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극미량 돌연변이 세포로도 뇌질환 발생한다
뇌를 포함한 모든 신체 기관은 세포 분열 과정에서 발생하는 돌연변이(모자이시즘)을 피할 수 없다. 그렇다면 과연 몇 개의 신경세포에 질병 유발 돌연변이가 생겨났을 때부터 전체 뇌신경 회로를 망가트려 뇌 기능 이상을 일으킬 수 있을까?
우리 대학 의과학대학원 이정호 교수팀이 뇌세포 특이적 돌연변이(뇌 체성 모자이시즘)에 의한 소아 난치성 뇌전증 동물 모델과 환자 뇌 조직 연구를 통해 0.1퍼센트 이하 비율의 극미량 돌연변이 신경세포에 의해서도 뇌 전체 기능 이상을 유발해 뇌전증 발작이 발생할 수 있음을 규명했다고 9일 밝혔다.
이를 통해 난치성 뇌전증의 돌연변이 유전자 진단에 있어 새로운 기준을 마련하는 한편, 극미량의 돌연변이 신경세포가 다양한 뇌 질환 유발에 관여할 수 있음을 밝혔다. 이번 연구의 결과는 세계적 신경 의학 학술지 `브레인(Brain)'에 지난 6월 25일 字 게재됐다.
연구팀은 이번 연구에서 과연 얼마나 적은 수의 세포에서 특정 유전자 모자이시즘이 누적됐을 때 이것이 전체 뇌 기능 이상을 유도하는 뇌 질환 발생으로 이어질 것인가라는 질문에 대답하고자, 마우스 질병 모델과 인체 조직을 이용한 중개의학적 연구를 수행했다.
연구팀은 실험용 쥐의 뇌 조직에 뇌전증 유발 체성 모자이시즘*을 최소 수백 개에서 최대 수만 개의 세포에 유발했다. 이때 고작 8천에서 9천 개 수준의 돌연변이 신경세포가 나타날 때부터, 실험용 쥐가 뇌전증 발작을 일으키고, 관련된 병리가 나타남을 관찰했다. 더 나아가, 난치성 뇌전증 환자 뇌 조직에서 대용량 유전정보 증폭 시퀀싱을 수행해(ultra-high depth amplicon sequencing) 정확한 변이 모자이시즘 비율을 측정했고, 최소 0.07%에 이르는 뇌전증 유발 체성 모자이시즘을 관찰했다.
*체성 모자이시즘(Somatic Mosaicism): 하나의 수정란에서 분열 및 분화를 통해 우리 몸을 이루는 약 30조 개의 세포들이 만들어지는 과정에서 세포마다 돌연변이가 발생할 수 있다는 것으로 암의 진화뿐만 아니라 비암성 질환에서도 중요한 질병 원인으로 최근 주목을 받고 있음.
이 발견은 약물 치료에 반응하지 않아 수술에 이르게 되는 난치성 뇌전증의 유전적 정밀 진단에 도움을 줄 수 있으며, 또한 아직 원인이 밝혀지지 않은 수많은 난치성 신경 정신의학적 질환들이 뇌의 발생과 분화 과정에서 일어나는 극소량의 미세 돌연변이들과 밀접한 관련이 있음을 시사한다.
이번 연구는 국소 피질이형성증*의 진단법 향상 및 체성 모자이시즘에 의한 뇌 질환 원인 발견에 있어서 중요한 기초를 마련할 것으로 예상된다. 이번 연구 성과는 KAIST 교원 창업 기업인 소바젠㈜(대표 박철원, 김병태)을 통해 난치성 뇌전증 환자의 체성 모자이시즘 변이를 정밀 타겟하는 혁신 RNA 치료제 개발에 이용될 예정이다.
*국소 피질이형성증: 뇌 발달 과정 중 대뇌 피질에 국소적으로 신경세포이상이 발생하는 질환으로 기존 항뇌전증 약물에 전혀 반응하지 않는 소아 난치성 뇌전증을 일으키는 가장 중요한 원인으로 알려져 있다.
우리 대학 의과학대학원 졸업생 의사과학자이자 논문의 제1 저자 김진태 박사는 "극미량의 체성 돌연변이라도 뇌의 기능 이상을 유발할 수 있음이 알려졌고, 이를 통해 난치성 뇌전증 등의 유전적 진단과 치료제 개발에 도움이 될 수 있기를 바란다ˮ라고 말했다.
한편 이번 연구는 서경배과학재단, 한국연구재단, 보건산업진흥원 사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.07.09 조회수 1974 -
난치성 뇌전증 80%까지 유전자 진단 성공
우리 대학 의과학대학원 이정호 교수팀이 소아 난치성 뇌전증인 국소피질이형성증 환자 뇌 조직 연구를 통해 극미량의 뇌세포에 존재하는 돌연변이 검출하는 방법을 개발하고, 이를 통해 질병 발생의 메커니즘을 이해하고 치료의 초석을 마련했다고 15일 밝혔다.
이번 연구내용은 세계적 신경의학 학술지 `신경학 연보(Annals of Neurology)'에 지난 1월 26일 字 게재됐다.
