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지방간 치료제 개발에 최적화된 동물모델 개발
대사이상 지방간 질환은 전 세계 인구의 30%, 비만하지 않은 인구의 19%가 앓고 있으며, 지방간에서 시작해 간암까지 진행되는 심각한 만성질환이다. 현재 FDA에서 승인된 치료제인 레스메티롬(Resmetirom)이 있지만, 치료받은 환자의 70% 이상에서 충분한 효과를 보지 못해 새로운 치료제 개발이 시급하다. 한국 연구진이 지방간염 치료제 개발에 중요한 전환점이 될 사람의 대사이상 지방간 질환을 잘 모사하는 새로운 동물모델을 개발해 주목받고 있다.
우리 대학 의과학대학원 김하일 교수 연구팀과 연세대학교 의과대학 박준용 교수 연구팀, 한미약품 R&D센터(최인영 R&D센터장/전무이사) 및 ㈜제이디바이오사이언스(대표 안진희)와 공동연구를 통해 새로운 대사이상 지방간 질환 동물모델을 개발했다고 19일 밝혔다.
대사이상 지방간 질환의 유병률은 20~30%에 이르고, 지방간염 질환은 전 세계 성인 인구의 5% 이상이 보유하고 있을 정도로 높은 유병률을 보임에도 불구하고 현재까지 제품화된 치료제가 전혀 없다.
대사이상 지방간 질환은 지방간에서 시작해 지방간염, 섬유화, 간경화, 간암으로 진행되는 만성질환이며, 심혈관질환 및 간 관련 합병증 등에 의해 사망률이 증가하므로 발병 초기에 적절한 치료가 필요하다.
하지만 아직까지 사람의 질환을 모사할 수 있는 적절한 동물모델이 없어 병인 기전의 규명과 치료제의 개발에 어려움이 있다. 특히 기존의 동물모델들은 당뇨와 비만과 같은 대사이상이 간경화와 간암의 발병에 유발하는지를 반영하지 못한다는 문제점이 있었다.
김하일 교수 연구팀은 베타세포의 기능이 부족한 아시아인에서 비만과 당뇨병을 동반한 대사이상 지방간 질환의 유병률이 더 높다는 점에 착안했다. 마우스에 약물을 통해 베타세포를 파괴해 당뇨를 유발한 다음 고지방식이를 먹여서 비만과 당뇨를 동반한 지방간 질환이 빠르게 진행하는 동물모델을 개발했다.
이 마우스 모델은 1년 동안 점진적으로 지방간, 지방간염, 간 *섬유화 및 간암이 나타나는데, 해당 마우스의 간의 유전체를 분석한 결과 그 특징이 비만과 제2형 당뇨병을 동반한 대사이상 지방간 질환 환자들과 매우 유사한 것으로 나타났다. 특히 이 모델에서 발생하는 간암은 대사이상 지방간 질환 환자에서 발생하는 간암과 조직학적, 분자생물학적 특성이 유사한 것을 연구팀은 확인했다.
* 섬유화: 간의 일부가 굳는 현상으로, 지방간염 개선의 주요 지표로 쓰임
연구팀은 개발한 동물모델을 사용해, 최근 비만치료효과로 각광을 받고 있는 GLP-1 유사체의 효과를 시험했다. GLP-1 유사체의 투여가 이 마우스 모델에서 지방간, 간염과 간 섬유화의 진행을 억제하는 효과를 확인해, 마우스 모델이 신약 개발을 위한 전임상 모델로 유용하게 활용될 수 있음을 연구팀은 보였다. 또한 GLP-1 유사체의 투여가 간암의 발생을 억제함을 최초로 규명해, 대사이상 지방간 질환의 주요 사망 요인인 간암의 발병 억제를 위한 GLP-1 유사체의 활용 방안을 제시했다.
