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난치성 뇌종양 치료의 새로운 가능성 열다
면역항암제는 암세포를 제거하는 T세포의 항암 면역작용을 강화하는 가장 주목받는 항암치료 요법이다. 하지만 난치성 뇌종양인 교모세포종의 경우 면역관문억제제를 활용한 수차례 임상시험에서 그 효과를 확인할 수 없었다. 우리 연구진이 난치성 암종에서 T세포가 만성적 항원에 노출되어 기능이 상실되거나 약화된 원인을 분석하여 T세포 활성 제어 인자를 발굴하고 치료 효능 증진 원리를 규명했다.
우리 대학 생명과학과 이흥규 교수 연구팀이 한국화학연구원(원장 이영국) 감염병예방진단기술연구센터와 협력하여, 교모세포종 실험 쥐 모델에서 억제성 Fc 감마수용체(FcγRIIB)의 결손을 통한 면역관문억제제의 세포독성 T세포 불응성을 회복해, 항암 작용 증대를 유도함으로 생존율 개선 효능을 확인했다고 6일 밝혔다.
연구팀은 최근 세포독성 T세포에서 발견된 억제 수용체(FcγRIIB)가 종양 침윤 세포독성 T세포의 특성과 면역관문억제제(항 PD-1)의 치료 효능에 미치는 영향을 확인했다.
연구 결과, 억제 수용체(FcγRIIB)가 결손되었을때 종양항원 특이적 기억 T세포의 증가를 유도했다. 이 같은 T세포 아형은 탈진화를 억제하고 줄기세포 특성을 강화했고, 이를 통한 항 PD-1 치료의 회복된 T세포 항암 면역반응을 이끌었다. 또한, 연구팀은 항원 특이적 기억 T세포가 FcγRIIB 결손 시 상대적으로 높은 수의 증가와 함께 지속적인 종양 조직 내 T세포 침투를 이끈다는 결과를 확인했다.
해당 연구는 면역관문억제제에 불응성을 보이는 종양에 대한 새로운 치료 타깃을 제시했으며, 특히 교모세포종과 같은 항 PD-1 치료에 반응하지 않는 종양에 FcγRIIB 억제와 항 PD-1 치료를 병행함으로써 시너지 효과를 발휘할 수 있음을 증명했다.
연구팀은 이러한 FcγRIIB 억제를 통한 항암 면역작용 증진 전략이 면역관문억제제의 효능을 높이는 데 중요한 기여를 할 것으로 기대하고 있다.
생명과학과 이흥규 교수는 “면역관문 치료제를 이용한 뇌종양 치료 임상 실패를 극복할 가능성과 다른 난치성 종양으로의 범용적 적용 가능성을 제시한 결과로 추후 세포독성 T 세포의 종양 세포치료 활용과 접근 가능성도 확인한 결과”라고 소개했다.
우리 대학 구근본 박사(現, 한국화학연구원 감염병예방진단기술연구센터 선임연구원)가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 암 면역치료 학회(Society for Immunotherapy of Cancer)에서 발간하는 종양면역 및 치료 분야 국제 학술지 `Journal for ImmunoTherapy of Cancer'에 10월 26일 온라인판에 게재됐다. (논문명: Inhibitory Fcγ receptor deletion enhances CD8 T cell stemness increasing anti-PD-1 therapy responsiveness against glioblastoma, http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2024-009449)
한편 이번 연구는 한국연구재단 개인기초연구사업, 바이오의료기술개발사업 및 삼성미래육성재단의 지원을 받아 수행됐다.
2024.11.06 조회수 832 -
뇌종양 면역치료를 고 포도당 음료로?
뇌에서 발생하는 가장 흔한 악성 뇌종양인 교모세포종은 현재 수술, 항암화학요법, 그리고 방사선치료로 대표되는 암치료요법을 모두 동원해도 평균 생존 기간이 평균 15개월 정도밖에 되지 않는 치료가 매우 힘든 암종이다.
우리 대학 의과학대학원 이흥규 교수 연구팀이 교모세포종 실험 쥐 모델에서 고 포도당 음료 보충을 통해 뇌종양의 성장이 억제되는 현상을 관측했고 이에 더해 이러한 억제 효과가 장내 미생물의 특정 균주 변화를 통해 암세포 증식을 억제하는 항종양 면역반응을 증진한 작용원리를 규명했다고 16일 밝혔다.
