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암 유발 물질 컴퓨터로 예측하다
암은 정상세포와 다르게 세포 내 비정상적인 축적을 통해 유발되는 대사 반응을 하며, 암의 치료 및 진단을 목적으로 이런 암 대사반응에 대해 다방면으로 연구되고 있다. 이에 우리 대학 연구진이 컴퓨터를 통해 24개 암종에 해당하는 1,043명의 암 환자에 대한 대사 모델 구축에 성공했다.
우리 대학 생명화학공학과 김현욱 교수, 이상엽 특훈교수 연구팀이 서울대학교병원 고영일 교수, 윤홍석 교수 및 정창욱 교수 연구팀과의 공동연구를 통해, 암 체세포 유전자 돌연변이와 연관된 새로운 대사물질 및 대사경로를 예측하는 컴퓨터 방법론을 개발했다고 18일 밝혔다.
최근 암 유발 대사물질(oncometabolite)*의 발견과 이를 표적으로 하는 신약들이 미국식품의약국(FDA)의 승인을 받으며 주목받고 있는데, 이에는 급성 골수성 백혈병의 치료제로 사용되고 있는 ‘팁소보(성분명: 아이보시데닙)’ 및 약물 ‘아이드하이파(성분명: 에나시데닙)’가 포함된다.
*암 유발 대사물질 (oncometabolite): 세포 내 비정상적인 축적을 통해 암을 유발하는 대사물질. 이러한 대사물질들은 특정 유전자 돌연변이의 영향으로 대사 과정 중에 비정상적으로 높은 농도로 축적되며, 이러한 축적은 암세포의 성장과 생존을 촉진함. 기존 연구에서 확인된 주요 암 유발 대사물질로는 2-하이드록시글루타레이트(2-hydroxyglutarate), 숙시네이트(succinate), 푸마레이트(fumarate) 등이 보고됨.
하지만, 암 대사 연구와 새로운 암 유발 대사물질 발굴에는 대사체학 등의 방법론이 필요하며, 이를 대규모 환자 샘플에 적용하기 위해서는 상당한 시간과 비용이 소요된다. 이러한 이유로, 암과 관련된 많은 유전자 돌연변이들이 밝혀졌음에도, 그에 상응하는 암 유발 대사물질은 극소수만 알려져 있다.
김현욱 교수 공동연구팀은 세포 대사 정보를 예측할 수 있는 게놈 수준의 대사 모델*에 국제 암 연구 컨소시엄에서 공개하고 있는 암 환자들의 전사체 데이터를 통합해, 24개 암종에 해당하는 1,043명의 암 환자에 대한 대사 모델을 성공적으로 구축했다.
*게놈 수준의 대사모델: 세포의 전체 대사 네트워크를 다루는 컴퓨터 모델로서, 세포 내 모든 대사반응에 대한 정보가 담겨 있으며, 다양한 조건에서 세포의 대사 활성을 예측하는 것이 가능
공동연구팀은 1,043명의 암 환자 특이 대사 모델과 동일 환자들의 암 체세포 돌연변이 데이터를 활용해, 다음의 4단계로 구성된 컴퓨터 방법론을 개발했다 (그림 1). 첫 단계에서는 암 환자 특이 대사 모델을 시뮬레이션해, 환자 별로 모든 대사물질들의 활성을 예측한다. 두 번째 단계로는 특정 유전자 돌연변이가 앞서 예측된 대사물질의 활성에 유의한 차이를 일으키는 짝을 선별한다. 세 번째 단계로, 특정 유전자 돌연변이와 연결된 대사물질들을 대상으로, 이들과 유의하게 연관된 대사경로를 추가로 선별한다. 마지막 단계로서, ‘유전자-대사물질-대사경로’ 조합을 완성해, 컴퓨터 방법론 결과로써 도출하게 된다.