의과학대학원 김하일 교수는 “현재 대사이상 지방간 질환 동물모델은 대사이상 지방간 질환의 넓은 스펙트럼과 당뇨, 비만과 같은 대사질환을 잘 반영하지 못하는 문제점이 있으나, 우리 연구팀이 개발한 마우스 모델은 만성 대사질환의 특징을 잘 모사해, 대사이상 지방간 질환 동물모델로서 관련 연구에 중요한 전환점을 제시할 수 있을 것이다”고 강조했다.
우리 대학 의과학대학원 정병관 박사, 최원일 교수, 화순전남대학교병원 최원석 교수가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구 논문은 국제 학술지인 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 에 2024년 8월 2일 게재됐다.
(논문명: A male mouse model for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and hepatocellular carcinoma)
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부, 보건복지부, 교육부, 및 ㈜제이디바이오사이언스(JD Bioscience Inc.)에서 지원을 받아 수행됐다.
2024.08.19 조회수 1829 -
비알콜성 지방간염은 이제 MRI로 진단하세요
간 건강을 위협하는 질환인 비알콜성 지방간 질환과 그 진행 형태인 비알콜성 지방간염의 현재 표준 진단 방법은 주로 간 조직을 채취하는 간 생검에 의존하고 있어 환자의 위험 부담이 크며, 질병의 진행 단계를 추적하는 데 어려움이 있었다.
우리 대학 생명과학과 전상용 교수와 바이오및뇌공학과 박성홍 교수 공동연구팀이 활성산소에 반응해 자기공명영상(MRI) 신호가 증강되는 MRI 영상 조영제를 개발했고 한 번의 MRI 촬영으로 손쉽게 비알콜성 지방간염의 진행 정도를 모니터링하고 진단하는 기술을 세계 최초로 개발했다고 2일 밝혔다.
비알콜성 지방간염은 간세포 손상, 염증, 그리고 최종적으로 간경화로 진행될 수 있는 질환으로, 간 내 활성산소 수준의 증가와 밀접한 관련이 있다. 활성산소는 간세포의 산화 스트레스를 유발하고, 비알콜성 지방간염의 진행을 촉진하는 주요 요인 중 하나로 알려져 있다.
이에 착안해 연구팀은 비알콜성 지방간염의 진행을 비침습적으로 모니터링할 수 있는 새로운 방법을 모색하고자 했다. 특히, 간 내 활성산소 양 변화에 반응해 MRI 신호를 강화할 수 있는 망간 이온 결합 빌리루빈 나노입자를 개발하고, 이를 활용하여 비알콜성 지방간염의 진행 상태를 정밀하게 추적할 수 있는 기술을 연구했다.
망간 이온 결합 빌리루빈 나노입자는 간 내 활성산소 증가에 따라 MRI 신호를 증폭했고 연구팀은‘유사 3-구획 모델’을 통해 한 번의 MRI 촬영으로 비알콜성 지방간염의 진행 정도를 결정할 수 있었다. 이를 통해 비알콜성 지방간염의 초기 단계부터 간경화에 이르기까지 간 질환의 진행 상태를 연속적으로 모니터링 할 수 있었다.
연구팀은 다양한 실험을 통해 망간 이온 결합 빌리루빈 나노입자가 간 질환 모델 마우스에서 활성산소 양의 변화에 민감하게 반응해 MRI 신호의 강도를 조절하는 것을 확인했다. 이러한 발견은 간 질환의 진행 상태를 정밀하게 파악할 수 있게 함으로써, 환자 개개인에 맞춘 맞춤형 치료 전략 수립에 크게 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 더 나아가, 이 기술은 비침습적이라는 점에서 환자의 부담을 크게 줄여주며, 장기적으로는 간 질환 관리 및 치료의 효율성을 높일 수 있을 것으로 전망된다.
전상용 교수는 “이번 연구를 통해 개발된 새로운 MRI 조영제와 영상해석 모델을 사용함으로써 기존에 표준 진단으로 사용하던 환자들에게 위험한 간 생검을 대체할 수 있을 것으로 기대한다”며, “또한, 병원에서 쉽게 접할 수 있는 대표적인 영상 장비인 MRI로 비알콜성 지방간염의 진행 상태 및 간경화로의 전이되는 단계를 손쉽게 진단할 수 있어 지방간염 약물의 효능을 평가하는 데 필수적인 진단 장비가 될 수 있을 것이므로 효율적인 지방간염 치료제 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대한다”라고 말했다.