뇌전증은 반복적인 발작을 특징으로 하는 신경질환이다. 뇌전증 유병률은약 0.5~1%로, 전세계적으로 5000만명이 넘는 환자가 있고, 국내에서는 30~40만명 정도로 치매, 뇌졸중 다음으로 많은 신경질환이다. 뇌전증 발작을 억제시키는 FDA(미국 식품의약국)에서 허가받은 항경련제가 20개가 넘는데도 불구하고, 발작이 조절되지 않아 일상생활에 지장을 초래하는 난치성 뇌전증 환자의 비율이 전체 뇌전증 환자의 30%에 이른다. 기존 항경련제는 뇌의 과도한 흥분을 억제해 발작 증상을 예방, 조절할 뿐, 질환의 원인, 질환 자체에는 영향을 주지는 못하고 있고, 뇌전증 발생 원인은 유전적 요인, 뇌염, 뇌종양 등 다양하지만 아직도 뇌전증 환자의 과반수 이상은 정확한 원인을 모르기 때문이다. 특히, 소아 난치성 뇌전증의 경우, 발작이 조절되지 않으면 뇌손상으로 이어져 지적장애, 발달장애로 인해 평생 장애를 갖고 살아가야 될 수 있으며 그들을 케어할 사회적 비용 또한 높아 치료제 개발이 절실하다.
국소피질이형성증은 태아의 뇌 발달과정 중에 생긴 이상으로 대뇌 피질이 국소적으로 비정상적인 구조를 띄며 뇌전증 발작을 동반하는 대표적인 소아 난치성 뇌전증 질환이다. 국소피질이형성증 난치성 뇌전증은 치료제가 없으며, 뇌절제술이 현재로서는 유일한 치료법이지만, 수술 후에도 재발하는 환자 비율이 30~40%로 높고, 수술이 불가능한 환자도 적지 않다.
연구팀은 기존에 전혀 원인을 알지 못했던 국소피질이형성증이 엠토르(이하 mTOR)* 경로 관련 유전자들에 뇌 세포 특이적으로 돌연변이가 생겨 발작이 발생된다는 사실을 2015년 네이쳐 메디슨 (Nature Medicine)에 세계 최초로 보고한 바 있다. 국제 뇌전증 협회 (ILAE)는 이를 반영하여 국소피질이형성증의 새로운 진단 기준을 2022년 개정하였다. 그러나 기존 뇌 돌연변이 분석 방법으로는 약 50%의 환자에게서만 유전적 진단이 가능하다는 한계를 갖고 있다.
* 엠토르(mTOR): 세포의 성장과 분열을 조절하는 신호전달 단백질
연구팀은 동물 실험 연구에서 전체 뇌세포의 1% 이하에 해당하는 극미량의 뇌세포만 해당 유전변이를 가져도 뇌 전체 발작 활성도를 변화시켜 발작을 초래한다는 것을 이미 확인한 바 있다. 이를 착안해 연구팀은 기존 뇌 조직 유전자 진단에서는 음성이 나온 환자 뇌조직에서 mTOR 경로의 발현 이상을 갖는 뇌 신경세포만 선택적으로 수집하는 방식으로 기존의 진단 방법의 한계를 극복하고자 했다.
기존방법으로 원인을 찾지 못한 국소피질이형성증 19명 환자 뇌 신경세포의 mTOR 활성화 신호를 표시하여 유세포 분석기를 통해 수집했고 유전체 염기서열 분석을 진행했다. (그림 1) 이 중 30%의 환자는 극미량의 돌연변이를 갖고 있었으며, 20%의 환자는 mTOR의 억제 유전자인 GATOR1 복합체의 생식세포 돌연변이를 갖고 있음을 밝혔다. 네덜란드 뇌 은행으로부터 공여받은 3명의 환자 뇌 조직에서 연구팀의 방법을 통해 3명 모두에서 유전적 진단이 가능했다.
이러한 진단적 접근은 기존 방식과 비교해 돌연변이를 약 34배까지 민감하게 검출하는 것과 동시에 전체 국소피질이형성증 환자의 유전적 진단율을 80%까지 끌어올릴 수 있었다. (그림 2) 이는 국소피질이형성증의 근본 원인을 규명하는 새로운 접근법을 제시하고, 난치성 뇌전증의 치료에 주요한 전기를 마련할 것으로 예상된다. 이번 연구 성과는 KAIST 교원 창업 기업인 소바젠㈜을 통해 국소피질이형성증 환자의 정확한 유전자 진단을 돕고 해당 환자에서 돌연변이 유전자를 정밀 타겟하는 혁신 RNA 치료제 개발에 이용될 예정이다.
KAIST 의과학대학원 졸업생으로 현재 서울 아산병원 소아청소년과에 근무하고 있는 의사과학자인 논문의 제1 저자 김자혜 박사는 "극미량의 체성돌연변이를 검출하는 새로운 접근을 통해 국소피질이형성증 발생의 정확한 원인을 이해하고, 이를 바탕으로 난치성 뇌전증 치료제 개발을 위한 작은 발판이 되길 바란다ˮ라고 말했다.
한편 이번 연구는 서경배과학재단, 한국연구재단, 보건산업진흥원사업을 통해 수행됐다.
2023.02.15 조회수 5350 -
대규모 한국인 자폐증 가족 유전체 연구를 통한 새로운 자폐 유전변이 최초 발견
우리 대학 의과학대학원 이정호 교수와 바이오및뇌공학과 최정균 교수, 생명과학과 김은준 교수(IBS 시냅스뇌질환연구단장), 분당서울대병원 유희정 교수, KISTI 공동 연구팀이 아시아 최초로 대규모 한국인 자폐증 가족 코호트를 모집하고 전장 유전체 분석을 실시해 자폐증 유발 유전변이가 단백질을 암호화하지 않는 유전체 영역인 비-부호화 영역에서 발생할 수 있다는 사실을 규명했고, 이를 통해 자폐증 원인의 새로운 이해와 치료 전기를 마련했다고 19일 밝혔다.