장내 미생물은 우리 몸과 긴밀한 관련이 있으며, 악성종양에 대한 항종양 면역반응을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 최근 연구에서 알려졌다. 하지만 대다수의 연구가 항종양 면역반응이 활성화된 흑색종과 같은 암종에서 연구가 이뤄졌으며, 뇌종양에 미치는 영향에 대해서는 거의 알려진 바가 없었다.
이번 연구에서 연구팀은 고 포도당 음료와 특정 균주의 복합처리가 뇌종양 내 면역세포 중 T 세포, 특히 CD4+ T 세포의 아형에서 세포독성 기능이 증대되는 것을 단일 세포 전사체 분석을 통해 확인했고, 더 나아가 암미세환경에서 탈진한 T 세포를 재활성화하는 면역관문억제제인 항 PD-1 항체와 복합처리시 탈진된 T세포 표면에 있는 단백질(PD-1)과 결합하여 T 세포 재활성을 유도하여 항암면역 치료의 효과를 더 증진함을 확인했다.
이러한 연구 결과는 기존 면역관문억제제의 효과가 미미했던 교모세포종에서 장내 미생물, 장내 미생물 유래 대사체, 또는 균주 유래 물질의 복합처리를 통해 항종양 면역기능을 향상하는 방식의 뇌종양 치료가 가능하다는 것을 보여주는 결과로, 추후 교모세포종에 항 PD-1 항체와 같은 면역관문억제제 치료를 적용하는데 응용될 수 있을 것으로 기대된다.
이번 연구를 주도한 KAIST 의과학대학원 김재호 박사는 "그동안 잘 알려지지 않은 장내 미생물 분석을 통해 뇌종양 성장을 억제할 수 있는 균주를 확보했으며 이러한 균주에 의한 항 뇌종양 면역조절 기전을 규명한 중요한 연구”라고 설명했다. 이흥규 교수는 “면역관문 치료제에 의한 뇌종양 치료 임상 시험 실패를 극복할 수 있는 대안으로 면역관문 치료제와 뇌종양 억제 유용 균주의 복합 치료를 통해 뇌종양 치료의 가능성을 보여준 동물실험 결과로 향후 장내 미생물을 이용한 항암 치료제 개발의 실마리를 제공할 것으로 기대한다ˮ 라고 연구 결과를 소개했다.
의과학대학원 김재호 박사(現, 미국 LA 소재 시티오브호프 암센터 방사선종양학과 박사후연구원)가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 생명과학 분야 국제 학술지 `셀 리포트 (Cell Reports)'에 10월 6일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명: Supplementation with a high-glucose drink stimulates anti-tumor immune responses to glioblastoma via gut microbiota modulation)
한편 이번 연구는 한국연구재단 바이오의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.10.16 조회수 3848 -
악성 뇌종양 탐지 대식세포 발견 및 기능 규명
뇌에서 발생하는 악성 종양인 교모세포종은 미국에서만 매년 1만 명 이상의 환자가 발생하지만 최근 주목받는 면역치료제도 유의미한 효과를 보지 못한, 치료가 매우 어려운 암 중 하나다. 국내 연구진은 이러한 교모세포종에 대한 면역반응을 증가시키는 *대식세포와 그 작용 기전을 밝혀 새로운 면역치료법의 가능성을 열었다.
☞ 대식세포: 세포 찌꺼기, 이물질, 미생물, 암세포 등을 집어삼켜서 분해하는 식세포작용을 하는 백혈구의 한 유형
우리 대학 의과학대학원 이흥규 교수 연구팀이 교모세포종 내에서 항암 면역반응에 중요한 대식세포를 찾고, 이 세포가 *세포독성 T 세포를 활성화하고 *포식작용으로 암세포를 제거할 수 있다는 것을 발견했다고 4일 밝혔다.
☞ 세포독성 T 세포: 바이러스에 감염된 체세포나 종양 세포를 파괴하는, 흉선에서 유래한 림프구
☞ 포식작용: 세균이나 죽은 세포 등 체내의 이물질을 섭취하여 제거하는 작용
교모세포종 환자는 진단 후 평균 생존 기간이 8개월에 불과하며 5년 이상 생존율은 6.8%로 매우 낮은 수준이다. 종양 치료를 위한 활발한 연구로 면역관문 치료제 등 다양한 치료법이 개발돼 지난 30년간 전체 암 환자의 생존율이 20% 가까이 증가했지만, 교모세포종 환자의 생존율 증가는 2%에 그쳤다.