이번 논문의 공동 제1 저자인 이가령 박사(現 다나파버 암센터 및 하버드 의과대학 박사후연구원)와 이상미 박사(現 하버드 의과대학 박사후연구원)는 “이번 연구에서 개발된 방법론은 암 환자 코호트의 돌연변이 및 전사체 데이터를 토대로 다른 암종에 대해서도 쉽게 적용될 수 있으며, 유전자 돌연변이가 대사경로를 통해 어떻게 세포대사에 변화를 일으키는지 체계적으로 예측할 수 있는 최초의 컴퓨터 방법론이라는 데 큰 의의가 있다” 한다고 말했다.
또한 김현욱 교수는 “이번 공동연구의 결과는 향후 암 대사 및 암 유발 대사물질 연구에서 중요한 참고 자료로 활용될 수 있을 것”이라고 강조했다.
한편 이번 논문은 바이오메드 센트럴(BioMed Central) 社가 발행하며, 생명공학 및 유전학 분야의 대표적 국제학술지인 게놈 바이올로지(Genome Biology, JCR 분야 상위 5% 이내)에 게재됐다.
※ 논문명 : Prediction of metabolites associated with somatic mutations in cancers by using genome-scale metabolic models and mutation data
※ 저자 정보 : 이가령(한국과학기술원, 공동 제1 저자), 이상미(한국과학기술원, 공동 제1 저자), 이성영(서울대학교병원, 공동저자), 정창욱(서울대학교병원, 공동저자), 송효진(서울대학교병원, 공동저자), 이상엽(한국과학기술원, 공동저자), 윤홍석(서울대학교병원, 교신저자), 고영일(서울대학교병원, 교신저자), 김현욱(한국과학기술원, 교신저자) 포함 총 9명
이번 연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단의 지원을 받아 수행됐다.
2024.03.18
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생체 노화 정도를 측정할 수 있는 새로운 RNA 지표 발견
우리 대학 생명과학과 이승재 교수 연구진(RNA 매개 건강장수 연구센터)이 동물의 생체 나이를 알려주는 지표로 새로운 *RNA 변화를 발견했다고 7일 밝혔다.
*RNA: DNA에 담긴 유전 정보를 단백질로 바꿀 때 이를 매개하는 물질이다. DNA에서 만들어진 RNA는 스플라이싱(RNA에서 단백질 정보가 없는 인트론을 제거하고 단백질로 번역되는 엑손을 연결하는 과정)을 통해 여러 조합을 가진 형태로 형성된다.
연구진은 수명이 짧고 노화 속도가 빨라 노화 및 장수 연구에 널리 사용되는 작은 동물인 예쁜꼬마선충을 활용해 노화 과정에서 RNA의 총체적인 변화를 분석했다. 연구진은 생체 노화가 진행됨에 따라 RNA가 잘려 최종 형태로 만들어질 때 오른쪽 끝부분에서 뒤쪽이 앞쪽보다 더욱 많이 쓰임을 밝혔고, 이를 억제하면 장수를 유도할 수 있음을 보였다. 이번 연구는 새로운 생리학적 노화 지표로서 RNA의 변화를 찾았고 이를 제어해 건강하게 오래 살 수 있는 새로운 방법을 제시했다는 점에서 의의가 크다.
연구를 주도한 생명과학과 이승재 교수는 "이번 연구는 RNA 형성의 특정한 변화가 노화의 시계로 작동할 수 있음을 밝혔다는 점에서 의의가 있고, 이를 제어함으로써 향후 인간을 비롯한 생명체의 노화를 제어하여 건강한 장수를 추구하는 데 기여할 것이다ˮ고 연구의 중요성을 설명했다.
이번 연구는 우리 대학 생명과학과 함석진 박사, 김시은 박사과정생이 공동 제1 저자로 참여해 세계적인 과학학술지 `지놈 리서치(Genome Research)'에 지난 11월 9일 날짜로 게재됐다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 리더연구과제에서 지원을 받았다.
