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지방간 치료제 개발에 최적화된 동물모델 개발
대사이상 지방간 질환은 전 세계 인구의 30%, 비만하지 않은 인구의 19%가 앓고 있으며, 지방간에서 시작해 간암까지 진행되는 심각한 만성질환이다. 현재 FDA에서 승인된 치료제인 레스메티롬(Resmetirom)이 있지만, 치료받은 환자의 70% 이상에서 충분한 효과를 보지 못해 새로운 치료제 개발이 시급하다. 한국 연구진이 지방간염 치료제 개발에 중요한 전환점이 될 사람의 대사이상 지방간 질환을 잘 모사하는 새로운 동물모델을 개발해 주목받고 있다.
우리 대학 의과학대학원 김하일 교수 연구팀과 연세대학교 의과대학 박준용 교수 연구팀, 한미약품 R&D센터(최인영 R&D센터장/전무이사) 및 ㈜제이디바이오사이언스(대표 안진희)와 공동연구를 통해 새로운 대사이상 지방간 질환 동물모델을 개발했다고 19일 밝혔다.
대사이상 지방간 질환의 유병률은 20~30%에 이르고, 지방간염 질환은 전 세계 성인 인구의 5% 이상이 보유하고 있을 정도로 높은 유병률을 보임에도 불구하고 현재까지 제품화된 치료제가 전혀 없다.
대사이상 지방간 질환은 지방간에서 시작해 지방간염, 섬유화, 간경화, 간암으로 진행되는 만성질환이며, 심혈관질환 및 간 관련 합병증 등에 의해 사망률이 증가하므로 발병 초기에 적절한 치료가 필요하다.
하지만 아직까지 사람의 질환을 모사할 수 있는 적절한 동물모델이 없어 병인 기전의 규명과 치료제의 개발에 어려움이 있다. 특히 기존의 동물모델들은 당뇨와 비만과 같은 대사이상이 간경화와 간암의 발병에 유발하는지를 반영하지 못한다는 문제점이 있었다.
김하일 교수 연구팀은 베타세포의 기능이 부족한 아시아인에서 비만과 당뇨병을 동반한 대사이상 지방간 질환의 유병률이 더 높다는 점에 착안했다. 마우스에 약물을 통해 베타세포를 파괴해 당뇨를 유발한 다음 고지방식이를 먹여서 비만과 당뇨를 동반한 지방간 질환이 빠르게 진행하는 동물모델을 개발했다.
이 마우스 모델은 1년 동안 점진적으로 지방간, 지방간염, 간 *섬유화 및 간암이 나타나는데, 해당 마우스의 간의 유전체를 분석한 결과 그 특징이 비만과 제2형 당뇨병을 동반한 대사이상 지방간 질환 환자들과 매우 유사한 것으로 나타났다. 특히 이 모델에서 발생하는 간암은 대사이상 지방간 질환 환자에서 발생하는 간암과 조직학적, 분자생물학적 특성이 유사한 것을 연구팀은 확인했다.
* 섬유화: 간의 일부가 굳는 현상으로, 지방간염 개선의 주요 지표로 쓰임
연구팀은 개발한 동물모델을 사용해, 최근 비만치료효과로 각광을 받고 있는 GLP-1 유사체의 효과를 시험했다. GLP-1 유사체의 투여가 이 마우스 모델에서 지방간, 간염과 간 섬유화의 진행을 억제하는 효과를 확인해, 마우스 모델이 신약 개발을 위한 전임상 모델로 유용하게 활용될 수 있음을 연구팀은 보였다. 또한 GLP-1 유사체의 투여가 간암의 발생을 억제함을 최초로 규명해, 대사이상 지방간 질환의 주요 사망 요인인 간암의 발병 억제를 위한 GLP-1 유사체의 활용 방안을 제시했다.
의과학대학원 김하일 교수는 “현재 대사이상 지방간 질환 동물모델은 대사이상 지방간 질환의 넓은 스펙트럼과 당뇨, 비만과 같은 대사질환을 잘 반영하지 못하는 문제점이 있으나, 우리 연구팀이 개발한 마우스 모델은 만성 대사질환의 특징을 잘 모사해, 대사이상 지방간 질환 동물모델로서 관련 연구에 중요한 전환점을 제시할 수 있을 것이다”고 강조했다.
우리 대학 의과학대학원 정병관 박사, 최원일 교수, 화순전남대학교병원 최원석 교수가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구 논문은 국제 학술지인 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 에 2024년 8월 2일 게재됐다.
