 암세포와 3차원 배양 암세포의 유전자 발현과 대사체를 비교하여 3차원에서 광범위한 대사 과정의 리프로그래밍이 일어남을 확인하였고, CXCL5가 이런 3차원 특이적 대사 리프로그래밍을 관장하는 핵심적 역할을 수행함을 보였다. 기전적으로 CXCL5는 전사인자 HIF-1a와 MYC의 발현을 유도하여 대사 리프로그래밍을 조절하며, 특히 여러 대사 과정 중 해당과정과 1-탄소 대사과정에 영향을 주는 것을 확인하였다.
또한, 연구팀은 저해된 해당과정과 1-탄소 대사과정이 산화-환원 항상성 조절에 중요한 역할을 한다는 이전 연구결과를 바탕으로, 세포 내 산화손상 정도를 측정한 결과 CXCL5 결손 시 미토콘드리아 활성산소와 철분에 의존하여 페롭토시스를 유발하는 지질 과산화물이 증가한 것을 확인하였다. 흥미롭게도 세포자멸사(apoptosis), 염증성 세포사멸인 파이롭토시스(pyroptosis), 그리고 구리 의존적 세포사멸인 큐프롭티시스(cuproptosis)는 CXCL5 결손에 의해 영향을 받지 않는 것을 밝혔다. 또한, HIF-1a와 MYC의 과발현은 CXCL5 결손 세포에서 보이는 활성산소와 지질 과산화물의 증가를 감소시키고 효과적으로 페롭토시스를 억제함을 확인하였다. CXCL5 수용체인 CXCR2를 결손시켰을 경우 동일하게 HIF-1a와 MYC의 발현이 저해되는 것을 확인함으로써, 암세포의 CXCL5-CXCR2 경로 억제를 통한 페롭토시스의 유도는 현재 개발 중인 세포자멸사 유도제의 한계를 극복할 새로운 전략이 될 수 있음을 시사하였다.
강석조 교수는 “본 연구는 3차원 종양미세환경 특이적인 암세포 대사를 보다 광범위하게 밝히고, 암세포에서 유래한 CXCL5가 HIF-1a와 MYC의 발현을 유도하여 3차원 성장을 위한 암대사 리프로그래밍을 총괄하는 지휘자적인 역할을 수행함을 새롭게 밝힌 연구”라고 언급하면서, “본 연구 성과는 암세포 대사 과정과 세포사멸 저항성 획득의 연결고리를 끊을 수 있는 차별적인 기전을 제시함으로써 혁신적인 치료 전략을 제공할 것으로 기대한다”고 전했다.
이번 연구 결과는 세포사멸의 권위있는 국제 학술지 `셀 데쓰 앤 디퍼런시에이션(Cell Death and Differentiation)’에 3월 7일 字 온라인판으로 게재됐다 (논문명: Cancer-intrinsic Cxcl5 orchestrates a global metabolic reprogramming for resistance to oxidative cell death in 3D). KAIST 생명과학과 서라민 박사가 제 1저자로 연구를 주도하였고, 서울대학교 Arvie Camille V. de Guzman 박사와 박성혁 교수, 그리고 한국표준과학연구원의 이지연 박사가 함께 연구에 참여하였다.
이번 연구는 한국연구재단의 바이오∙의료기술개발사업과 개인기초연구사업(중견연구) 지원을 받아 수행됐다.
2025.03.07
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암세포 발생 순간 되돌리는 분자스위치 발견
조광현 교수 연구팀은 암세포를 죽이지 않고 그 상태만을 변환시켜 정상 세포와 유사한 상태로 되돌리는 암 가역 치료 원천기술을 개발한 바 있다. 이번에는 정상세포가 암세포로 변화되는 순간의 유전자 네트워크에 암 가역화를 유도할 수 있는 분자스위치가 숨겨져 있음을 최초로 밝히는데 성공하였다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 정상세포에서 암세포로 변화하는 순간의 임계 전이(臨界轉移, critical transition) 현상을 포착하고 이를 분석해 암세포를 다시 정상세포로 되돌릴 수 있는 분자스위치를 발굴하는 기술 개발에 성공했다고 5일 밝혔다.
임계 전이란 물이 섭씨 100도에서 증기로 변하는 것처럼 특정 시점에 갑작스러운 상태변화가 일어나는 현상을 말한다. 정상세포가 유전적, 후성유전적 변화의 축적으로 인해 특정 시점에 암세포로 변화되는 과정에도 이러한 임계 전이 현상이 나타난다.
연구팀은 암 발생 과정에서 정상세포가 암세포로 전환되기 직전, 정상세포와 암세포들이 공존하는 불안정한 임계 전이 상태에 놓일 수 있음을 발견하고 이러한 임계 전이 상태를 시스템생물학 방법으로 분석해 암화 과정을 역전시킬 수 있는 암 가역화 분자스위치 발굴 기술을 개발했다. 그리고 이를 대장암세포에 적용해 암세포가 정상세포의 특징을 회복할 수 있음을 분자세포실험으로 확인했다.
암 발생의 임계 전이를 관장하는 유전자 네트워크의 컴퓨터 모델을 단일세포 유전자 발현 데이터로부터 자동 추론해내고 이를 시뮬레이션 분석해 암 가역화 분자스위치를 체계적으로 찾아내는 원천기술을 개발한 것이어서 향후 다른 암종의 가역 치료제 개발에도 응용될 수 있을 것으로 기대된다.
조광현 교수는 "정상세포가 되돌릴 수 없는 암세포 상태로 변화되기 직전의 임계 전이 순간을 포착해 암세포의 운명을 다시 정상세포 상태로 되돌릴 수 있는 분자스위치를 발굴해 낸 것이다ˮ라고 말했다.