이번 연구내용은 세계적 정신의학 학술지 ‘분자 정신의학(Molecular Psychiatry)’에 7월 15일 자에 게재됐다.
자폐증은 사회적 의사소통 결핍이나 이상, 반복적이거나 틀에 박힌 행동 문제가 유아 시절 시작돼 거의 평생 지속되는 뇌 신경 발달장애로, 질환 발생의 근본적인 원인에 대한 이해가 매우 부족하며, 공식적으로 인정된 치료 약제가 전무하다. 자폐증 원인에 대한 이해의 필요성은 대중들의 높은 관심을 통해서도 가늠해볼 수 있는데, 예를 들어 최근 세간의 이목이 집중된 드라마 ‘이상한 변호사 우영우’의 주인공이 자폐증을 앓고 있다.
연구진은 자폐증 유발 유전변이가 비-부호화 유전체 영역에서 발생한다는 사실을 발견했으며, 이를 세계 최초로 한국인 자폐증 샘플로 제작한 인간 줄기세포를 이용해 증명했다. 자폐증의 근본 원인을 규명한 획기적인 연구 결과로서, 기존 연구의 한계를 뛰어넘어 그간 유전체 분야의 난공불락으로 여겨졌던 비-부호화 영역에 초점을 맞춘 혁신적인 발상으로 자폐증 치료의 새로운 전기가 마련될 것으로 예상된다.
연구진은 IBS와 한국연구재단, 국가바이오빅데이터 사업단의 지원을 통해 2011년부터 현재 3,708명에 달하는 자폐 환자와 그 가족들로 구성된 대규모 한국인 코호트를 구축하고 유전체 분석을 진행하고 있으며, 이번 연구 결과는 813명의 전장 유전체 염기서열 분석을 바탕으로 이뤄졌다. (그림 1)
유전체 데이터의 98% 이상을 차지하고 있으나 그간 자폐증 유전체 연구에서 조명받지 못했던 비-부호화 영역을 집중적으로 규명하고자, 연구진은 3차원 공간상의 염색질 상호작용(three-dimensional chromatin interaction)이라는 새로운 분석 방식을 사용했으며 (그림 2), 비-부호화 영역에서 발생한 유전변이가 멀리 떨어져 있는 자폐 유전자의 기능에 심각한 이상을 초래할 수 있음을 증명했다. (그림 3)
특히, 본 코호트의 한국인 자폐증 가족으로부터 직접 인간 줄기세포를 제작해 태아기 신경세포를 재현했으며, 이러한 생애 초기 신경 발달단계에서 비-부호화 영역의 유전변이에 의해 최대 500,000 base-pair(유전체 거리 단위) 이상 떨어져 있는 유전자의 발현이 비정상적으로 낮아지거나 높아질 수 있음을 세계 최초로 증명했다 (그림 4)
이번 연구 성과는 자폐증 유발 유전변이가 단백질을 부호화하지 않는 비-부호화 영역에서 발생해, 멀리 떨어져 있는 유전자의 기능에 영향을 미침으로써 신경 발달단계 초기부터 질병 발병에 기여한다는 획기적인 자폐증 원인에 대한 발견이다. 연구팀은 그간 단백질을 부호화하는 영역에만 쏠려 있던 정신질환 연구 풍토 속에서, 비-부호화 영역을 규명하는 방향으로 전환해야 자폐증 치료의 비밀을 풀 수 있다는 새로운 접근법을 제시했다.
IBS 시냅스뇌질환연구단(김은준 교수팀 프로젝트 제안 및 개시), 서울의대 및 분당서울대병원(유희정교수팀 코호트 구축 및 임상 평가), KISTI(대용량 컴퓨팅 리소스 및 유전체 데이터 분석 파이프라인 제공), KAIST (이정호 교수팀, 최정균 교수팀 비-부호화 영역 유전변이 분석) 공동 연구팀이 통합된 유전체-임상 데이터에 대해 3차원 공간상의 염색질 상호작용 분석을 통해 비-부호화 영역에서 발생한 유전변이가 자폐증 발병에 기여함을 규명했다.
이는 순수 국내의 임상가와 기초과학자, 생물정보학 전문가의 융합연구로 이루어낸 성과이며, 아시아 최초의 대규모 전장-유전체 데이터 기반 코호트 구축과 유전체 분석 모델의 기틀을 마련함으로써 대한민국 유전체 연구의 선도적인 역할을 한 것이다. 자폐 유전체 연구는 지난 10년간 북미와 유럽을 위주로 대규모로 진행됐으나, 한국을 비롯한 아시아에서는 상대적으로 연구가 덜 진행됐다.
논문의 공동 제1 저자인 KAIST 의과학대학원 졸업생 김일빈 박사는 “신경발달장애 중 자폐증은 특히 치료가 어려운 것으로 알려져 있는데, 발병 원인 중 하나로 지목되는 유전체 영역의 이상을 한국인 고유의 데이터를 사용해 순수 국내 연구진들의 힘으로 발견해냈다는 데 큰 의미가 있으며, 이 연구 성과가 언젠가는 이루어질 자폐증 치료제 개발을 위한 작은 발판이 되길 바란다”라고 말했다. 분당서울대병원의 유희정 교수도 “우리나라 연구진의 힘을 모아 자폐증의 비밀을 풀기 위한 첫걸음을 내딛었다. 연구에 참여해 준 당사자와 가족들의 헌신으로 이룬 일이라고 생각한다. 하지만 우리가 자폐증의 발병 기전을 완전히 이해하고 나아가 치료제를 개발하기 위해서는 아직 연구해야 할 것이 많다. 유전체 연구에 대한 국가 차원의 지원이 절실하며, 자폐증을 가진 분들과 가족들의 관심도 꼭 필요하다”는 점을 강조했다.