우리 대학 생명과학과 정원식 박사 및 바이오및뇌공학과 무하메드 아사두딘(Muhammad Asaduddin) 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 재료과학 분야 최정상급 학술지인 `어드밴스드 머터리얼즈(Advanced Materials, ISSN: 0935-9648 print, 1521-4095 online, Impact Factor: 32)' 온라인판에 지난 3월 9일 字 게재됐다.
(https://doi.org/10.1002/adma.202305830 논문명: Longitudinal Magnetic Resonance Imaging with ROS-Responsive Bilirubin Nanoparticles Enables Monitoring of Non-Alcoholic Steatohepatitis Progression to Cirrhosis).
한편 이번 연구는 한국연구재단의 리더연구사업(종양/염증 미세환경 표적 및 감응형 정밀 바이오-나노메디신 연구단) 및 기초연구실지원사업(뇌척수액 순환 기반 뇌인지기능 기초연구실)의 지원을 받아 수행됐다.
2024.04.02 조회수 3439 -
지방간 치료제 신약 물질 개발
국내 연구진이 말초조직에 작용하는 비알코올성 지방간질환(NAFLD, Nonalcoholic fatty liver disease) 치료를 위한 신약 후보 물질을 개발하는 데 성공했다. 현재까지 최적의 비알코올성 지방간염(NASH) 치료제가 없는 상황에서 지방간 축적과 간 섬유화를 동시에 억제하면서 안전성이 증명된 치료제 개발이 기대된다.
광주과학기술원(GIST)은 화학과 안진희 교수 연구팀과 우리 대학 의과학대학원 김하일 교수 연구팀이 다년간 기초연구를 통해 질환 특이 단백질(HTR2A)을 억제할 수 있는 신규 화합물을 개발했으며, 안진희 교수의 창업기업인 ㈜제이디바이오사이언스에서 전임상 시험(동물 시험)을 통해 효능과 안전성을 입증하는 데 성공했다고 밝혔다.
비알코올성 지방간 질환의 유병율은 20~30%에 이르고, 지방간염 질환은 전 세계 성인 인구의 5% 이상이 보유하고 있을 정도로 높은 유병률을 보임에도 불구하고 현재까지 제품화된 치료제가 전혀 없다.
비알코올성 지방간질환은 지방간에서 시작해 지방간염, 섬유화, 간경화, 간암으로 진행되는 만성질환이며, 심혈관질환 및 간 관련 합병증 등에 의해 사망률이 증가하므로 발병 초기에 적절한 치료가 필요하다.
GIST와 KAIST 공동 연구팀이 개발한 이 신규 화합물은 지방간염에 치료 효과를 보이는 혁신신약 후보 물질로서, 세로토닌 수용체 단백질(5HT2A)을 억제함으로써 간 내 지방 축적과 간 섬유화를 동시에 억제하는 이중 작용 기전을 갖고 있다.
연구팀은 이 물질이 지방간 동물 및 지방간염 동물 모델에서 간 내 지방 축적으로 발생하는 간 지방증과 간 섬유화*를 동시에 50~70% 가량 억제함으로써 치료 효과가 있는 것을 확인하였다.
* 섬유화(fibrosis): 간의 일부가 굳는 현상으로, 지방간염 개선의 주요 지표로 쓰임
이 물질은 혈액-뇌 장벽(Blood-Brain Barrier) 투과도가 최소화되도록 최적의 극성과 지질친화도를 갖춘 화합물로 설계되어 뇌에 영향을 주지 않아 우울증, 자살 충동 등 중추신경계(CNS) 부작용이 적으며, 뇌 이외의 조직에서는 질환 타겟에 대한 억제력이 우수(IC50*=14 nM)하다고 연구팀은 설명했다. 또한 임상 3상 단계의 경쟁 약물과 효능을 비교해 본 결과, 간섬유화 개선 효능이 월등히 우수한 것으로 나타났다.