(논문명: A male mouse model for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and hepatocellular carcinoma)
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부, 보건복지부, 교육부, 및 ㈜제이디바이오사이언스(JD Bioscience Inc.)에서 지원을 받아 수행됐다.
2024.08.19 조회수 1829 -
지방간 치료제 신약 물질 개발
국내 연구진이 말초조직에 작용하는 비알코올성 지방간질환(NAFLD, Nonalcoholic fatty liver disease) 치료를 위한 신약 후보 물질을 개발하는 데 성공했다. 현재까지 최적의 비알코올성 지방간염(NASH) 치료제가 없는 상황에서 지방간 축적과 간 섬유화를 동시에 억제하면서 안전성이 증명된 치료제 개발이 기대된다.
광주과학기술원(GIST)은 화학과 안진희 교수 연구팀과 우리 대학 의과학대학원 김하일 교수 연구팀이 다년간 기초연구를 통해 질환 특이 단백질(HTR2A)을 억제할 수 있는 신규 화합물을 개발했으며, 안진희 교수의 창업기업인 ㈜제이디바이오사이언스에서 전임상 시험(동물 시험)을 통해 효능과 안전성을 입증하는 데 성공했다고 밝혔다.
비알코올성 지방간 질환의 유병율은 20~30%에 이르고, 지방간염 질환은 전 세계 성인 인구의 5% 이상이 보유하고 있을 정도로 높은 유병률을 보임에도 불구하고 현재까지 제품화된 치료제가 전혀 없다.
비알코올성 지방간질환은 지방간에서 시작해 지방간염, 섬유화, 간경화, 간암으로 진행되는 만성질환이며, 심혈관질환 및 간 관련 합병증 등에 의해 사망률이 증가하므로 발병 초기에 적절한 치료가 필요하다.
GIST와 KAIST 공동 연구팀이 개발한 이 신규 화합물은 지방간염에 치료 효과를 보이는 혁신신약 후보 물질로서, 세로토닌 수용체 단백질(5HT2A)을 억제함으로써 간 내 지방 축적과 간 섬유화를 동시에 억제하는 이중 작용 기전을 갖고 있다.
연구팀은 이 물질이 지방간 동물 및 지방간염 동물 모델에서 간 내 지방 축적으로 발생하는 간 지방증과 간 섬유화*를 동시에 50~70% 가량 억제함으로써 치료 효과가 있는 것을 확인하였다.
* 섬유화(fibrosis): 간의 일부가 굳는 현상으로, 지방간염 개선의 주요 지표로 쓰임
이 물질은 혈액-뇌 장벽(Blood-Brain Barrier) 투과도가 최소화되도록 최적의 극성과 지질친화도를 갖춘 화합물로 설계되어 뇌에 영향을 주지 않아 우울증, 자살 충동 등 중추신경계(CNS) 부작용이 적으며, 뇌 이외의 조직에서는 질환 타겟에 대한 억제력이 우수(IC50*=14 nM)하다고 연구팀은 설명했다. 또한 임상 3상 단계의 경쟁 약물과 효능을 비교해 본 결과, 간섬유화 개선 효능이 월등히 우수한 것으로 나타났다.
* IC50(half maximal inhibitory concentration): 특정 생물학적 또는 생화학적 기능을 50% 억제하는 물질의 농도
전임상 시험에 의해 얻은 약리작용 데이터를 토대로 건강한 사람에게서 부작용 및 안전한 약물 용량을 확인하는 단계인 임상 1상 시험에서 건강한 성인 총 88명을 대상으로 평가한 결과, 심각한 부작용은 발생하지 않았으며 안전성 또한 양호한 것으로 확인했다.
또한 지방간염 소견을 보이는 성인 8명을 대상으로 한 예비 효능 평가는 현재 진행 중이다.
안진희 교수는 “이번 연구는 비알콜성 지방간염의 치료를 위한 새로운 타겟 발굴을 통해 부작용이 적고 안전성이 보장된 치료제 개발을 목적으로, 현재 혁신신약 개발 바이오 벤처인 ㈜제이디바이오사이언스를 통해 호주에서 글로벌 임상 1상을 진행 중”이라고 밝혔다.
안 교수는 또한 “연구팀이 개발하고 있는 신약 후보물질은 안전성이 높으면서 간 지방축적을 억제시키는 예방효과뿐만 아니라 간 섬유화에 직접적인 치료 효과를 보인다는 강점이 있어 다른 경쟁 약물과는 차별화된다”고 설명했다.