한편 이번 연구는 서경배과학재단, 한국연구재단, 보건산업진흥원사업을 통해 수행됐다.
2022.07.19 조회수 8438 -
난치성 뇌전증의 새로운 진단법 개발
우리 대학 의과학대학원 이정호 교수 연구팀이 프랑스 파리 소르본 대학교(Sorbonne University) 뇌연구센터 스테파니 볼락(Stéphanie Baulac) 교수 연구팀과 공동연구를 통해 다양한 난치성 뇌전증 환자의 뇌 특이적 체성 돌연변이 유전자를 뇌척수액에서 검출했다고 26일 밝혔다.
의과학대학원 김세연 석박사통합과정 학생이 제1 저자로 참여한 이번 연구내용은 정신의학 분야 국제 학술지 `신경학회보(Annals of Neurology)'에 지난달 4일 字 온라인 게재됐다. (논문명 : Detection of Brain Somatic Mutations in Cerebrospinal Fluid from Refractory Epilepsy Patients)
난치성 뇌전증은 많은 경우 발생 과정 중 뇌 신경세포에만 국소 특이적으로 생긴 체성 돌연변이(somatic mutation)에 의해 일어난다. 최근 들어 혈장과 같은 체액에 세포가 괴사해 생기는 세포 유리 DNA(circulating cell -free DNA)를 활용해 비침습적(noninvasive) 진단과 예후를 밝히려는 시도가 활발했다.
하지만, 뇌는 다른 장기와는 다르게 뇌혈관 장벽으로 막혀있기 때문에 병인 돌연변이를 포함한 세포 유리 DNA가 혈장에서는 검출되지 않는다. 그래서 난치성 뇌전증 환자들은 원인 유전자를 찾기 위해 뇌수술로 병변 부위를 도려내어 병인 돌연변이를 알아냈으며, 뇌척수액을 통해 세포 유리 DNA를 검출하려는 시도 자체가 없었다.
이에 연구팀은 난치성 뇌전증 환자의 뇌척수액에 존재하는 미량의 세포 유리 DNA에도 병인 돌연변이가 존재할 가능성을 주목했다.
연구팀은 난치성 뇌전증 환자 12명의 뇌척수액에서 극미량으로 존재하는 세포 유리 DNA를 정제하고 증폭해 병변 부위에서 이미 검출한 돌연변이가 존재하는지 디지털 중합효소연쇄반응(digital droplet PCR)로 분석 진행했다. 그 결과 3명의 난치성 뇌전증 환자에서 평균 0.57%로 존재하는 병인 유발 돌연변이 유전자를 검출했다.
논문의 주저자인 김세연 석박사통합과정 학생은 "난치성 뇌전증의 원인 유전자 검출은 수술을 통해 조직을 얻어야만 가능했는데 뇌척수액만을 채취해 돌연변이를 검출할 수 있고, 이 검출법이 새로운 진단법으로 쓰이길 기대한다ˮ고 말했다.
연구팀은 이를 통해 악성 뇌종양이 아닌 난치성 뇌전증 환자의 뇌척수액에서 병인 유발 돌연변이를 검출할 수 있음을 밝히고 나아가 수술 없이 척추 주사를 통해 최소 침습적인 방식으로 병인 돌연변이를 진단할 수 있는 틀을 마련했다. 또한, 진단뿐만 아니라 같은 방식을 통해 치료 후 환자의 예후를 지켜볼 수 있을 것으로 기대한다.
연구팀은 이번 연구 결과를 바탕으로 우리 대학 교원창업 기업(소바젠, 대표 김병태)을 통해 난치성 뇌전증의 치료제 개발과 더불어 진단법 활용을 개발할 계획이다.
한편 이번 연구는 서경배 과학재단, 보건복지부 및 한국연구재단의 지원을 받아 수행했다.
2021.05.27 조회수 45301 -
조현병의 새로운 원인을 규명했다
우리 대학 의과학대학원 이정호 교수 연구팀이 미국 스탠리 의학 연구원(Stanley Medical Research Institute) 김상현 박사팀과 공동연구를 통해 후천적으로 발생한 뇌 특이적 체성 유전변이가 조현병(舊 정신분열증) 발병에 크게 기여하고 있음을 규명했다고 11일 밝혔다.
의과학대학원 김명희 박사, 김일빈 박사과정 연구원이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구내용은 정신의학 분야 국제 학술지 `생물 정신의학회지(Biological Psychiatry)'에 지난달 4일 字 온라인 게재됐다. (논문명 : Low-level brain somatic mutations are implicated in schizophrenia)
조현병은 전 세계적으로 100명당 1명의 높은 비율로 발병되는 질환이지만, 근본적인 원인은 분명히 규명되지 않고 있다. 기존의 연구들은 조현병의 유전적 원인 규명을 위해 주로 환자의 말초조직인 혈액이나 침에서 돌연변이 연구를 진행했으나, 혈액이나 침에서는 조현병의 분자 유전학적 원인을 완벽하게 밝혀내지 못하고 있었다.
이에 연구팀은 혈액이나 침에서 검출되지 않는, 환자 뇌에서만 존재하는 뇌 특이 체성 유전변이(Somatic mutation)가 조현병의 병리에 영향을 미칠 가능성을 주목했다.