(논문명: Systematic transcriptome analysis associated with physiological and chronological aging in Caenorhabditis elegans)
2022.12.07
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주영석 교수, 흡연과 무관한 폐암유발 돌연변이 유년기부터 발생 사실 밝혀
〈 주영석 교수 〉
우리 대학 의과학대학원 주영석 교수와 서울대학교 의과대학(학장 신찬수) 흉부외과 김영태 교수 공동 연구팀이 폐암을 일으키는 융합유전자 유전체 돌연변이의 생성 원리를 규명했다.
이번 연구는 흡연과 무관한 환경에서도 융합유전자로 인해 폐 선암이 발생할 수 있다는 사실을 밝힌 것으로, 비흡연자의 폐암 발생 원인 규명과 더불어 정밀치료 시스템을 구축하는 데 적용 가능할 것으로 기대된다.
우리 대학 출신 이준구 박사(現 하버드 의과대학 박사후연구원)와 박성열 박사과정이 공동 1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 ‘셀(Cell)’ 5월 30일 자 온라인판에 게재됐다. (논문명 : Tracing Oncogene Rearrangements in the Mutational History of Lung Adenocarcinoma) 또한, 이번 연구에는 하버드 의과대학, 한국과학기술정보연구원, 국립암센터 연구자들도 함께 참여했다.
흡연은 폐 선암의 가장 큰 발병 인자로 잘 알려졌지만 암 융합유전자 돌연변이, 즉 ALK, RET, ROS1 등에 의한 암 발생은 대부분 비흡연자에게서 발견된다. 융합유전자로 인한 환자는 전체 폐 선암 환자의 10% 정도를 차지하고 있지만, 이 돌연변이의 생성과정에 대해서는 알려진 것이 거의 없었다.
이전까지의 폐 선암 유전체 연구는 주로 유전자 지역을 규명하는 ‘엑솜 서열분석 기법’이 사용됐으나 연구팀은 유전자 간 부분들을 총망라해 분석하는‘전장 유전체 서열분석 기법’을 대규모로 적용했다.
연구팀은 138개의 폐 선암(lung adenocarcinoma) 사례의 전장 유전체 서열 데이터(whole-genome sequencing)를 생성 및 분석해 암세포에 존재하는 다양한 양상의 유전체 돌연변이를 찾아냈다. 특히 흡연과 무관한 폐암의 직접적 원인인 융합유전자를 생성하는 유전체 구조 변이의 특성을 집중적으로 규명했다.
유전체에 발생하는 구조적 변이는 DNA의 두 부위가 절단된 후 서로 연결되는 단순 구조 변이와 DNA가 많은 조각으로 동시에 파쇄된 후 복잡하게 서로 재조합되는 복잡 구조 변이로 나눌 수 있다.
복잡 구조 변이는 암세포에서 많이 발견된다. DNA의 수백 부위 이상이 동시에 절단된 후 상당 부분 소실되고 일부가 다시 연결되는 ‘염색체 산산조각(chromothripsis)’ 현상이 대표적 사례이다. 연구팀은 70% 이상의 융합유전자가‘유전체 산산조각 (chromothripsis)’ 현상 등 복잡 구조 돌연변이에 의해 생성됨을 확인했다.
또한, 연구팀은 정밀 유전체 분석을 통해 복잡 구조 돌연변이가 폐암이 진단되기 수십 년 전의 어린 나이에도 이미 발생할 수 있다는 사실을 발견했다.
세포의 유전체는 노화에 따라 비교적 일정한 속도로 점돌연변이가 쌓이는데 연구팀은 이를 이용하여 마치 지질학의 연대측정과 비슷한 원리로 특정 구조 변이의 발생 시점을 통계적으로 추정할 수 있는 기술을 개발했다. 이 기술을 통해 융합유전자 발생은 폐암을 진단받기 수십 년 전, 심지어는 10대 이전의 유년기에도 발생할 수 있다는 사실을 확인했다.
이는 암을 일으키는 융합유전자 돌연변이가 흡연과 큰 관련 없이 정상 세포에서 발생할 수 있음을 명확히 보여주는 사례이며, 단일 세포가 암 발생 돌연변이를 획득한 후에도 실제 암세포로 발현되기 위해서는 추가적인 요인들이 오랜 기간 누적될 필요가 있음을 뜻한다.