이어 “특히 이번 연구에서는 그동안 수수께끼로 여겨졌던 암 발생 과정 이면의 세포 내에 어떠한 변화가 일어나는지를 유전자 네트워크 차원에서 상세히 밝혀냈다”며 “암세포의 운명을 다시 정상세포로 되돌릴 수 있는 중요한 단서가 바로 이러한 변화의 순간에 숨어있다는 것을 처음으로 규명한 연구다”라고 강조했다.
우리 대학 신동관 박사(現 국립암센터), 공정렬 박사, 정서윤 박사과정 학생 등이 참여했으며 서울대학교 연구팀이 대장암 환자 오가노이드(체외배양조직)를 제공해 진행된 이번 연구 결과는 와일리(Wiley)에서 출간하는 국제저널 `어드밴스드 사이언스(Advanced Science)' 1월 22일 字 온라인판 논문으로 출판됐다. (논문명: Attractor landscape analysis reveals a reversion switch in the transition of colorectal tumorigenesis) (DOI: https://doi.org/10.1002/advs.202412503)
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단의 중견연구사업과 기초연구실사업, 그리고 보건복지부 한국보건산업진흥원의 질병중심 중개연구사업의 지원을 통해 수행됐다.
2025.02.05
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면역관문억제제의 한계를 극복할 수 있는 수지상세포 기반 면역치료
우리 대학 생명과학과 강석조 교수 연구팀이 성장인자 FLT3L에 의해 종양 내에서 증대된 제1형 수지상세포(cDC1, conventional dendritic cell type 1)가 종양침윤 항암 CD8+ T 세포의 기능과 클론의 다양성을 향상한다고 7일 밝혔다.
제1형 수지상세포는 종양 유래 항원을 림프절로 운반하여 CD8+ T 세포에 제시하고, IL-12를 비롯한 사이토카인(cytokine)을 생성하여 T 세포의 항종양 면역반응을 촉진한다고 이해되어 왔다. 하지만, 종양내에 존재하는 제1형 수지상세포가 항종양 CD8+ T 세포의 분화와 이들의 다양성에 어떤 영향을 미치는 지는 알려진 바가 없다.
강 교수 연구팀은 종양미세환경 내 CD8+ T 세포를 asialoGM1 (asGM1) 발현을 기반으로 두 집단으로 구별하고, 기존 연구에서 밝혀진 종양 침윤 T 세포 아형(subset)과 비교한 결과, asGM1neg CD8+ T 세포는 자가재생능을 갖는 Tpex (precursor exhausted T cells)와 전사체가 유사하고, asGM1pos CD8+ T 세포는 탈진된(exhausted) 세포와 유사함을 확인했다.
연구팀은 종양 내에 수지상세포의 성장인자인 FLT3L를 발현시켜 수지상세포를 증대시키고 활성화하였을 때, asGM1neg CD8+ T 세포의 Tpex 특성은 더욱 강화되었으며, 동시에 asGM1neg CD8+ T 세포가 asGM1pos CD8+ T 세포로의 분화가 촉진되었는데, 이 때 asGM1pos CD8+ T 세포가 작용 T 세포(effector T cell)의 기능을 확보하면서 항암 면역기능이 향상됨을 확인하였다. 특히 연구팀은 이러한 분화가 제1형 수지상세포의 확장 및 활성으로 분비되는 IL-12에 의해 매개됨을 밝혔다. 연구팀은 나아가 항암치료의 혁신을 가져온 면역관문억제제인 PD-1 억제제 처리가 공통적으로 asGM1을 발현하는 작용 T 세포로의 분화를 유도함을 보였다.
하지만, 본 연구진은 놀랍게도 종양 내 FLT3L 발현은 PD-1 억제제와는 전혀 다른 T 세포 다이내믹스를 통하여 항종양 T 세포 클론의 다양성을 증대시킴을 밝혔다. 이러한 T 세포 수용체의 클론 다양성 증대는 면역관문억제제가 일부 환자에게만 작용하는 제한점을 극복하는 중요 전략이 될 것임을 시사하였다.
강석조 교수는 “본 연구는 제1형 수지상세포의 증대를 통하여 감춰져있던 종양항원의 제시를 증가시켰고, 이를 인식하는 새로운 항종양 CD8+ T 세포가 활성됨을 보인 연구”라고 언급하면서, “본 연구 결과는 면역관문억제제의 항암면역 활성기전과 차별적인 기전을 제시함으로써 합리적인 병용요법의 논거를 제공할 것으로 기대한다”라고 전했다.
이번 연구 결과는 국제 학술지 `셀 리포트 (Cell Reports)’에 11월 30일 字 온라인판에 게재됐다 (논문명: Flt3L enhances clonal diversification and selective expansion of intratumoral CD8+ T cells while differentiating into effector-like cells). KAIST 생명과학과 전동민 박사(現 아이엠바이오로직스), 박지연 박사가 공동 제1저자로 연구를 주도하였고, 이슬기 박사과정 학생과 의과학대학원의 박종은 교수와 김효재 박사(現 아산병원)가 함께 참여하였다.