연구팀은 27명의 조현병 환자에게서 얻은 사후 뇌 조직에 `전장 엑솜 유전체 서열(Whole-exome sequencing) 기법'을 적용해 조현병 환자의 뇌에 존재하는 뇌 특이 체성 유전변이를 찾아냈다. 이를 위해 연구팀은 고심도 전장 엑솜 유전체 서열 분석기법을 통해 저빈도의 체성 유전변이를 정확히 찾아내기 위한 독자적 분석 파이프라인을 구축했다.
또한 조현병 환자의 뇌 조직에서 발견된 뇌 특이적 체성 유전변이가 뇌 신경 정보 교환 및 신경 발달에 중요한 역할을 하는 유전자상에 주로 분포하는 것을 발견, 환자의 뇌 체성 유전변이가 뇌 신경회로를 망가뜨려 조현병의 원인이 될 수 있음을 보였다.
논문의 주저자인 김명희 박사는 "우리 주변에서 흔히 발견되지만, 원인이 분명하지 않아 배척돼 온 조현병의 원인 규명에 한 발짝 다가갈 수 있어 기쁘다ˮ며 "이번 연구를 기반으로 조현병의 발병 원인이 더 분명해져 환자뿐 아니라 그 주변 사람들까지 질병으로 인한 고통에서 벗어날 수 있게 되면 좋겠다ˮ라고 말했다.
연구팀의 발견은 조현병의 발병에 체성 유전변이가 중요한 역할을 하고 있음을 밝혀내 조현병의 새로운 발병 원리를 규명함과 동시에, 조현병 연구에 새로운 틀을 제시함으로써 향후 다른 신경정신질환의 연구에도 크게 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 또한 연구팀은 우리 대학 교원 창업 기업인 소바젠(대표 김병태)과 협력을 통해 뇌 체성 돌연변이 연관 조현병 환자 진단과 치료법 개발을 진행할 계획이다.
한편 이번 연구는 서경배 과학재단, 보건복지부 및 스탠리 의학 연구원의 지원을 받아 수행됐고, 신속한 유전체 빅데이터 분석을 위해 KISTI의 슈퍼컴퓨터 5호기 누리온 시스템이 활용됐다.
2021.03.11 조회수 97253 -
심남석 연구원, 난치성 뇌전증의 새로운 유전자 진단법 개발
〈 심남석 연구원 〉
우리 대학 의과학대학원 심남석 박사과정(지도교수 : 이정호 교수), 연세대학교 의료원(의료원장 윤도흠) 세브란스 어린이병원 신경외과 김동석 교수, 소아신경과 강훈철 교수 공동 연구팀이 난치성 뇌전증의 원인 돌연변이를 정확하게 분석할 수 있는 새로운 진단법을 개발했다.
이번 연구를 통해 기초 과학 분야와 임상 진료 영역 간 차이로 환자에게 쉽게 적용하지 못했던 난치성 뇌전증 원인 유전자 진단을 실제 임상 영역에서 시행할 수 있을 것으로 보이며, 이를 통해 환자들에게 더 나은 치료법을 제시할 수 있을 것으로 기대된다.
심남석 박사과정이 1 저자로 참여한 이번 연구는 뇌병리 분야 국제 학술지 ‘악타 뉴로패쏠로지카 (Acta Neuropathologica)’ 8월 3일 자 온라인판에 게재됐다. (논문명 : Precise detection of low-level somatic mutation in resected epilepsy brain tissue)
뇌전증은 전 세계적으로 4번째로 높은 유병률을 보이는 신경학적 질환으로 높은 사회 경제적 비용이 소모된다. 그중 전체 뇌전증의 3~40%를 차지하는 난치성 뇌전증은 약물치료로 조절되지 않고 위험성이 높아 수술 치료가 요구되는 질병이다.
최근 연구팀은 이 난치성 뇌전증이 뇌 체성(사람의 신체적 성질) 돌연변이에 의해 발생한다는 사실을 규명해 새 치료법을 제안한 바 있다. 그러나 뇌 국소 부위에서 발생한 소량의 돌연변이를 찾는 기존 진단법은 정확도가 30% 이하로 매우 낮아 실제 사용에는 어려움이 많다.
연구팀은 세브란스 병원에서 뇌수술을 받은 난치성 뇌전증 환자 232명의 뇌 조직 및 말초 조직(혈액 또는 침)을 분석해 돌연변이가 자주 발생하는 타겟 유전자를 확보했다. 이 타겟 유전자를 대상으로 표적 유전자 복제 염기서열 분석법을 적용해 체성 돌연변이를 분석했다.
연구팀은 고심도 유전체 분석을 통해 최적의 표적 유전자 선별, 고심도 시퀀싱 분석 및 방법의 조합을 찾아 진단 정확도를 50%에서 최대 100%까지 높이는 데 성공했다.
특히 임상에서 쉽게 확보할 수 있는 뇌 조직 절편만으로도 정확도가 100%에 가까운 체성 돌연변이 유전자 진단이 가능함을 확인했다.
1 저자인 심남석 연구원은 “난치성 뇌전증의 유전자 진단은 현재 임상시험 중인 새로운 치료법의 필수적인 과정이다”라며 “높은 효율, 낮은 비용으로 유전자 진단을 할 수 있게 만들어 고통받는 환아들에게 도움을 주고 싶다”라고 말했다.
연구팀은 이번 연구 결과를 바탕으로 교원창업 기업(소바젠, 대표 김병태)을 통해 빠르고 정확한 난치성 뇌전증 원인 유전자 진단 제공할 예정이다.