연구팀의 이번 연구는 흡연과 무관한 폐암 발생 과정에 대한 지식을 한 단계 확장했다는 의의가 있다. 향후 폐암의 예방, 선별검사 정밀치료 시스템 구축에 이바지할 수 있을 것으로 기대된다.
연구팀은 한국과학기술정보연구원의 슈퍼컴퓨터 5호기 누리온 시스템을 통해 유전체 빅데이터의 신속한 정밀 분석을 수행했다. 슈퍼컴퓨터 5호기는 향후 타 유전체 빅데이터 연구자들에게도 활용 가능할 것으로 보인다.
주영석 교수는 “암유전체 전장서열 빅데이터를 통해 폐암을 발생시키는 첫 돌연변이의 양상을 규명했으며, 정상 폐 세포에서 흡연과 무관하게 이들 복잡 구조변이를 일으키는 분자 기전의 이해가 다음 연구의 핵심이 될 것이다”라고 말했다.
서울대학교 의과대학 김영태 교수는 “2012년 폐 선암의 KIF5B-RET 융합유전자 최초 발견으로 시작된 본 폐암 연구팀이 융합유전자의 생성과정부터 임상적 의미까지 집대성했다는 것이 이번 연구의 중요한 성과이다”라고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단, 보건복지부 포스트게놈 다부처유전체사업/세계선도의과학자 육성사업, 서경배 과학재단 및 서울대학교 의과대학 교실지정기부금의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 흡연과 무관한 폐암에서 융합유전자에 의한 발암기전
그림2. 폐선암에서 관찰되는 다양한 복잡 구조 변이의 특성
그림3. 어린 나이에 생긴 융합유전자의 예시
2019.06.03
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조광현 교수, 대장암 유발하는 돌연변이 유전자의 네트워크 원리 규명
〈 왼쪽위부터 시계방향으로 이종훈 박사과정, 공정렬 박사과정, 조광현 교수, 신동관 연구교수 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 대장암이 발병하는 과정에서 생기는 유전자 네트워크의 원리를 규명하는 데 성공했다.
이를 통해 대장암의 근본적인 발병 원리를 밝혀낼 뿐 아니라 향후 새로운 개념의 효과적인 항암제의 분자표적을 찾는데 활용될 것으로 기대된다. 또한 4차 산업혁명의 핵심 기술로 주목받는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학 연구로 규명해냈다는 의의를 갖는다.
신동관 박사, 이종훈, 공정렬 학생연구원 등이 함께 참여한 이번 연구는 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 2일자 온라인 판에 게재됐다.
인간의 암은 유전자 돌연변이에 의해 발생한다. 이 돌연변이의 빈도는 암종에 따라 차이가 나는데 백혈병, 소아암은 10여 개 정도이지만 성인 고형암은 평균 50여 개, 폐암 등의 외부인자로 인한 경우는 수백 개에 이른다.
전 세계 암연구자들은 암 치료를 위해 환자들에게서 빈번하게 발견되는 유전자 돌연변이들을 파악하고 이 중 주요 암 유발 유전자를 찾아내 표적 항암제를 개발하고자 노력했다.
그러나 유전자 돌연변이는 해당 유전자의 기능에만 영향을 주는 게 아니라 그 유전자와 상호작용하는 다른 유전자에게도 영향을 끼친다. 따라서 이러한 유전자 네트워크의 원리를 모른 채 소수의 암 유발 유전자를 대상으로 하는 현재의 치료법은 일부에게만 효과가 있고 쉽게 약물의 내성을 일으키는 한계가 있다.
조 교수 연구팀은 대장암 환자의 대규모 유전체 데이터를 이용해 유전자 상호작용 네트워크에서 나타나는 다중 돌연변이의 협력적 효과에 대한 수학모형을 구축했다.