* IC50(half maximal inhibitory concentration): 특정 생물학적 또는 생화학적 기능을 50% 억제하는 물질의 농도
전임상 시험에 의해 얻은 약리작용 데이터를 토대로 건강한 사람에게서 부작용 및 안전한 약물 용량을 확인하는 단계인 임상 1상 시험에서 건강한 성인 총 88명을 대상으로 평가한 결과, 심각한 부작용은 발생하지 않았으며 안전성 또한 양호한 것으로 확인했다.
또한 지방간염 소견을 보이는 성인 8명을 대상으로 한 예비 효능 평가는 현재 진행 중이다.
안진희 교수는 “이번 연구는 비알콜성 지방간염의 치료를 위한 새로운 타겟 발굴을 통해 부작용이 적고 안전성이 보장된 치료제 개발을 목적으로, 현재 혁신신약 개발 바이오 벤처인 ㈜제이디바이오사이언스를 통해 호주에서 글로벌 임상 1상을 진행 중”이라고 밝혔다.
안 교수는 또한 “연구팀이 개발하고 있는 신약 후보물질은 안전성이 높으면서 간 지방축적을 억제시키는 예방효과뿐만 아니라 간 섬유화에 직접적인 치료 효과를 보인다는 강점이 있어 다른 경쟁 약물과는 차별화된다”고 설명했다.
우리 대학 김하일 교수는 “현재까지 체중을 조절하는 방법 외에는 치료방법이 없는 이 질환에서 비만하지 않은 환자에게 사용할 수 있는 약은 개발이 시도된 적도 없다”면서 “이번 연구를 계기로 체중에 영향을 주지 않으면서 비알코올성 지방간염을 포함한 다양한 대사질환 치료기술의 개발이 가능해질 것으로 기대한다”고 말했다.
GIST 안진희 교수 연구팀과 KAIST 김하일 교수 연구팀, ㈜제이디바이오사이언스(JD BIOSCIENCE) 연구팀이 함께 수행한 이번 연구는 과학기술정보통신부, 국가신약개발사업에서 지원을 받아 수행됐으며, 국제 학술지인 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’에 2024년 1월 20일 게재됐다.
또한 지난 4일부터 3일간 미국 유타에서 개최된 ‘NASH 치료제 전문 콘퍼런스(NASH-TAG Conference 2024)’에서 대사이상 관련 지방간염(MASH)* 치료제 후보물질인 ‘GM-60106(개발코드명)’의 임상 연구 결과를 발표해 우수 초록으로 선정되기도 했다.
* 대사이상 관련 지방간염(MASH): 비알코올성 지방간염(NASH)의 새로운 명칭
2024.01.30 조회수 4589 -
세로토닌 신호 억제를 통한 당뇨병 및 지방간 억제 효과 규명
우리 대학 의과학대학원 김하일 교수 연구팀이 분당서울대병원 내분비대사내과 최성희 교수 연구팀과 공동연구를 통해 지방조직의 *세로토닌 신호 억제로 당뇨병 개선 및 지방간 억제 효과를 규명했다고 8일 밝혔다.
☞ 세로토닌 : 신경전달물질 중 하나로 감정, 수면 등의 조절에 관여를 한다. 주로 위장관, 혈소판, 뇌, 중추신경계에서 볼 수 있으며 행복을 느끼는 데에 기여한다고 여겨진다.
공동연구팀은 지방조직의 세로토닌 수용체 2B 신호전달 억제를 통해 지방조직에서 분비되는 지방산을 조절하고 그 결과 혈중 지방산 수치를 낮추어 전신적인 대사 지표와 지방간을 개선하는 기작을 통해 지방간 치료제 연구 분야에 새로운 방향성을 제시하고 기존 대사질환 치료제 연구의 한계를 극복할 가능성을 제시해 주었다.