이번 연구는 서경배 과학재단, 한국연구재단, 보건복지부, 교원창업 기업 소바젠의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 연구에서 발견한 체세포성 돌연변이
2019.08.13 조회수 12586 -
고현용 연구원, 뇌전증 동반하는 소아 뇌종양 근본원인 밝혀
〈 고 현 용 연구원 〉
우리 대학 의과학대학원 고현용 연구원(지도교수 : 이정호 교수)이 난치성 뇌전증(간질 발작)을 일으키는 소아 뇌종양의 근본 원인과 뇌전증 발생의 원리를 규명해 새로운 치료법을 제시했다.
이번 연구 결과를 통해 수술 치료에 어려움이 있는 소아 뇌종양 기반의 난치성 뇌전증 치료에 큰 기여를 할 수 있을 것으로 기대된다.
고현용 박사과정이 1저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘네이처 메디슨(Nature Medicine)’ 9월 17일자 온라인 판에 게재됐다. (논문명: 비라프 체성 돌연변이가 소아뇌종양의 본질적 뇌전증 발생에 기여함; BRAF somatic mutation contributes to intrinsic epileptogenicity in pediatric brain tumors)
소아 뇌종양은 성인 뇌종양에 비해 난치성 뇌전증이 빈번하게 동반되는 특징을 갖고 있다. 그러나 소아 뇌종양에서 특이적으로 난치성 뇌전증이 발생하는 원인에 대해서는 밝혀진 바가 없으며 현존하는 항 뇌전증 약물에 반응하지 않기 때문에 환자의 치료에 많은 어려움을 겪고 있다.
연구팀은 소아 뇌종양 환지 뇌 조직 및 동물 모델의 분자 유전학적 분석을 통해 태아의 뇌 발달과정 중 신경 줄기 세포에 ‘비라프 (BRAF V600E)’라는 돌연변이가 발생하면서 난치성 뇌전증이 동반된 소아 뇌종양이 발생하는 것을 규명했다.
연구팀은 뇌전증이 동반된 소아 뇌종양 중 하나인 신경절 교세포종 환자의 종양 조직을 분자 유전학적으로 분석한 결과 비라프 유전변이가 태아 뇌 발달 과정 중 발생함을 확인했다.
이 변이를 동물 모델에서 구현해 신경절 교세포종의 병리 양상을 재현하고 발작을 관찰해 소아 뇌종양 기반의 뇌전증 치료용 동물 모델을 최초로 확립했다.
이를 이용해 면역 염색 분석과 전사체 분석을 실시했다. 소아 뇌종양에서 발생하는 난치성 뇌전증이 신경세포에 존재하는 비라프 변이로 인해 발생하고, 교세포에 존재하는 변이는 종양 덩어리를 형성하는데 중요한 역할을 하는 것을 확인했다.
특히 현재 임상에서 항암제로 사용되고 있는 비라프의 저해제를 동물 모델에 주입해 난치성 뇌전증 치료 효과를 확인했다.
1저자인 고현용 연구원은 “소아 뇌종양 환자의 경 줄기 세포에서 발생한 특정 돌연변이가 난치성 뇌전증 발생에 핵심적 역할을 한다는 것을 국내 연구진이 최초로 발견해냈다는 것에 큰 의미가 있다”며 “소아 뇌종양으로 인해 발생한 난치성 뇌전증의 근본 원인을 규명해 과적 치료의 가능성을 처음으로 보여준 것이다”고 말했다.
연구팀은 교원창업기업(소바젠, 대표 김병태)을 통해 소아 뇌종양 기반의 난치성 뇌전증 치료약 개발에 나설 예정이다.
이번 연구는 연세대학교 의과대학 세브란스 병원 김동석, 김세훈, 강훈철 교수 연구팀과 공동 연구 및 서경배과학재단, 보건복지부 세계선도과학자육성사업의 지원을 통해 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 수술전 (PreOP) 과 수술후 (PostOP) 의 신경절 교세포종의 MRI사진과 이형성이 동반된 신경세포가 있는 병리 조직 사진
그림2. BRAF V600E 돌연변이가 발생하여 뇌전증 동반 소아 뇌종양을 유발하는 과정 모식도
2018.09.18 조회수 10740 -
이정호 교수, 이주호 박사, 악성 뇌종양의 근본적 원인 밝혀
〈 이 주 호 박사 〉
악성 뇌종양인 교모세포종은 미디어에서 주요 소재로 나올 만큼 인간에게 치명적인 질병으로 일반 대중에게 낯설지 않은 질병이다. 실제로 악성 뇌종양으로 인한 미국 암 관련 사망률은 4위에 달하며 미국의 에드워드 케네디, 존 매케인 상원의원 등이 이 질병으로 사망했거나 투병 중이다.
우리 대학 의과학대학원 이정호 교수 연구팀이 세브란스병원 신경외과 강석구 교수와의 공동 연구를 통해 악성 뇌종양인 교모세포종 돌연변이 발생이 암 부위가 아닌 암에서 멀리 떨어진 뇌실하영역에서 발생한다는 사실을 규명했다.
이는 교모세포종 발병의 원인이 암 발생 부위일 것이라는 기존의 학설을 뒤집는 연구 결과로, 악성도가 가장 높은 종양인 교모세포종의 치료법 개발에 새로운 방향을 제시할 것으로 기대된다.
또한 그동안 암 조직만을 대상으로 이뤄진 암 연구가 암의 기원이 되는 조직에 대한 연구로 발전하면서 교모세포종 뿐 아니라 다른 암에 대해서도 치료의 실마리를 찾을 수 있는 기반이 될 것으로 보인다.
의과학대학원 졸업생 이주호 박사가 1저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘네이처(Nature)’ 8월 1일자 온라인 판에 게재됐다.