이번 연구는 한국연구재단의 바이오∙의료기술개발사업과 선도연구센터지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2025.01.07
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암세포를 정상세포로 되돌려 치료하는 원천기술 개발
지금까지 다양한 항암 치료 기술이 개발됐음에도 현재 시행되고 있는 모든 항암치료의 공통점은 암세포를 사멸시켜서 치료하는 것을 목표로 하고 있다. 이로 인해 암세포가 내성을 획득해 재발하거나 정상세포까지 사멸시켜 큰 부작용을 유발하는 등 근본적인 한계를 지니고 있다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 대장암세포를 죽이지 않고 그 상태만을 변환시켜 정상 대장세포와 유사한 상태로 되돌림으로써 부작용 없이 치료할 수 있는 대장암 가역 치료를 위한 원천기술을 개발하였다고 22일 밝혔다.
연구팀은 정상세포의 암화 과정에서 정상적인 세포분화 궤적을 역행한다는 관찰 결과에 주목하고, 이를 기반으로 정상세포의 분화궤적에 대한 유전자네트워크의 디지털트윈을 제작하는 기술을 개발했다.
그리고 이를 시뮬레이션 분석해 정상세포 분화를 유도하는 마스터 분자스위치를 체계적으로 탐색해 발굴한 뒤 대장암세포에 적용했을 때 대장암세포의 상태가 정상화된다는 것을 분자세포 실험과 동물실험을 통해 입증했다.
이번 연구성과는 암세포를 정상세포로 가역화 하는 것이 우연한 현상적 발견에 의존하는 것이 아니라 암세포 유전자 네트워크의 디지털 트윈을 제작하고 분석함으로써 체계적으로 접근해 이루어낼 수 있음을 보인 원천기술 개발이며 이 기술을 다른 다양한 암종에 응용하여 암 가역 치료제 개발이 가능함을 제시한 것에 큰 의미가 있다.
조광현 교수는 "암세포가 정상세포로 변환될 수 있다는 것은 놀라운 현상이다. 이번 성과는 이를 체계적으로 유도해낼 수 있음을 증명한 것이다ˮ라고 말했다.
이어 “이번 연구 결과는 암세포를 정상세포로 되돌리는 가역 치료 개념을 최초로 제시한 성과들을 바탕으로 정상세포의 분화궤적을 체계적으로 분석해 암 가역화 치료타겟을 발굴하는 원천기술을 개발한 것이다”라고 강조했다.
우리 대학 공정렬 박사, 이춘경 박사과정 학생, 김훈민 박사과정 학생, 김주희 박사과정 학생 등이 참여한 이번 연구 결과는 와일리(Wiley)에서 출간하는 국제저널 `어드밴스드 사이언스(Advanced Science)' 12월 11일 字 온라인판 논문으로 출판됐다. (논문명: Control of cellular differentiation trajectories for cancer reversion) DOI: https://doi.org/10.1002/advs.202402132
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구사업 및 기초연구실사업의 지원을 통해 수행되었으며 연구 성과는 바이오리버트(주)로 기술이전 되어 실제 암 가역치료제 개발에 활용될 예정이다.
2024.12.23
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인간 장 줄기세포 대량 배양, 재생 치료 길 열렸다
우리 연구진이 세계 최초로 화학적으로 규명되고 동물 성분이 완전히 배제된 완전 무이종 (xenogeneic-free) 환경에서 인간 장 줄기세포를 대량 배양하여 줄기세포 치료제로의 임상 적용 가능성을 입증하는데 성공했다. 이번 성과로 향후 환자 맞춤형 줄기세포를 활용한 첨단 재생 치료에 적용 이 가능할 것으로 기대된다.
우리 대학 생명화학공학과 임성갑 교수 연구팀이 한국생명공학연구원(기관장 김장성) 국가아젠다연구부 손미영 박사 연구팀과 공동 연구를 통해, 무이종(xenogeneic-free) 인간 장 줄기세포 재생 치료 플랫폼을 개발했다고 12일 밝혔다.
연구팀은 기존에 사용되던 쥐 섬유아세포, 매트리젤 코팅 없이, 기상 증착된 유기 고분자를 활용한 혁신적인 배양 및 재생 치료 플랫폼을 개발했다.
고분자 스크리닝을 통해 장 줄기세포를 동물 유래 물질 없이 배양하기에 최적인 ‘XF-DISC’ 표면을 발굴했으며, 개발된 XF-DISC는 장 줄기세포의 장기배양, 대량 배양, 동결 보관 시스템에 성공적으로 적용 가능함을 입증했다.
이 플랫폼에서 배양된 장 줄기세포는 분화 모델로 확장 가능할 뿐만 아니라, 생체 내 이식 (in vivo) 실험에 적용되어 장 상피 손상 및 염증성 모델의 쥐 대장에 성공적으로 이식되었다.
이식 이후, 인간 장 줄기세포는 쥐의 대장 조직과 효과적으로 융합되었고, 손상 부위를 재생하고 염증 반응을 완화하는데 탁월한 성능을 보였다.
특히, 사람의 세포가 동물 모델에 이종이식(xenogaft) 된 후에도 기능을 유지하고 조직 재생 효과를 발휘한 것은, 이 플랫폼이 줄기세포 치료제로서의 실질적인 임상 적용 가능성을 입증한 중요한 사례로 평가받고 있다.
이번 연구는 재생 의학 분야에서 인간 만능줄기세포(hPSC)로부터 유도된 장 줄기세포의 신뢰성 있는 대량 배양과 임상 적용 가능성을 한 단계 높일 것으로 기대된다.
향후 연구는 이 플랫폼의 상용화 가능성과 대규모 생산성을 평가하고, 환자 유래 줄기세포에 대한 적용성을 검토할 계획이다. 또한, 환자 유래 장 줄기세포가 무이종 환경에서 성공적으로 배양될 경우, 실제 환자를 대상으로 한 임상 효과를 검증하는 후속 연구가 진행될 예정이다.