이는 국제 암유전체컨소시엄에서 발표한 전암 유전체데이터베이스(TCGA: The Cancer Genome Atlas)를 토대로 구축한 것으로, 유전자 네트워크에서 나타나는 돌연변이의 영향력을 정량화하고 이를 이용해 대장암 환자 군을 임상 특징에 따라 군집화 하는데 성공했다.
또한 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통해 암 발생 과정에서 나타나는 임계전이(critical transition) 현상을 밝혀내 숨겨진 유전자 네트워크의 원리를 최초로 규명했다.
임계전이란 상전이와 같이 물질의 상태가 갑작스럽게 변화하는 현상을 말한다. 암 발생 과정에서는 유전자 돌연변이의 발생 순서를 추적하기 어렵기 때문에 전이 현상이 존재하는지 확인할 수 없었다.
연구팀은 시스템생물학 기반의 연구방법을 이용해 확인한 결과 기존의 대장암에서 잘 알려진 암 유발 유전자 돌연변이의 발생 순서를 따르는 경우에 임계전이 현상을 보임을 발견했다.
이번에 개발한 수학모형을 활용하면 암환자에게 발생하는 다수 유전자 돌연변이의 영향을 가장 효과적으로 저해할 수 있는 새로운 항암 표적 약물이 개발될 것으로 기대된다.
특히 주요 암 유발 유전자 뿐 아니라 돌연변이의 영향을 받는 다른 모든 유전자들을 대상으로 종합적으로 평가해 효과적인 약물 표적을 찾아낼 수 있다.
조 교수는 “지금껏 다수 유전자들의 돌연변이가 암 발생에 어떻게 기여하는지 밝혀진 바가 없었다”며 “이번 연구에서는 시스템생물학으로 암세포의 발달과정에서 유전자 네트워크의 원리를 최초로 밝힘으로써 새로운 차원의 항암제 표적을 발굴할 수 있는 가능성을 제시했다”고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 바이오의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 유전자 돌연변이의 영향력 전파에 의한 거대 클러스터의 형성
그림2. 암발생 과정에서 돌연변이 협력효과의 임계전이 현상
2017.11.07
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중대형 이차전지 전극 재료 개발
우리 학교 EEWS 대학원 윌리엄 고다드(William Goddard III) 교수, 정유성 교수, 최장욱 교수 공동연구팀은 고전압에서 구동하고 1000사이클 이상 안정하게 충방전이 가능한 새로운 나트륨 이차전지의 양극을 개발해 미국한림회보 (PNAS) 2013년 12월 30일자 온라인판에 게재됐다.
나트륨 이차전지는 현재 흔하게 쓰이고 있는 리튬이차전지의 차세대 개념으로서 원재료의 가격이 30~40배 가량 낮아, 스마트 그리드용 에너지 저장 수단으로 관심을 받고 있다.
그러나 현재까지 대부분의 나트륨 전지용 전극 재료는 리튬 이온에 비해 큰 나트륨 이온의 특징으로 인해 충방전 거동이 불안정하고, 전압이 명확하게 나타나지 않는 문제를 극복하지 못했다.
이번 연구에서 공동연구팀은 이러한 한계를 뛰어넘은 바나듐 기반의 전극을 개발했다.
특히, 이번 연구에서는 전극 재료를 디자인하고, 전기화학적 특성을 이해하는데 이론 연구가 결정적 역할을 하여, 차세대 이차전지 연구에 이론 연구의 중요성을 보여주는 선례로 자리잡을 것으로 기대된다.
이는 또한 전세계적으로 진행되고 있는 "소재 지놈 이니셔티브(materials genome initiative)"와 같이 이론 연구가 다양한 분야의 재료 발굴에 핵심적 기능을 할 수 있음을 증명하는 것이어서, 재료 연구에서의 확대되고 있는 이론 연구의 역할을 반영한다.
연구팀은 나트륨 이차전지 분야가 아직은 초기단계에 있지만, 이론과 실험을 접목한 연구를 지속하여 해당 분야의 성숙도를 높이는 것이 후속 연구의 목표라고 밝혔다
2014.01.03
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