교모세포종은 가장 예후가 좋지 않은 종양이다. 암 발생의 근본적인 원인에 대한 이해가 부족해 수술을 하더라도 재발 가능성이 매우 높기 때문이다. 수술만으로 치료가 불가능해 항암치료, 방사선치료, 표적항암제 등을 병행하지만 아직도 그 치료법이 명확하지 않다.
이정호 교수 연구팀은 암 발생 부위가 아닌 종양과 떨어져 있는 뇌실하영역이라는 곳에 주목했다. 교모세포종이 수술 이후에도 재발률이 높다는 점에서 원인이 다른 곳에 있을 것이라고 판단한 것이다.
이 교수는“교모세포종은 종양을 떼어내도 1~2년 후에 재발률이 높다. 암은 돌연변이인데 돌연변이가 발생하는 곳이 종양이 아닌 다른 부위라고 생각했고 그곳이 바로 뇌실하영역(subventricular zone : SVZ)이라는 사실을 밝혀냈다”고 말했다.
연구팀은 2013년부터 2017년 사이에 수술을 한 뇌종양 환자 28명을 대상으로 종양조직 외에 수술 중 제거되는 종양조직, 정상조직, 뇌실주변의 조직 3가지를 조합해 분석했다. 딥 시퀀싱, 단일세포시퀀싱 등을 통해 교모세포종의 시작이 뇌실하영역에서 발생한 낮은 빈도의 종양을 유발하는 돌연변이에 의한 것임을 밝혔다.
특히 유전자 편집 동물 모델을 통해 뇌실하영역에서 돌연변이가 생기면 이 돌연변이를 가진 세포가 뇌실하영역을 떠나 뇌의 다른 부위로 이동해 교모세포종이 되는 사실 또한 확인했다. 돌연변이 세포가 마치 불꽃놀이처럼 곳곳으로 퍼진 뒤 시간이 지나자 다른 부위에서 종양으로 진화한 것이다.
연구팀은 KAIST 교원창업(소바젠, 대표 김병태)을 통해 이번 연구결과를 바탕으로 뇌실하영역의 세포가 교모세포종으로 진화되는 과정을 막기 위한 치료약 개발에 나설 예정이다.
1저자인 이주호 박사는 “암 중 예후가 가장 좋지 않은 교모세포종에 대한 발암의 비밀을 국내 연구진이 풀어냈다는 것에 큰 의미가 있다”며 “악성 뇌종양의 연구와 치료의 획기적 전환점을 최초로 증명하고 제시한 것이다”고 말했다.
이정호 교수는 “암 중 가장 예후가 좋지 않은 교모세포종의 원인을 파악하고 동물 모델 제작까지 성공했다는 점에서 큰 의미가 있다. 환자에게서 찾은 것을 동물에 그대로 반영했기 때문에 여기서 치료를 할 수 있다면 임상까지 가능할 것이다.”고 말했다.
이정호 교수 연구팀은 후천성 뇌 돌연변이에 의한 난치성 뇌전증의 원리와 치료법을 최초로 규명한 바 있다. 이를 토대로 글로벌 제약회사와 함께 임상 2상이 진행될 정도로 난치성 뇌질환의 진단 및 치료법 개발을 세계적으로 리드하고 있다.
이 교수는 한국인으로서는 처음으로 난치성 뇌전증의 유전 병리학적 진단 기준을 세우는 세계 뇌전증학회 핵심 위원으로 참여해 국제 기준을 제정 중이다.
이번 연구는 서경배과학재단, 보건복지부 세계선도의과학자육성사업, 한국연구재단, 보건산업진흥원 사업을 통해 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 교모세포종의 발암의 시작을 불꽃놀이에 비유한 그림
그림2. 동물 실험을 통해 뇌실하영역이 발암의 시발점임을 증명
2018.08.02 조회수 16968 -
이정호 교수, 박상민 연구원, 후천적 뇌 돌연변이로 인한 뇌발달 장애 원인 규명
〈 박 상 민 연구원 〉
우리 대학 의과학대학원 이정호 교수 연구팀이 후천적인 뇌 돌연변이로 인한 뇌전증(간질) 및 자폐증 환자에게 나타나는 신경 세포 이동 장애 증상이 발생하는 원리를 규명했다.
연구팀의 이번 연구 결과는 후천적 뇌 돌연변이로 인한 뇌 발달 장애 환자의 치료에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
박상민 석박사통합과정이 1저자로 참여한 이번 연구 결과는 신경생물학 분야 국제 학술지 ‘뉴런(Neuron)’ 6월 21자에 게재됐다. (논문명: ‘Brain somatic mutations in MTOR disrupt neuronal ciliogenesis, leading to focal cortical lamination’)
이정호 교수 연구팀은 후천적인 뇌 돌연변이가 뇌전증과 자폐증을 유발할 수 있고, 이 돌연변이로 인해 신경 세포 이동 장애 증상이 발생한다는 사실을 이전 연구에서 증명한 바 있다.
그러나 이 신경 세포의 이동 장애가 발생하는 근본적인 원리에 대해서는 완벽하게 밝혀내지 못했다.
연구팀은 난치성 뇌전증 및 자폐증과 밀접하게 연관된 대뇌 피질 발달장애 환자의 뇌 조직에서 엠토르(mTOR) 유전자의 후천적인 뇌 돌연변이가 발생함을 확인했다. 이를 반영한 동물 및 세포 모델을 이용해 대뇌 피질 발달 이상의 원리를 연구했다.
그 결과 엠토르(mTOR) 돌연변이를 가진 신경 세포에서 세포 소기관인 일차 섬모의 생성 기능이 망가져 있음을 확인했고 이것이 환자에게서 발견되는 신경 세포 이동 장애의 원리임을 밝혔다.