우리 대학 김하일 교수는 “현재까지 체중을 조절하는 방법 외에는 치료방법이 없는 이 질환에서 비만하지 않은 환자에게 사용할 수 있는 약은 개발이 시도된 적도 없다”면서 “이번 연구를 계기로 체중에 영향을 주지 않으면서 비알코올성 지방간염을 포함한 다양한 대사질환 치료기술의 개발이 가능해질 것으로 기대한다”고 말했다.
GIST 안진희 교수 연구팀과 KAIST 김하일 교수 연구팀, ㈜제이디바이오사이언스(JD BIOSCIENCE) 연구팀이 함께 수행한 이번 연구는 과학기술정보통신부, 국가신약개발사업에서 지원을 받아 수행됐으며, 국제 학술지인 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’에 2024년 1월 20일 게재됐다.
또한 지난 4일부터 3일간 미국 유타에서 개최된 ‘NASH 치료제 전문 콘퍼런스(NASH-TAG Conference 2024)’에서 대사이상 관련 지방간염(MASH)* 치료제 후보물질인 ‘GM-60106(개발코드명)’의 임상 연구 결과를 발표해 우수 초록으로 선정되기도 했다.
* 대사이상 관련 지방간염(MASH): 비알코올성 지방간염(NASH)의 새로운 명칭
2024.01.30 조회수 4587 -
세로토닌 신호 억제를 통한 당뇨병 및 지방간 억제 효과 규명
우리 대학 의과학대학원 김하일 교수 연구팀이 분당서울대병원 내분비대사내과 최성희 교수 연구팀과 공동연구를 통해 지방조직의 *세로토닌 신호 억제로 당뇨병 개선 및 지방간 억제 효과를 규명했다고 8일 밝혔다.
☞ 세로토닌 : 신경전달물질 중 하나로 감정, 수면 등의 조절에 관여를 한다. 주로 위장관, 혈소판, 뇌, 중추신경계에서 볼 수 있으며 행복을 느끼는 데에 기여한다고 여겨진다.
공동연구팀은 지방조직의 세로토닌 수용체 2B 신호전달 억제를 통해 지방조직에서 분비되는 지방산을 조절하고 그 결과 혈중 지방산 수치를 낮추어 전신적인 대사 지표와 지방간을 개선하는 기작을 통해 지방간 치료제 연구 분야에 새로운 방향성을 제시하고 기존 대사질환 치료제 연구의 한계를 극복할 가능성을 제시해 주었다.
우리 대학 의과학대학원 최원근 박사, 최원석 박사 (현 화순전남대학교병원 내분비대사내과), 분당서울대병원 내분비대사내과 오태정 교수가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `임상연구저널 (Journal of Clinical Investigation)' 10월 7일 字 온라인판에 출판됐다. (논문명 : Inhibiting serotonin signaling through HTR2B in visceral adipose tissue improve obesity induced insulin resistance )
세로토닌은 뇌에서의 역할과 달리 말초조직에서 비만, 당뇨 상황에서 다양한 에너지대사를 조절한다. 특히 간조직의 세로토닌 신호전달은 지방 합성을 촉진한다고 알려져 있으며, 이 신호를 억제하였을 때 지방간 형성이 개선되는 것을 확인한 바 있다. 이에 공동연구팀은 세로토닌의 내장지방에서의 역할을 확인해 보기로 하였고, 지방세포에서 세로토닌 2B 수용체의 신호를 억제하면 지방조직 내 염증반응이 감소하고, 지방간 억제 및 전신적 인슐린 감수성 증가 등 전반적인 대사 지표가 개선되는 효과를 확인하였다. 이는 세로토닌이 중추신경을 통해서가 아니라 직접적으로 지방조직에 작용한다는 것을 새롭게 발견한 것으로, 향후 새로운 당뇨병 및 지방간 치료제 개발의 표적을 제시하였다는 데에 의의가 있다.
세로토닌 신호 억제를 주요 표적으로 한 지방간 혹은 당뇨병 치료제 개발은 생물학적, 임상적으로 중요한 의미를 가진다. 기존에 개발된 치료제들과 달리 지방조직과 간조직을 동시에 표적으로 하는 세로토닌 신호 억제제는 향후 대사질환 치료제 개발 연구분야에서 괄목할만한 성과를 보일 것으로 기대된다.
비만이 당뇨병 및 지방간과 같은 만성질환을 유발하는 데에 내장지방의 양적 증가와 대사 변화가 중요할 것이라는 점은 학계에서 널리 받아들여지고 있는 현상이다. 본 연구는 세로토닌 2B 수용체가 비만과 같은 인슐린 저항성이 유발되는 상황에서 내장지방 특이적으로 발현이 증가한다는 관찰에서 시작되었으며, 사람의 지방조직 및 다양한 마우스 모델을 이용하여 다학제적 접근으로 임상적인 의미를 잘 파고든 연구라는 점에서 높은 가치를 지닌다.