임성갑 교수는 “이번 연구성과는 기존 줄기세포 배양 방식을 넘어, 동물 유래 성분을 완전히 배제한 혁신적인 무이종 배양 플랫폼을 개발한 중요한 전환점이다. 특히, 인간 장 줄기세포의 대량 배양, 장기배양 및 이식 가능성을 세계 최초로 입증함으로써 줄기세포 치료제의 신뢰성과 생산성을 획기적으로 향상시켰다. 이는 재생 의학 분야에서 중요한 진전을 의미하며, 향후 연구는 이 플랫폼의 상용화 가능성과 환자 맞춤형 임상 성능을 평가하는 데 집중될 것이다.”라고 말했다.
이번 연구 결과는 우리 대학 박성현 박사과정생, 한국생명공학연구원 권오만 박사, 이하나 박사가 제1 저자로 참여했으며, 국제 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈 (Nature Communications)’지에 12월 2일 자 온라인에 게재됐다.
(논문명: Xenogeneic-free culture of human intestinal stem cells on functional polymer-coated substrates for scalable, clinical-grade stem cell therapy)
한편 과학산업통상자원부, 한국연구재단, 한국과학기술정보통신부, 한국보건복지부, 한국생명공학연구원의 지원을 받아 수행됐다.
2024.12.15
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항암 면역세포를 체내에서 직접 만들 수 있다
우리 연구진이 종양 조직에서 세포를 분리하고 증식시키는 과정이 매우 복잡하고 시간이 많이 소요되며 고비용으로 인해 환자 접근성이 떨어지는 기존 항암 세포치료 방식의 한계를 극복하면서, 동시에 항암 세포치료제의 강력한 치료 효능을 기대할 수 있는 새로운 암 치료 방식을 개발하여 화제다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 박지호 교수 연구팀이 항암 세포치료제의 항암 치료 효과를 체내에서 구현할 수 있는 mRNA 치료제를 개발했다고 11일 밝혔다.
연구팀이 개발한 해당 치료제는 강력한 암세포 사멸 능력을 기반으로 현재 유망한 항암 세포치료제로 개발되고 있는 종양 침윤 T세포를 종양 내에서 직접 증식시켜 항암효과를 유도할 수 있다.
개발된 치료제는 기존 세포치료제 대비 뛰어난 환자 접근성을 기반으로 대장암, 피부암과 같은 다양한 고형암 치료에 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
연구팀은 종양 침윤 T세포의 효과적인 증식 및 높은 항암효과를 유도하기 위해 세포막에 발현하는 CD3 항체를 암호화하는 mRNA를 종양 조직 내 대식세포와 암세포에 전달했다.
또한, 암세포의 세포막에 발현된 항 CD3 항체는 현재 항암 치료제로 사용되어 종양 침윤 T세포의 암세포 상호작용 및 암세포 사멸 능력을 증진해 효과적인 항암 치료를 유도한다.
연구팀은 개발한 mRNA 치료제를 다양한 고형암 동물 모델에 종양 내 투여했을 때 부작용 없이 종양 침윤 T세포, 특히 암세포를 직접 사멸할 수 있음을 확인했다.
더 나아가 연구팀은 면역세포가 암세포를 효과적으로 공격하게 도와주는 PD-1 면역항암제가 잘 듣지 않는다고 알려진 흑색종 동물 모델에 개발한 mRNA 치료제와 PD-1 면역항암제를 병용 처리했을 때, 상승적 항암 치료 효과가 나타나는 것을 확인했다.
박지호 교수는 “이번 연구에서 기존에 체외에서 고비용으로 긴 시간 준비되어서 환자에게 주입되는 항암 세포치료제를 종양 내 mRNA 주입만으로 체내에서 구현할 수 있는 새로운 개념의 항암 mRNA 치료제를 제시했다”고 말했다.
이어 “기존 항암 치료제들로 치료하기 어려워 방법이 없던 고형암 환자들에게 새로운 치료법을 제시할 수 있다는 점에서 큰 의의를 가진다”고 강조했다.
바이오및뇌공학과 윤준용 박사와 에린 파간(Erinn Fagan) 석사과정이 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 나노기술 분야 국제학술지 ‘ACS 나노(Nano)에 11월 11일 게재됐다.
(논문명: In Situ Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy by Local Delivery of an mRNA Encoding Membrane-Anchored Anti-CD3 Single-Chain Variable Fragment)
DOI: 10.1021/acsnano.4c03518
이번 연구는 한국연구재단의 중견연구자지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.12.11
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난치성 뇌종양 치료의 새로운 가능성 열다
면역항암제는 암세포를 제거하는 T세포의 항암 면역작용을 강화하는 가장 주목받는 항암치료 요법이다. 하지만 난치성 뇌종양인 교모세포종의 경우 면역관문억제제를 활용한 수차례 임상시험에서 그 효과를 확인할 수 없었다. 우리 연구진이 난치성 암종에서 T세포가 만성적 항원에 노출되어 기능이 상실되거나 약화된 원인을 분석하여 T세포 활성 제어 인자를 발굴하고 치료 효능 증진 원리를 규명했다.
우리 대학 생명과학과 이흥규 교수 연구팀이 한국화학연구원(원장 이영국) 감염병예방진단기술연구센터와 협력하여, 교모세포종 실험 쥐 모델에서 억제성 Fc 감마수용체(FcγRIIB)의 결손을 통한 면역관문억제제의 세포독성 T세포 불응성을 회복해, 항암 작용 증대를 유도함으로 생존율 개선 효능을 확인했다고 6일 밝혔다.