종양 내 면역세포의 상당수를 차지하는 대식세포는 일반적으로 종양을 제거하는 대신 종양 환경에 적응해 종양세포의 성장 및 전이를 돕고 다른 면역세포들의 활성 및 작용을 억제해 항암 면역반응을 감소시킨다고 알려져 있다. 최근 흑색종 등에서 큰 효과를 나타내는 면역관문 치료제가 교모세포종 치료에서는 효과가 거의 없다는 것이 보고됐는데, 그 이유 중 하나로 손꼽히는 것이 이러한 면역 억제성 대식세포의 과다한 유입이다. 하지만 최근 보고된 연구 결과들은 종양 내 대식세포는 매우 다양한 표현형을 나타내는 여러 대식세포 아형으로 나눌 수 있으며, 이 세포들이 면역관문 치료제 등이 효과를 나타내는 데에 중요하다고 밝혔다.
이 교수 연구팀은 미국 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI)와 국립인간유전체연구소(National Human Genome Research Institute, NHGRI)에서 운영하는 암 유전체 아틀라스(The Cancer Genome Atlas, TCGA)에 공개된 교모세포종 환자의 유전자 발현을 비교해 교모세포종 내에서 항암 면역반응을 증가시키는 대식세포의 마커로 CD169 유전자를 발굴하고, 마우스 교모세포종 모델을 사용해 CD169 단백질을 발현하는 대식세포가 없으면 항암 면역반응이 감소해 마우스의 생존이 감소하는 것을 밝혔다.
특히 연구팀은 CD169를 발현하는 대식세포가 세포독성 T 세포의 종양 내 유입에 중요한 CXCL10과 같은 *케모카인을 증가시켜 활성화된 T 세포의 종양 내 유입을 증가시킨다는 것을 밝혔다. 또한, CD169는 이 대식세포의 마커일 뿐 아니라 암세포에 대한 포식작용을 증가시키는 기능을 하며, CD169로 인해 포식작용이 증가한 대식세포는 암세포 특이적인 세포독성 T 세포의 활성을 직접 증가시키는 것을 밝혔다.
☞ 케모카인(chemokine): 백혈구 유주작용, 활성화 작용을 하는 단백질
이 교수는 "이번 연구 결과는 교모세포종에 대한 항암 면역반응에 중요한 대식세포의 마커를 발굴한 것뿐만 아니라, 이들 대식세포가 항암 면역반응을 증가시키는 기전을 확인해 면역관문 치료제의 효과를 높이는 복합치료제 개발에 실마리를 제공할 수 있을 것으로 기대한다ˮ고 밝혔다.
의과학대학원 연수연구원 김현진 박사가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)' 10월 20일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명: Blood monocyte-derived CD169⁺ macrophages contribute to antitumor immunity against glioblastoma)
한편 이번 연구는 삼성미래기술육성재단 및 한국연구재단의 지원을 받아 수행됐다.
2022.11.04 조회수 7412 -
이정호 교수, 이주호 박사, 악성 뇌종양의 근본적 원인 밝혀
〈 이 주 호 박사 〉
악성 뇌종양인 교모세포종은 미디어에서 주요 소재로 나올 만큼 인간에게 치명적인 질병으로 일반 대중에게 낯설지 않은 질병이다. 실제로 악성 뇌종양으로 인한 미국 암 관련 사망률은 4위에 달하며 미국의 에드워드 케네디, 존 매케인 상원의원 등이 이 질병으로 사망했거나 투병 중이다.
우리 대학 의과학대학원 이정호 교수 연구팀이 세브란스병원 신경외과 강석구 교수와의 공동 연구를 통해 악성 뇌종양인 교모세포종 돌연변이 발생이 암 부위가 아닌 암에서 멀리 떨어진 뇌실하영역에서 발생한다는 사실을 규명했다.
이는 교모세포종 발병의 원인이 암 발생 부위일 것이라는 기존의 학설을 뒤집는 연구 결과로, 악성도가 가장 높은 종양인 교모세포종의 치료법 개발에 새로운 방향을 제시할 것으로 기대된다.