우리 대학 의과학대학원 최원근 박사, 최원석 박사 (현 화순전남대학교병원 내분비대사내과), 분당서울대병원 내분비대사내과 오태정 교수가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `임상연구저널 (Journal of Clinical Investigation)' 10월 7일 字 온라인판에 출판됐다. (논문명 : Inhibiting serotonin signaling through HTR2B in visceral adipose tissue improve obesity induced insulin resistance )
세로토닌은 뇌에서의 역할과 달리 말초조직에서 비만, 당뇨 상황에서 다양한 에너지대사를 조절한다. 특히 간조직의 세로토닌 신호전달은 지방 합성을 촉진한다고 알려져 있으며, 이 신호를 억제하였을 때 지방간 형성이 개선되는 것을 확인한 바 있다. 이에 공동연구팀은 세로토닌의 내장지방에서의 역할을 확인해 보기로 하였고, 지방세포에서 세로토닌 2B 수용체의 신호를 억제하면 지방조직 내 염증반응이 감소하고, 지방간 억제 및 전신적 인슐린 감수성 증가 등 전반적인 대사 지표가 개선되는 효과를 확인하였다. 이는 세로토닌이 중추신경을 통해서가 아니라 직접적으로 지방조직에 작용한다는 것을 새롭게 발견한 것으로, 향후 새로운 당뇨병 및 지방간 치료제 개발의 표적을 제시하였다는 데에 의의가 있다.
세로토닌 신호 억제를 주요 표적으로 한 지방간 혹은 당뇨병 치료제 개발은 생물학적, 임상적으로 중요한 의미를 가진다. 기존에 개발된 치료제들과 달리 지방조직과 간조직을 동시에 표적으로 하는 세로토닌 신호 억제제는 향후 대사질환 치료제 개발 연구분야에서 괄목할만한 성과를 보일 것으로 기대된다.
비만이 당뇨병 및 지방간과 같은 만성질환을 유발하는 데에 내장지방의 양적 증가와 대사 변화가 중요할 것이라는 점은 학계에서 널리 받아들여지고 있는 현상이다. 본 연구는 세로토닌 2B 수용체가 비만과 같은 인슐린 저항성이 유발되는 상황에서 내장지방 특이적으로 발현이 증가한다는 관찰에서 시작되었으며, 사람의 지방조직 및 다양한 마우스 모델을 이용하여 다학제적 접근으로 임상적인 의미를 잘 파고든 연구라는 점에서 높은 가치를 지닌다.
공동 제1 저자인 우리 대학 최원근 박사는 "이번 연구를 통해 세로토닌 수용체를 표적으로 한 약물이 지방간을 포함한 다양한 대사질환 치료에 새로운 지평을 열 것으로 사료된다"고 말했다. 또한 공동교신저자인 김하일 교수는 "최근 의과학 연구분야에 있어 기초연구자와 임상의사의 협업의 중요성이 강조되는 가운데 KAIST와 분당서울대병원의 공동연구를 통해 의미있는 결론이 도출되어 기쁘다"고 말했다.
이어 공동 교신저자인 분당서울대병원 최성희 교수는 “이번 연구결과를 바탕으로 세로토닌 2B 수용체 신호를 효과적으로 억제할 수 있는 치료법 개발을 통해, 지방세포에도 직접적으로 작용할 수 있는 새로운 인슐린 저항성 약물을 개발할 수 있을 것”이라고 덧붙였다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 바이오·의료기술개발사업과 중견연구자지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2021.10.08 조회수 8296 -
비알콜성 지방간 진행 영상화 기술 개발
우리 대학 의과학대학원 김필한 교수 연구팀이 3차원 생체현미경 기술을 통해 비알콜성 지방간에서 간세포 내 *지방구 형성과 미세혈관계를 동시에 고해상도의 영상으로 촬영하는 데 성공했다고 14일 밝혔다.
☞ 지방구(Lipid droplet): 지방 방울이라고도 하며, 간세포의 세포질에 구 형태로 축적된 지방을 뜻한다.