연구팀은 최근 세포독성 T세포에서 발견된 억제 수용체(FcγRIIB)가 종양 침윤 세포독성 T세포의 특성과 면역관문억제제(항 PD-1)의 치료 효능에 미치는 영향을 확인했다.
연구 결과, 억제 수용체(FcγRIIB)가 결손되었을때 종양항원 특이적 기억 T세포의 증가를 유도했다. 이 같은 T세포 아형은 탈진화를 억제하고 줄기세포 특성을 강화했고, 이를 통한 항 PD-1 치료의 회복된 T세포 항암 면역반응을 이끌었다. 또한, 연구팀은 항원 특이적 기억 T세포가 FcγRIIB 결손 시 상대적으로 높은 수의 증가와 함께 지속적인 종양 조직 내 T세포 침투를 이끈다는 결과를 확인했다.
해당 연구는 면역관문억제제에 불응성을 보이는 종양에 대한 새로운 치료 타깃을 제시했으며, 특히 교모세포종과 같은 항 PD-1 치료에 반응하지 않는 종양에 FcγRIIB 억제와 항 PD-1 치료를 병행함으로써 시너지 효과를 발휘할 수 있음을 증명했다.
연구팀은 이러한 FcγRIIB 억제를 통한 항암 면역작용 증진 전략이 면역관문억제제의 효능을 높이는 데 중요한 기여를 할 것으로 기대하고 있다.
생명과학과 이흥규 교수는 “면역관문 치료제를 이용한 뇌종양 치료 임상 실패를 극복할 가능성과 다른 난치성 종양으로의 범용적 적용 가능성을 제시한 결과로 추후 세포독성 T 세포의 종양 세포치료 활용과 접근 가능성도 확인한 결과”라고 소개했다.
우리 대학 구근본 박사(現, 한국화학연구원 감염병예방진단기술연구센터 선임연구원)가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 암 면역치료 학회(Society for Immunotherapy of Cancer)에서 발간하는 종양면역 및 치료 분야 국제 학술지 `Journal for ImmunoTherapy of Cancer'에 10월 26일 온라인판에 게재됐다. (논문명: Inhibitory Fcγ receptor deletion enhances CD8 T cell stemness increasing anti-PD-1 therapy responsiveness against glioblastoma, http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2024-009449)
한편 이번 연구는 한국연구재단 개인기초연구사업, 바이오의료기술개발사업 및 삼성미래육성재단의 지원을 받아 수행됐다.
2024.11.06
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간암 종양 미세환경에서 항암면역세포 억제 기전 규명
우리 대학 의과학대학원 정원일 교수 연구팀이 종양 관련 대식세포(Tumor-associated macrophage; TAM)와 간 성상세포(Hepatic stellate cell; HSC)의 대사성 상호작용을 통한 세포독성 CD8+ T세포의 증식 억제를 간암 병인 기전으로 규명하고 이를 새로운 간암 치료 표적으로 제시했다고 8일 밝혔다.
정원일 교수 연구팀은 대식세포 침윤에 중요한 역할을 하는 신호 전달 분자인 CX3CR1 케모카인을 발현하는 특정 종양 관련 대식세포가 섬유화로 진행된 암 주변 조직 내로 이동해 활성화된 간 성상세포와 상호작용함을 확인했다. 이때, 활성화된 간 성상세포에서 분비되는 레티노익산이 종양 관련 대식세포의 아르기나아제 1(Arginase-1, 이하 Arg1) 발현을 유도해 아르기닌의 대사를 촉진함으로 세포독성 CD8+ T세포의 증식이 억제되며 간암 발병이 촉진됨을 밝혔다.
특히, 간암 환자의 간 조직을 이용한 단일세포 유전체 분석에서 종양 미세환경 내 CX3CR1과 Arg1을 발현하는 특정 대식세포 군집을 발견하고, 해당 특성을 가진 대식세포들은 활성화된 간 성상세포와 근접해 있음을 확인했다. 특히 CX3CR1이 결손된 쥐에 발암물질(diethylnitrosamine, DEN)을 이용해 간암을 유발했을 때, 암 주변 조직으로 이주한 종양 관련 대식세포의 수가 감소하고 종양의 발생 또한 눈에 띄게 감소한 것을 연구팀은 확인했다.
암 발병 시 종양 미세환경 내에는 다양한 면역세포들이 존재하고 있고, 특히 세포독성 CD8+ T세포는 항암 면역반응을 일으켜 종양 발생을 억제한다. 그러나 CD8+ T세포의 증식에 필요한 아르기닌이 대식세포의 Arg1으로 인해 고갈되면 CD8+ T세포 군집 감소와 이에 따른 항암 면역반응 감소로 종양 발생이 유도된다. 이러한 대식세포의 Arg1 발현은 근접해 있는 간 성상세포 유래 레티노익산으로 유도되며, 쥐의 간 성상세포 내 레티놀 대사를 억제했을 시 간암이 호전된 것을 연구팀은 확인했다.
연구팀은 이번 연구를 통해 간암 종양 미세환경 내 면역세포와 비실질 세포인 간 성상세포의 상호작용 기전을 대사적 측면에서 최초로 밝히고, 이를 억제했을 시 간암이 호전됨을 통해 간암 치료의 새로운 전략으로 제시했다.
의과학대학원 정종민 박사와 최성은 박사과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 세계적인 국제 학술지 ‘간학 (Hepatology)’ 7월 19일 자 온라인판에 출판됐다. (논문명: CX3CR1+ macrophages interact with hepatic stellate cells to promote hepatocellular carcinoma through CD8+ T cell suppression)
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부의 재원으로 한국연구재단 리더연구 (2021R1A2C3004589) 및 바이오·의료기술개발사업(2022M3A9B6017654, RS-2023-00223831)의 지원으로 수행됐다.