공동 제1 저자인 우리 대학 최원근 박사는 "이번 연구를 통해 세로토닌 수용체를 표적으로 한 약물이 지방간을 포함한 다양한 대사질환 치료에 새로운 지평을 열 것으로 사료된다"고 말했다. 또한 공동교신저자인 김하일 교수는 "최근 의과학 연구분야에 있어 기초연구자와 임상의사의 협업의 중요성이 강조되는 가운데 KAIST와 분당서울대병원의 공동연구를 통해 의미있는 결론이 도출되어 기쁘다"고 말했다.
이어 공동 교신저자인 분당서울대병원 최성희 교수는 “이번 연구결과를 바탕으로 세로토닌 2B 수용체 신호를 효과적으로 억제할 수 있는 치료법 개발을 통해, 지방세포에도 직접적으로 작용할 수 있는 새로운 인슐린 저항성 약물을 개발할 수 있을 것”이라고 덧붙였다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 바이오·의료기술개발사업과 중견연구자지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2021.10.08 조회수 8296 -
모유 수유가 출산 후 산모의 당뇨병을 예방하는 효과 규명에 성공
우리 대학 의과학대학원 김하일 교수와 분당서울대학교병원 내분비대사내과 장학철 교수 공동연구팀이 모유 수유가 산모의 췌장에 존재하는 베타세포를 건강하게 만듦으로써 출산 후 당뇨병 발생을 억제하는 효과를 규명하는데 성공했다.
KAIST 의과학대학원 졸업생 문준호 박사(서울대학교병원)와 김형석 박사(충남대학교 의과대학)가 공동 1저자로 참여한 이번 연구 성과는 국제학술지‘사이언스 중개의학 (Science Translational Medicine, IF: 17.16)’ 4월 29일자 온라인 판에 게재됐다. (논문명 : Lactation improves pancreatic β cell mass and function through serotonin production)
임신성 당뇨병 및 출산 후 산모의 당뇨병 발병은 여성 평균 출산 연령이 높아짐에 따라 점차 증가하는 추세다. 전체 산모의 10% 이상이 임신성 당뇨병에 걸리고, 그중 절반 이상은 출산 후 당뇨병으로 연결된다. 또한, 임신과 출산을 경험한 여성은 그렇지 않은 여성에 비해 당뇨병 발병률이 더 높다.
당뇨병은 통상 심혈관 및 뇌혈관, 신경, 망막 질환 등의 다양한 합병증을 유발하기 때문에 여성의 건강과 삶의 질을 크게 떨어뜨린다는 게 학계의 정설이다.
모유 수유는 그동안 산모와 아기의 신체적, 정신적 건강에 다양한 이로운 효과가 있고 특히 당뇨병을 예방하는 효과가 있는 것으로 알려졌지만 그 기전에 대해서 정확하게 파악하지 못하는 단점을 안고 있었다.
모유 수유 중인 산모의 뇌하수체는 모유의 생산을 촉진하는 호르몬인 프로락틴을 활발히 분비한다. 프로락틴은 혈당 조절에 관여하는 호르몬인 인슐린을 분비하는 췌장의 베타세포를 자극한다. 이때 합성되는 신경 전달 물질인 세로토닌은 베타세포의 증식을 유발해 베타세포의 양을 증가시키고 베타세포 내부의 활성 산소를 제거하여 산모의 베타세포를 보다 건강한 상태로 만든다. 따라서 모유 수유는 산모의 베타세포를 다양한 대사적 스트레스에 유연하게 반응할 수 있게 만들어 준다.
연구팀은 174명의 임신성 당뇨병 산모들을 출산 후 3년 이상 추적, 관찰한 데이터를 분석한 결과, 수유를 했던 산모들이 수유를 시행하지 않았던 산모에 비해 베타세포의 기능이 개선되고 혈당 수치가 20mg/dL 정도 낮아지는 현상을 확인했다.
공동연구팀을 이끈 KAIST 김하일 교수는“모유 수유에 의한 베타세포의 기능 향상이 임신과 출산을 경험한 여성의 당뇨병 발병 예방에 큰 도움이 된다”면서 “모유 수유가 지닌 효과는 장기간 지속돼 수유가 끝난 후에라도 장기적으로는 당뇨병 예방 효과를 가진다”고 덧붙였다.
이번 연구는 한국연구재단, 국가과학기술연구회, 보건장학회 등의 지원을 받아 수행됐다.
2020.05.04 조회수 11325