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생명화학공학과 대학원생들, 시스템 대사공학 전략 발표
〈 양동수 박사과정, 박다현 석사과정, 최경록 박사과정, 조재성 박사과정, 장우대 박사과정 〉
우리 대학 생명화학공학과 대학원생 다섯 명이 대사공학과 시스템 생물학, 합성 생물학의 결합 시스템 등 대사공학 전반의 전략에 대한 논문을 발표했다.
생명화학공학과는 최근 박사학위를 마친 최경록 연구원과 장우대, 양동수, 조재성 박사과정, 박다현 석사과정이 친환경 화학물질 생산을 위해 필수적인 미생물 공장을 개발하는 전략을 총정리했다.
이 연구의 결과는 셀(Cell)지가 발행하는 생명공학 분야 권위 리뷰 저널인 ‘생명공학의 동향(Trends in Biotechnology)’ 8월호 표지논문 및 주 논문 (Feature review)에 게재됐다. (논문명 : Systems Metabolic Engineering Strategies: Integrating Systems and Synthetic Biology with Metabolic Engineering)
시스템 대사공학은 기존의 석유화학산업을 대체할 바이오산업의 핵심이 되는 미생물 균주를 보다 효과적으로 개발하기 위해 KAIST 생명화학공학과의 이상엽 특훈교수가 창시한 연구 분야다.
전통적 대사공학에 시스템 생물학, 합성 생물학 및 진화 공학 기법을 접목한 시스템 대사공학은 직관적 전략이나 무작위 돌연변이 유발에 의존하는 기존의 대사공학과 비교해 적은 비용과 인력, 짧은 시간 내에 산업에서 이용 가능한 고성능 균주 개발을 가능하게 만든다.
연구 기획 단계에서부터 실제 공장에서 균주의 발효 공정 및 발효를 통해 생산된 물질의 분리/정제 공정까지 고려함으로써 산업 균주 개발 도중 불필요한 시행착오를 최소화할 수 있다.
본 논문에서는 시스템 대사공학 전략을 연구의 흐름에 따라 ▲프로젝트 디자인 ▲균주 선정 ▲대사회로 재구성 ▲표적 화합물에 대한 내성 향상 ▲대사 흐름 최적화 ▲산업 수준으로의 생산 규모 확대 등 일곱 단계로 나누고, 각 단계에서 활용할 수 있는 최신 도구 및 전략들을 총망라했다.
더불어 바이오 기반 화합물 생산의 최신 동향과 함께 고성능 생산 균주를 보다 효과적으로 개발하기 위해 시스템 대사공학이 나아가야 할 방향도 함께 제시했다.
주저자인 최경록 연구원은 “기후 변화가 커지며 기존의 석유화학 산업을 친환경 바이오산업으로 대체하는 것이 불가피하다”라며 “시스템 대사공학은 산업에서 활용 가능한 고성능 생산 균주의 개발을 촉진해 바이오산업 시대의 도래를 앞당길 것이다”라고 말했다.
지도교수인 이상엽 특훈교수는 “그간 우리 연구실과 전 세계에서 수행한 수많은 대사공학연구를 우리가 제시한 시스템 대사공학 전략으로 통합해 체계적으로 분석 및 정리하고 앞으로의 전략을 제시했다는 점에서 큰 의미가 있다”라며 “권위 있는 학술지에 주 논문이자 표지논문으로 게재된 훌륭한 연구를 수행한 학생들이 자랑스럽다”라고 말했다.
이상엽 특훈교수 연구팀은 실제로 시스템 대사공학 전략을 이용해 천연물, 아미노산, 생분해성 플라스틱, 환경친화적 플라스틱 원료, 바이오 연료 등을 생산하는 고성능 균주들을 다수 개발한 바 있다.
이번 연구는 과학기술정보통신부가 지원하는 기후변화대응기술개발사업의 ‘바이오리파이너리를 위한 시스템대사공학 원천기술개발 과제’ 및 한화케미칼이 지원하는 KAIST-한화 미래 기술 연구소의 지원을 받아 수행됐다.
2019.07.24 조회수 19794 -
김재경 교수, 수학적 모델링 통해 신약 개발 걸림돌 해소
〈 김대욱 박사과정, 김재경 교수 〉
우리 대학 수리과학과 김재경 교수와 글로벌 제약회사 화이자(Pfizer)의 장 청(Cheng Chang) 박사 공동연구팀이 수학적 모델을 기반으로 동물 실험과 임상 시험 간 차이가 발생하는 원인을 밝히고 그 해결책을 제시했다.