2024.08.08
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신개념 제노-프리 줄기세포 배양 플랫폼 개발
세포치료제로 이용하는 줄기세포 배양은 그동안 동물 병원체의 전파 위험이 있고, 생산공정 간 변동성이 큰 동물 유래 물질에 크게 의존해 왔다. 한국 연구진이 동물 유래 성분을 완전히 배제한 신개념 줄기세포 배양 플랫폼을 개발하고 특히 인간 유도만능줄기세포(hiPSC)의 장기 배양이 가능함을 세계 최초로 입증하여 화제다.
우리 대학 생명화학공학과 임성갑 교수 연구팀이 한국생명공학연구원(원장 김장성) 줄기세포융합연구센터 손미영 박사 연구팀과 공동 연구를 통해 화학적으로 합성된 동물 유래 물질을 완전히 배제한 (xeno-free, 이하 제노-프리) 인간 전분화능 줄기세포 배양 플랫폼을 개발했다고 31일 밝혔다.
인간 배아줄기세포(hESC)와 인간 유도만능줄기세포(hiPSC)의 배양은 마우스 섬유아세포와 매트리젤과 같은 동물 유래 성분에 크게 의존함에 따라 줄기세포 기반 치료법의 임상적 적용에서 법적, 윤리적 문제를 야기하며 줄기세포 치료제의 안전성과 효율성을 크게 제한했다.
연구팀은 이런 문제 해결을 위해 합성 고분자 스크리닝/최적화를 진행한 후 배양 기판에 코팅해 인간 전분화능 줄기세포에 장기적으로 안정적인 부착 기반을 제공할 수 있는 줄기세포 배양 플랫폼을 개발했다.
개발된 플랫폼에서 장기 배양 이후 줄기세포 성능 검증하기 위해, 해당 플랫폼에서 장기 배양된 인간 배아줄기세포와 인간 유도만능줄기세포의 성능을 확인한 결과, 기존의 표준 줄기세포 배양 코팅제인 매트리젤과 비교해 성능 손실 없이 안정적으로 배양됨을 입증했다. 이는 세계 최초로 인간 유도만능줄기세포를 동물 유래물질 배제 환경(제노-프리)에서 10회 이상 장기 계대 배양할 수 있음을 입증한 사례다.
특히 이번 연구에서 사용된 개발된 플랫폼은 매트리젤에서 배양한 세포와 비교해 세포의 분화, 자가 재생 및 줄기세포 특성 유지에 관여하는 핵심 단백질들의 발현이 변화 없이 유지됨을 확인했으며, 이는 줄기세포 치료제의 안정성과 일관성을 높이는 중요한 진전으로 평가된다.
생명화학공학과 임성갑 교수는 “이번 연구는 기존 줄기세포 배양 방식에서 벗어나 동물 유래 성분을 완전히 배제한 새로운 제노-프리 배양 플랫폼을 개발한 것으로, 특히 인간 유도만능줄기세포(hiPSC)의 장기 배양이 가능함을 세계 최초로 입증했다. 이번 연구는 줄기세포 치료제 상용화를 위한 원천 기술로 활용될 수 있을 것으로 기대되며 향후 개발된 플랫폼의 상용화 및 대규모 생산 가능하도록 후속 연구를 진행할 예정이다 ”라고 말했다.
이번 연구 결과는 조영학 박사(한국과학기술연구원), 이하나 박사(한국생명공학연구원), 정원지 학생(KAIST)이 제1 저자로 참여했으며, 국제 학술지 ‘어드벤스드 머티리얼스 (Advanced Materials)’지에 7월 17일 자 온라인 판에 게재됐다. (논문명: Long-Term Culture of Human Pluripotent Stem Cells in Xeno-Free Condition Using Functional Polymer Films)
한편, 이번 연구는 산업부 바이오산업핵심기술개발사업, 한국연구재단, 과기부 Korea Bio Grand Challenge 사업, 범부처 재생의료기술개발사업, 한국생명공학연구원 주요 사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.07.31
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홀로토모그래피 첨단바이오 분석 전략 소개
첨단 바이오/의학 분야에서 살아있는 세포와 조직 뿐만 아니라 오가노이드의 3차원 영상을 측정하고 정밀하게 분석하는 기술에 대한 중요도가 커지고 있다. 홀로토모그래피기술은 세포와 조직의 내부를 고해상도로 관찰할 수 있게 하여 재생의료, 맞춤형 의료, 난임 치료 등 연구에서 잠재력이 높게 평가되고 있다. 한국연구진이 광학 전문가가 아닌 의생명과학 연구자들을 대상으로 홀로토모그래피 장점과 넓은 응용 가능성을 알리는 논문을 발표해서 화제다.
우리 대학 물리학과 박용근 교수 연구팀이 기초과학연구원(IBS, 원장 노도영), 한국기초과학지원연구원(KBSI, 원장 양성광)과 공동 집필하여 홀로토모그래피의 원리와 응용 현황, 한계점 및 향후 방향성을 망라한 논문을 국제학술지에 게재했다고 30일 밝혔다.
홀로토모그래피는 엑스레이(X-ray) CT와 물리적인 원리는 동일하나 X선을 이용해 사람 몸속을 보는 CT와는 달리, 빛을 이용하여 세포와 조직의 내부를 고해상도로 관찰할 수 있게 한다. 염색이나 표지(label)와 같은 화학적⋅유전적 처리 없이 세포와 조직의 3차원 영상을 세포 소기관 수준의 해상도로 관찰할 수 있게 해주어, 이전에는 불가능했던 바이오 연구와 산업의 다양한 측정과 분석 한계를 극복할 수 있다.