김 교수 연구팀은 이에 앞서 살아있는 비알콜성 지방간 동물모델에서 질환이 진행될수록 간세포 내의 지방구가 축적되며 크기가 증가하는 과정에서 개개의 지방구를 3차원으로 정밀하게 분석할 수 있는 생체현미경 기술을 개발, 이번 연구에 활용했다.
비알콜성 지방간은 서구화된 식습관 및 비만율 증가로 국내에서 급속히 증가하고 있는데 단순 지방간부터 만성 지방간염 및 간경변증(간경화)에 이르는 넓은 범위의 간 질환을 포함한다. 정상인에게서도 최대 24%, 비만인에서는 최대 74%까지 높은 유병률이 보고되고 있어 심각한 간 질환으로 진행되지 않도록 적극적인 관리가 요구된다.
그동안 비알콜성 지방간 질환 연구들은 대부분이 절제된 간 조직을 사용한 조직병리학적 분석을 통해 이뤄졌다. 하지만 이 같은 방식으로는 질환이 장기간에 걸쳐 진행되는 동안 간 내부의 간세포와 주변 미세환경에서 일어나는 다양한 분자세포 수준의 변화를 3차원으로 정밀하게 분석하고 그 원리를 밝히는 것이 어려웠다. 글로벌 차원의 집중적인 연구개발 투자에도 불구하고 비알콜성 지방간 질환의 새로운 치료제의 개발이 지연되고 주된 이유다.
김필한 교수 연구팀은 독자적으로 개발한 초고속 레이저 공초점·이광자 생체현미경을 사용해 살아있는 비알콜성 지방간 질환 동물모델에서 질환 진행에 따른 간세포 내 지방구의 형성 및 축적과 주변 미세 간 혈관계를 동시에 고해상도를 지닌 3차원 영상으로 촬영하는 데 성공했다.
연구팀이 개발한 생체현미경 시스템은 시속 380Km 이상의 초고속으로 회전하는 다각 거울을 이용해 살아있는 생체 내부 간 조직의 움직임을 실시간으로 추적하고 보정이 가능해 크기가 마이크로미터(μm·100만분의 1미터) 이하인 극히 작은 지방구까지 고해상도로 영상화가 가능하다.
연구팀은 또 비알콜성 간 질환에서 질환 진행으로 간세포 내 지방구의 축적률이 증가하고 개개의 지방구 크기가 증가하는 현상을 영상화하는 데 성공했다. 이와 함께 지방구의 크기 증가가 간세포 핵의 위치변화를 일으키고 결국 간세포 모양의 변화를 일으키는 현상을 고해상도 영상화를 통해 확인했다.
김 연구팀이 독자적으로 개발한 최첨단 고해상도 3차원 생체현미경 기술은 살아있는 생체 내부 간의 미세환경을 이루는 다양한 구성성분(세포, 혈관, 지질, 콜라겐 외 생체분자)들을 동시에 실시간으로 영상촬영이 가능해 비알콜성 지방간 질환을 비롯한 다양한 간 질환 연구와 치료제 개발과정에 다양하게 활용될 것으로 기대된다.
특히 이 3차원 생체현미경 기술은 우리 대학 교원창업기업인 아이빔테크놀로지(IVIM Technology, Inc)를 통해 상용화돼 올 인원 생체현미경 모델명인 'IVM-CM'과 'IVM-MS'로 2019년 10월부터 출시되고 있는데 기초 의·생명 연구의 차세대 첨단 영상장비로서 미래 글로벌 바이오헬스 시장의 핵심 장비로 벌써부터 주목받고 있다.
※ MCD diet는 지방간을 유도하기 위한 특수 사료를 의미하며 생쥐에게 섭취시키면 빠르게 지방간이 생긴다.
김 교수는 "비알콜성 지방간을 포함한 다양한 질환의 3차원 생체현미경을 이용한 실시간 고해상도 영상기술은 질환의 진행에 따른 세포 수준의 다양한 변화의 정밀한 관찰이 가능하다ˮ라며 "3차원 생체현미경은 미래 바이오헬스 산업에서 여러 인간 질환의 진단 및 치료제 개발에 획기적인 도움을 줄 것ˮ이라고 말했다.