엠토르(mTOR) 유전자가 OFD1이라는 단백질을 적절하게 제거하는 역할을 수행해야 하지만 엠토르(mTOR)에 돌연변이가 발생함으로써 OFD1 단백질이 과하게 축적됐고 그것이 신경 세포 이동의 장애 현상으로 이어진 것이다.
연구팀은 돌연변이를 가진 신경 세포에서 과하게 축적돼 일차 섬모 생성을 방해하는 역할인 OFD1 단백질의 발현을 억제시킴으로써 일차 섬모의 생성을 회복시켰다. 이를 통해 신경 세포의 이동을 정상 수준으로 되돌렸다.
1저자인 박상민 석박사통합과정은 “후천적 뇌 돌연 변이로 인한 뇌 발달 장애 환자에서 관찰되는 대표적 증상인 신경 세포 이동 결함이 그동안 주목받지 않았던 일차 섬모라는 세포소기관의 생성으로 설명할 수 있다는 점을 발견했다”고 말했다.
연구팀은 이번 연구 결과를 바탕으로 후천적 뇌 돌연변이로 인한 뇌 발달 장애 환자의 새로운 치료제 개발을 위한 후속 연구를 진행 중이다.
이번 연구는 서경배 과학재단, 보건복지부 세계선도 의생명과학자 육성 사업, 질병중심 중개 중점 연구 사업을 통해 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 후천적 뇌 돌연 변이의 대뇌 피질 발달 장애 환자의 뇌 조직, 동물 모델에서 망가진 일차섬모 생성
그림2. 일차섬모 생성을 회복시킨 대뇌 피질 발달 장애 모델에서 신경 세포의 이동이 정상 수준으로 돌아옴
2018.06.25 조회수 10042 -
약물로 조절되지 않는 뇌전증(간질) 원인 밝혀
<이정호 교수>
우리 대학 의과학대학원 이정호 교수팀이 약물로 조절되지 않는 난치성 뇌전증(간질 발작)의 원인을 밝히고 새로운 치료법의 발판을 마련했다.
세브란스 병원 김동석 교수 연구팀과 공동으로 진행한 이번 연구는 의과학 분야 학술지 ‘네이처 메디슨(Nature Medicine)’ 24일자 온라인 판에 게재됐다.
뇌전증은 세계적으로 5천만 명 이상에게 발생하는 주요 뇌질환이다. 이는 약물로 발작 조절이 가능하지만, 30% 가량의 환자는 어떠한 약물도 효과가 없는 난치성 뇌전증을 앓고 있다.
기존 뇌전증 치료제는 실험동물에게 특정 물질이나 전기 자극을 주고난 뒤, 약물을 투여해 증상이 완화되면 치료제로 승인받는 방식으로 개발됐다. 하지만 실험의 방향과 다른 원인의 뇌전증이 발병하면 약물 치료제가 전혀 반응하지 않는 문제가 있었다.
이에 연구팀은 약물 치료 효과가 없어 간질 수술을 받은 환자 77명의 뇌 유전체 정보와 임상 자료를 심층 분석했다. 그 결과 약 16%의 환자는 마치 백설기 안의 건포도처럼 뇌의 특정 부분에만 돌연변이가 존재하고 나머지 신체 부위는 정상인 것으로 밝혀졌다.
이 과정을 통해 뇌전증을 일으키는 변이 유전자를 발견해 약물로 조절되지 않는 난치성 뇌전증의 원인을 밝혔다. 또한 같은 형태의 돌연변이를 실험용 쥐에 주입한 후 유전 변이에 따른 맞춤형 치료법 개발에 성공했다.
연구팀의 핵심 성과는 기존에 발견되지 않던 난치성 뇌전증의 원인을 파악해 맞춤형 치료법을 개발할 수 있는 발판을 마련한 것이다.
연구팀은 함께 참여했던 병원 측과 임상을 계획 중이다.
이정호 교수는 “선천적으로 몸 전체에 돌연변이가 분포한다는 기존 학설을 뒤집고, 뇌에만 돌연변이가 발생해 난치성 뇌질환을 유발함을 증명한 최초의 연구”라고 말했다.
마크로젠 (대표: 정현용) 이환석 박사 팀과 공동 진행한 이번 연구는 보건복지부 질병중심 중개 중점연구와 세계선도 의생명과학자 육성 사업, 미래창조과학부 뇌과학 원천기술 개발사업, KAIST 미래형 시스템 헬스케어 연구개발 지원으로 수행됐다.
□ 그림 설명
그림 1. 차세대 염기서열 분석법을 이용한 뇌특이적 질병유전변이의 발굴
국소 대뇌 피질 이형성증에 의한 난치성 뇌전증 환자의 뇌조직과 혈액샘플에서 얻은 DNA를 차세대 염기서열 분석법으로 비교분석해 뇌 특이적 질병 유전 변이를 발견.
그림 2. 난치성 뇌전증 실험용 쥐 제작 및 약물치료
대뇌 발달이 진행 중인 생쥐 배아에 질병유전변이를 주입. 성장 완료 후 뇌전도검사를 통해 뇌전증 발생 여부 및 빈도를 확인하고 약물 투여를 통해 치료여부를 확인.
그림 3. 맞춤형 약물 치료 효과
질병 유전변이를 발현하는 생쥐의 뇌조직 단면에서 환자와 같은 거대신경세포가 관찰되고 약물치료를 통해 거대신경세포가 정상세포로 변화하는 과정.
2015.03.24 조회수 18885