살아있는 세포와 조직 뿐만 아니라 장기를 모사하는 3차원 구조체인 오가노이드(organoids)는 신약 개발 과정에서 동물 실험을 대체하고, 환자 맞춤형 치료법을 빠르고 효과적으로 확인하며, 궁극적으로 장기를 대체하는 치료 목적으로 활발하게 연구 개발이 진행 중이다.
오가노이드와 줄기세포 콜로니와 같은 3차원 생체 시편을 염색이나 전처리 없이 세포 소기관 수준으로 관찰하는 것은 3차원 생물학과 재생의학 분야에서 기초 연구 혁신과 바이오산업 응용 측면에서 모두 중요한 의미를 지니고 있다.
연구팀이 집필한 이번 논문에서는 3차원 생물학, 재생의료, 암 연구 등 다양한 분야에 홀로토모그래피 기술을 적용한 사례와 미래 발전 가능성을 소개했다. 또한, 광원의 결맞음(coherency) 정도에 따른 홀로토모그래피 기술을 유형화하고, 각 기술의 원리, 한계점, 극복 방안을 자세히 설명했다. 특히, 인공지능과 홀로토모그래피를 결합해 세포와 오가노이드를 관찰할 수 있는 한계를 크게 확장할 수 있는 전략을 심도 있게 다뤘다.
홀로토모그래피 기술은 첨단 바이오산업을 견인할 수 있는 가능성으로 인해, 전 세계 주요 대학 연구진들과 기업들이 관심을 갖고 연구 기술 개발에 투자하고 있는 분야다. 박용근 교수 연구팀은 지난 10여 년간 다양한 핵심 원천 기술과 응용 연구를 수행하며, 홀로토모그래피 분야를 국제적으로 선도하고 있다.
우리 대학 자연과학연구소 김건 박사, 생명과학과 윤기준 교수팀, IBS 유전체 교정 연구단(구본경 단장), 한국기초과학지원연구원의 이성수 박사팀 등 연구진과 공동 집필한 이번 논문은 ‘Nature Reviews Methods Primers’에 7월 25일 자 게재됐다. (논문명: Holotomography)
한편, 이번 연구는 연구재단의 리더연구사업과 창의도전연구지원사업, 과학기술정보통신부의 홀로그램핵심기술지원사업, 나노 및 소재 기술개발사업, 보건복지부의 보건의료 R&D 사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.07.30
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미생물로 계란을 만든다고?
우리 연구진이 미생물로 계란의 대체제를 개발하는 논문을 발표해서 화제다. 비동물성 원료를 활용한 계란 대체제 개발을 통해 온실가스 배출 및 폐기물 문제 등을 가져오는 공장식 축산의 문제를 해결하고 손쉽게 단백질 섭취가 가능한 지속가능한 식량 체계 구축에 기여할 수 있을 것으로 기대한다.
우리 대학 생물공정연구센터 최경록 연구교수와 생명화학공학과 이상엽 특훈교수가 ‘미생물 유래 친환경 액상 계란 대체물 개발’논문을 발표했다고 4일 밝혔다.
연구진은 미생물 용해물의 가열을 통해 형성된 젤이 삶은 계란과 유사한 미시적 구조와 물리적인 특성을 가지는 것을 확인하였고, 미생물 유래의 식용 효소나 식물성 재료를 첨가하여 다양한 식감을 구현할 수 있음을 밝혔다. 더 나아가, 액체 상태인 용해물을 이용하여 머랭 쿠키를 굽는 등, 미생물 용해물이 난액을 기능적으로 대체할 수 있음을 규명하였다.
현재까지 비동물성 단백질을 기반으로 한 계란 대체제 개발이 진행돼왔으나, 계란의 온전한 영양을 제공하는 동시에 젤화, 거품 형성 등 난액(卵液)이 요리 재료로서 지니는 중요한 핵심 기능적 특성을 함께 구현하는 대체제는 개발되지 못했다. 이러한 배경에서, 연구진은 단위 건조 질량당 단백질 함량이 육류에 비견될 정도로 많은 미생물 바이오매스를 난액 대체제로 개발하고자 했다.
특히, 인류의 오랜 섭취 경험을 통해 효모, 고초균, 유산균 및 기타 프로바이오틱스 균주 등 다양한 미생물들의 안정성이 검증됐고, 미생물 바이오매스는 생산 시 발생하는 이산화탄소뿐만 아니라 물, 토지 등 요구되는 자원이 적으면서도 고품질의 영양성분을 가지고 있기에, 연구진은 미생물 바이오매스를 대체 난액으로 활용하는 기술을 개발할 수 있다면 지속 가능한 미래 식량자원의 확보에 기여할 수 있을 것으로 기대했다.
하지만 미생물 배양을 통해 회수한 반고체 상태의 미생물 바이오매스를 가열하면 난액과 달리 액상으로 변하는 것이 관찰됐다. 이에 연구진은 계란찜을 만들기 위해선 먼저 계란의 껍데기[난각(卵殼)]를 깨트리고 난액을 모아야 한다는 사실에 착안해 미생물의 세포 구조 중 난각에 상응하는 세포벽과 세포막을 파쇄해 미생물 용해물을 제조했고, 이를 가열할 경우 난액처럼 단백질이 응고돼 젤 형태로 변하는 것을 확인했다.