나노과학기술대학원 문지은 박사과정 학생이 제1 저자로 참여한 연구팀 논문은 미국광학회가 발간하는 국제 학술지 '바이오메디컬 옵틱스 익스프레스(Biomedical Optics Express)' 誌 8월 19일 字에 실리는 한편 편집장 선정(Editor's pick) 우수 논문으로 주목받았다. (논문명 : Intravital longitudinal imaging of hepatic lipid droplet accumulation in a murine model for nonalcoholic fatty liver disease)
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부의 이공분야기초연구사업의 지원을 받아 이뤄졌다.
2020.09.14 조회수 26366 -
부작용 없는 간경변 치료법 개발
- 환자 중 70% 증상 호전돼, 간이식 외 치료법이 없던 간경변 치료길 열려 -- KAIST 의과학대학원, 연세대학교 의과대학과 공동으로 기초와 임상을 연계한 중개연구의 쾌거 -
새로운 방식의 간경변 치료법이 개발됐다. 환자 중 70%가 증상이 호전되는 것을 발견했으며, 자신의 골수를 이용하기 때문에 간이식이 어려운 중증 간질환자들에게 시도해 볼 수 있는 치료가 가능해 질 것으로 기대된다.
우리 학교 의과학대학원 정원일 교수와 연세대학교 의과대학 김자경 교수 연구팀이 공동으로 자가골수세포를 이용해 부작용 없는 간경변 치료법을 개발했다.
간경변증은 간염바이러스 또는 알코올 등에 의한 간 손상시 간성상세포들이 비정상적으로 콜라겐을 분비해서 간이 딱딱해지는 것을 말한다.
이 질병은 전 세계적으로 높은 사망률을 보이는 질환으로써 치료약이 개발돼 있지 않다. 따라서 환자들은 간 이식을 통해 수명을 연장할 수 있으나 이식할 수 있는 간의 부족, 높은 수술비용, 그리고 면역억제제 부작용 등의 어려움이 있었다.
연구팀은 자가골수세포를 투여한 간경변 환자들이 24시간 이후부터 혈중 인터류킨-10이라는 생체물질이 증가하는 것을 관찰했다. 인터류킨-10은 간성상세포들의 콜라겐 분비를 억제하고, 염증을 억제하는 조절 T세포를 증가시켜 결과적으로 간기능을 호전시켰다.
임상연구결과 간경변 환자 15명 중 10명의 증상이 호전되는 것을 관찰해 간경변 환자들을 치료 할 수 있는 길이 열리는 근거를 제시했다.
자가골수세포를 이용한 간경변 치료는 면역부작용이 없고, 환자 자신의 몸에서 쉽게 얻어낼 수 있고, 현재 한 번의 시술만으로도 그 효과를 볼 수 있는 게 커다란 장점이다.
또한, 기존에 실시해오던 간이식과 같은 시술법보다 훨씬 더 저렴하기 때문에 환자들의 부담도 크게 감소될 것으로 전망된다.
이와 함께 효능이 없는 나머지 30%의 환자들은 빠른 시간 내에 간이식과 같은 다른 치료법으로 유도할 수 있는 큰 장점을 가지고 있다.
정원일 교수는 “증가하는 지방간과 C형간염 환자 및 비정상적인 음주문화로 인한 간질환이 심각한 문제로 다가오고 있지만 간이식 외에 마땅한 치료법이 없다”며 “이번 연구결과를 기반으로 미래를 준비한다면 막대한 사회적 및 경제적 파급효과가 있을 것으로 예상 된다”고 말했다.
또 유욱준 KAIST 의과학대학원 책임교수는 “이번 연구는 기초와 임상연구를 접목한 대표적 중개연구로 ‘기초 의과학 연구를 통해 의과대학을 졸업한 의사학생들을 훌륭한 박사로 성장시킨다’는 학과의 설립취지와 맞물리는 성공적인 사례”라고 말했다.