또한 그동안 암 조직만을 대상으로 이뤄진 암 연구가 암의 기원이 되는 조직에 대한 연구로 발전하면서 교모세포종 뿐 아니라 다른 암에 대해서도 치료의 실마리를 찾을 수 있는 기반이 될 것으로 보인다.
의과학대학원 졸업생 이주호 박사가 1저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘네이처(Nature)’ 8월 1일자 온라인 판에 게재됐다.
교모세포종은 가장 예후가 좋지 않은 종양이다. 암 발생의 근본적인 원인에 대한 이해가 부족해 수술을 하더라도 재발 가능성이 매우 높기 때문이다. 수술만으로 치료가 불가능해 항암치료, 방사선치료, 표적항암제 등을 병행하지만 아직도 그 치료법이 명확하지 않다.
이정호 교수 연구팀은 암 발생 부위가 아닌 종양과 떨어져 있는 뇌실하영역이라는 곳에 주목했다. 교모세포종이 수술 이후에도 재발률이 높다는 점에서 원인이 다른 곳에 있을 것이라고 판단한 것이다.
이 교수는“교모세포종은 종양을 떼어내도 1~2년 후에 재발률이 높다. 암은 돌연변이인데 돌연변이가 발생하는 곳이 종양이 아닌 다른 부위라고 생각했고 그곳이 바로 뇌실하영역(subventricular zone : SVZ)이라는 사실을 밝혀냈다”고 말했다.
연구팀은 2013년부터 2017년 사이에 수술을 한 뇌종양 환자 28명을 대상으로 종양조직 외에 수술 중 제거되는 종양조직, 정상조직, 뇌실주변의 조직 3가지를 조합해 분석했다. 딥 시퀀싱, 단일세포시퀀싱 등을 통해 교모세포종의 시작이 뇌실하영역에서 발생한 낮은 빈도의 종양을 유발하는 돌연변이에 의한 것임을 밝혔다.
특히 유전자 편집 동물 모델을 통해 뇌실하영역에서 돌연변이가 생기면 이 돌연변이를 가진 세포가 뇌실하영역을 떠나 뇌의 다른 부위로 이동해 교모세포종이 되는 사실 또한 확인했다. 돌연변이 세포가 마치 불꽃놀이처럼 곳곳으로 퍼진 뒤 시간이 지나자 다른 부위에서 종양으로 진화한 것이다.
연구팀은 KAIST 교원창업(소바젠, 대표 김병태)을 통해 이번 연구결과를 바탕으로 뇌실하영역의 세포가 교모세포종으로 진화되는 과정을 막기 위한 치료약 개발에 나설 예정이다.
1저자인 이주호 박사는 “암 중 예후가 가장 좋지 않은 교모세포종에 대한 발암의 비밀을 국내 연구진이 풀어냈다는 것에 큰 의미가 있다”며 “악성 뇌종양의 연구와 치료의 획기적 전환점을 최초로 증명하고 제시한 것이다”고 말했다.
이정호 교수는 “암 중 가장 예후가 좋지 않은 교모세포종의 원인을 파악하고 동물 모델 제작까지 성공했다는 점에서 큰 의미가 있다. 환자에게서 찾은 것을 동물에 그대로 반영했기 때문에 여기서 치료를 할 수 있다면 임상까지 가능할 것이다.”고 말했다.
이정호 교수 연구팀은 후천성 뇌 돌연변이에 의한 난치성 뇌전증의 원리와 치료법을 최초로 규명한 바 있다. 이를 토대로 글로벌 제약회사와 함께 임상 2상이 진행될 정도로 난치성 뇌질환의 진단 및 치료법 개발을 세계적으로 리드하고 있다.
이 교수는 한국인으로서는 처음으로 난치성 뇌전증의 유전 병리학적 진단 기준을 세우는 세계 뇌전증학회 핵심 위원으로 참여해 국제 기준을 제정 중이다.
이번 연구는 서경배과학재단, 보건복지부 세계선도의과학자육성사업, 한국연구재단, 보건산업진흥원 사업을 통해 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 교모세포종의 발암의 시작을 불꽃놀이에 비유한 그림
그림2. 동물 실험을 통해 뇌실하영역이 발암의 시발점임을 증명
2018.08.02 조회수 16970