이상엽 특훈교수는 “영양 측면에서도 우수한 성분들을 갖추고 있어 평소 식량에도 사용될 수 있지만, 특히 미래 장거리 우주여행 식량, 전시 상황 등 긴급 상황 시의 대비를 위한 비상식량 등으로도 활용할 수 있으며, 무엇보다 지속 가능한 식량 체계 확보에 도움이 된다”고 말했다.
이번 논문은 네이처(Nature) 誌가 발행하는 'npj 식품 과학(npj Science of Food)'에 6월 19일자 온라인 게재됐다.
※ 논문명 : Microbial lysates repurposed as liquid egg substitutes
※ 저자 정보 : 최경록(한국과학기술원, 제1 저자), 안다희(한국과학기술원, 제2 저자), 정석영(한국과학기술원, 제3 저자), 이유현(한국과학기술원, 제4 저자) 및 이상엽(한국과학기술원, 교신저자) 포함 총 5명
이번 연구는 과기정통부가 지원하는 석유대체 친환경 화학기술개발사업의 ‘바이오화학산업 선도를 위한 차세대 바이오리파이너리 원천기술 개발’ 과제 (과제책임자 KAIST 이상엽 특훈교수)와 농촌진흥청이 지원하는 농업미생물사업단(단장 장판식 교수)의 ‘미생물 대사시스템 제어를 통한 무기물로부터의 단백질 생산 기술 개발’ 과제 (과제책임자 KAIST 최경록 연구교수) 및 의 지원을 받아 수행됐다.
2024.07.04
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지방세포 이용해 체중 감소 가능하다
우리 연구진이 지방세포를 지방세포 전 단계인 줄기세포로 변화(탈분화)시키며 지방조직의 물리적인 크기를 줄이는 등 체중을 감소시키고 지방세포의 활성화를 통해 체내 신진에너지 대사 변화를 통해 비만이나 당뇨 등 대사성 질환의 제어 방법을 제시하여 화제다.
의과학대학원 서재명 교수 연구팀과 생명과학과 임대식 교수 연구팀의 공동연구를 통해 대사성 질환의 새로운 치료 전략을 규명했다고 1일 밝혔다.
지방조직은 식사 후 여분의 칼로리를 지방 형태로 저장하는 저장고 역할과 호르몬을 분비하는 내분비기관의 역할을 한다. 이 두 가지의 역할 중 하나라도 이상이 생기면 우리의 대사 체계는 무너지고 당뇨 혹은 비만과 같은 대사질환이 걸리게 된다. 그러나 우리 몸이 이 두 가지의 기능을 조화롭게 관장하는지 분자 수준에서의 기전이 알려지지 않았다.
연구팀은 히포 신호전달체계*의 얍타즈(YAP/TAZ) 단백질에 주목, 이 단백질의 지방세포 관련 기능을 규명했다. 1) 식사 유무에 따라 지방조직 안에 있는 얍타즈 단백질의 활성상태가 변한다는 점, 2) 동 단백질의 활성이 지방조직의 크기를 직접적으로 조절한다는 점 3) 에너지소비 및 포만감을 관장하는 렙틴이라는 호르몬의 생성에 얍타즈가 직접적으로 관여를 한다는 점을 밝혔다.
*히포 신호전달체계: 다세포 생물의 조직, 신체 기관의 크기를 결정하는 데 중요한 역할을 하는 세포 내 신호전달체계임.
특히 생체 내에서 활성화된 얍타즈의 역할을 규명하기 위해 라츠1/라츠2(LATS1/LATS2) 유전자를 생쥐의 지방세포에서 특이적으로 결손시켰는데, 지방세포 안에 있는 얍타즈의 지속적인 활성은 지방세포를 지방세포의 전구체, 즉 줄기세포와 같은 세포로 변화(탈분화)시키며 지방조직의 물리적인 크기를 줄인다는 점을 확인할 수 있었다.
탈분화를 통한 체지방의 감소는 에너지소비에 집중된 갈색지방의 활성화 혹은 운동과 같은 기존의 방법과 차별되는 방법이다. 또한 렙틴이라는 호르몬은 지방세포에서 만들어져 식욕을 억제하고 에너지 소비를 증가시키는 핵심적인 대사체계 조절 호르몬으로 30년 전에 처음으로 유전자 서열이 밝혀졌지만, 어떻게 생성이 되는지 분자 수준에서의 기전이 알려지지 않았다.
이번 연구는 1994년 렙틴의 유전자의 서열이 밝혀진 후 최초로 렙틴 발현의 전사 조절 기전*을 밝혔다는 점에서 세계의 주목을 받고 있다. 금번 연구는 지방세포의 압타즈의 활성 증가를 통해 혁신적인 비만 대사질환 치료제 개발의 새로운 가능성을 제시하였다.
*전사 조절 기전: DNA로부터 RNA를 만들어내는 과정을 조절하는 기전을 의미한다.
우리 대학 의과학대학원/생명과학과 최성우 박사 (현 버클리 캘리포니아 주립대학) 와 생명과학과 강주경 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 세계적인 국제 학술지 `네이처 대사(Nature Metabolism)' 5월 29일 자 온라인판에 출판됐다. (논문명 : Hippo–YAP/TAZ signalling coordinates adipose plasticity and energy balance by uncoupling leptin expression from fat mass).
한편 이번 연구는 과기정통부 리더연구자 지원사업, 중견연구자 지원사업, 바이오·의료기술개발사업, 해외우수과학자 유치사업, 카이스트 국제공동연구지원사업의 지원으로 수행됐다.
2024.07.01
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