한편, 2009년부터 보건복지부 중개연구 및 교육과학기술부 핵심공동연구 사업 등의 일환으로 지난 3년간 수행된 이번 연구는 간 치료 분야에서 권위 있는 학술지인 ‘헤파톨로지(Hepatology, IF=10.885)’ 온라인판에 4월 27일자로 게재됐다.
붙임 : 보충자료, 그림설명
□ 보충자료
【기초와 임상을 연계한 중개연구】이번 연구는 기초와 임상 연구를 접목한 대표적인 중개연구(translational research)로써 ‘기초 의과학 연구를 통해 의과대학을 졸업한 의사학생들을 훌륭한 M.D.-Ph.D.로 성장시킨다’는 카이스트 의과학대학원의 설립취지와 맞물리는 성공적인 사례이다.
본 연구의 제일 저자인 ▲ 서양권 학생(2009년 입학)은 연세대학교 의과대학을 졸업하고 세브란스 병원에서 전문의 수련을 받은 후 본 카이스트 의과학대학원의 박사과정으로 입학한 학생으로 3년간의 고된 연구과정을 모범적으로 수행하여 왔으며 카이스트 의과학대학원 ▲ 정원일 교수는 수의사이자 동물실험 전문가로서 임상적 결과와 동물실험의 결과를 접목해 비교 및 분석을 실시하였으며 본 연구를 주도하였다.
▲ 연세대학교 의과대학 김자경 교수팀은 환자의 자가골수세포 치료를 한국에서 유일하게 수행중인 팀으로써 지난 3년간 환자의 선별, 시술 및 임상적 자료를 수집하고 분석하는 실험을 실시하여 왔다.
따라서 본 연구결과는 이들의 연구가 삼위일체되어 수행된 성공적인 중개연구로써 이러한 결과들을 활용하여 앞으로 본격적인 임상시술 및 추가 연구가 수행될 것으로 예상된다.
【경제적 가치 및 파급효과】우리나라에서 간질환의 사회적 경제적 지출액은 연간 약 2조 6,000억원 정도이며, 요양급여 지출액은 년간 약 3,550억원, 그 수혜자들은 166만명에 다다른다. 여기에 반해 아직까지 마땅한 치료법이 없어 환자들 스스로가 민간치료법에 의존하거나 간이식을 받는 것이 대부분이다.
현재 국내에서는 B형간염 예방접종에 따라 앞으로 B형간염유래 간경변증은 점차 줄게 될 것이나, 증가하는 C형간염 및 비정상적인 음주문화로 인한 간질환은 향후 20-30년 이후에 가장 심각한 문제가 될 것이라 예상된다.
따라서 본 연구결과의 가시적인 성과들을 기반으로 하여 미래를 준비할 수 있다면 막대한 사회적 및 경제적 이익이 있을 것으로 예측된다.
□ 그림설명
그림 1. 혈관으로 주입된 골수세포(녹색)가 간 내로 이동하여 간성상세포(붉은색)를 억제하는 것이 관찰됨(간조직 사진)
그림 2. 세포배양 실험에서도 간성상세포와 골수세포를 공동배양 시 강력하게 밀착하여 작용하는 것을 관찰(좌측 골수세포 주입직후, 우측 12시간 경과후)
그림 3. 간성상세포와 결합한 골수세포들이 IL-10을 분비하고 (좌측) 이들 세포들의 모양을 관찰한 바 우측에서와 같이 CD11b와 Gr1을 발현하는 미성숙 골수세포임을 확인함
그림 4. 골수에 들어있는 여러 종류의 골수세포들 중 특정 세포마커(CD11b와 Gr1)를 발현하는 골수세포들이 간으로 이동을 하게 된 후, 인터류킨-10이라는 물질을 분비함으로써 간경변을 유발시키는 간성상세포를 직접적으로 억제하거나 수여자 몸속에 존재하는 조절 T 세포의 활성을 유도하여 간접적으로 간성상세포의 활성을 억제하여 간경변을 치료하는 기전임.
2012.05.23 조회수 15986