연구팀은 일주기 리듬 수면 장애 신약을 개발하는 과정에서 동물 실험과 임상 시험 간 발생하는 차이 문제를 수학적 모델을 이용해 해결함으로써 신약 개발의 가능성을 높였다. 또한, 동물과 사람 간 차이 뿐 아니라 사람마다 발생하는 약효의 차이 발생 원인도 밝혀냈다.
김대욱 박사과정이 1 저자로 참여한 이번 연구결과는 국제 학술지 ‘분자 시스템 생물학 (Molecular Systems Biology)’ 7월 8일자 온라인판에 게재됐고, 우수성을 인정받아 7월호 표지논문으로 선정됐다. (논문명 : Systems approach reveals photosensitivity and PER2 level as determinants of clock-modulator efficacy)
신약을 개발하기 위해 임상 시험 전 단계로 쥐 등의 동물을 대상으로 전임상 실험을 하게 된다. 이 과정에서 동물에서 보였던 효과가 사람에게선 보이지 않을 때가 종종 있고 사람마다 효과가 다르게 나타나기도 한다. 이러한 약효의 차이가 발생하는 원인을 찾지 못하면 신약 개발에 큰 걸림돌이 된다.
수면 장애는 맞춤형 치료 분야에서 개발이 가장 더딘 질병 중 하나이다. 쥐는 사람과 달리 수면시간이 반대인 야행성 동물이다 보니 수면시간을 조절할 수 있는 치료제가 실험 쥐에게는 효과가 있어도 사람에게는 무효한 경우가 많았다. 하지만 그 원인이 알려지지 않아 신약 개발에 어려움이 있었다.
연구팀은 이러한 차이의 원인을 미분방정식을 이용한 가상실험과 실제 실험을 결합해 연구했고, 주행성인 사람은 야행성인 쥐에 비해 빛 노출 때문에 약효가 더 많이 반감되는 것이 원인임을 밝혔다. 이는 빛 노출 조절을 통해 그동안 사람에게 보이지 않던 약효가 발현되게 할 수 있음을 뜻한다.
수면 장애 치료 약물의 약효가 사람마다 큰 차이를 보이는 것도 신약 개발의 걸림돌이었다. 연구팀은 증상이 비슷해도 환자마다 약효 차이가 나타나는 원인을 밝히기 위해 수리 모델링을 이용한 가상환자를 이용했다.
이를 통해 약효가 달라지는 원인은 수면시간을 결정하는 핵심 역할을 하는 생체시계 단백질인 PER2의 발현량이 달라서임을 규명했다.
또한, PER2의 양이 낮에는 증가하고 밤에는 감소하기 때문에 하루 중 언제 투약하느냐에 따라 약효가 바뀜을 이용해 환자마다 적절한 투약 시간을 찾아 최적의 치료 효과를 가져오는 시간요법(Chronotherapy)를 개발했다.
김재경 교수는 “수학이 실제 의약학 분야에 이바지해 우리가 좀 더 건강하고 행복한 삶을 살 수 있는데 도울 수 있어 행복한 연구였다”라며 “이번 성과를 통해 국내에선 아직은 부족한 의약학과 수학의 교류가 활발해지길 기대한다”라고 말했다.
□ 그림 설명
그림1. 김재경 교수 연구팀 성과 개념도
그림2. 맞춤형 시간 치료법 (Chronotherapy) 개념도
2019.07.09 조회수 20124 -
조광현 교수, 뇌파 생성, 변조 담당하는 신경회로 원리 규명
〈 조광현 교수 연구팀 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 뇌파의 생성 및 변조를 담당하는 핵심 신경회로를 규명하는 데 성공했다.
이를 통해 뇌의 동작원리를 밝힐 뿐 아니라 향후 여러 뇌질환 환자에게서 발생하는 비정상적 뇌파활동을 신경세포 네트워크 수준에서 규명하는 데 활용 가능할 것으로 기대된다. 이번 연구는 4차 산업혁명의 핵심기술로 주목받는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학 연구로 규명했다는 의미를 갖는다.
이병욱 박사과정, 신동관 박사, 스티븐 그로스 박사가 함께 참여한 이번 연구는 국제 학술지 ‘셀 리포트(Cell Reports)’ 11월 6일자 온라인 판에 게재됐다.
뇌의 다양한 기능은 신경세포(뉴런) 사이의 복잡한 상호작용을 통해 이뤄진다. 특히 뉴런들의 동시다발적인 발화에 의해 형성되는 뇌파는 뇌의 활동 상태를 측정하는 가장 중요한 지표이며, 특정 기능을 수행하기 위해 영역 간 선택적 통신의 매개체 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
또한 뇌파의 비정상적인 생성 및 변조 현상은 다양한 뇌질환과 밀접한 관계를 갖는 것으로 밝혀지고 있다. 이에 따라 전 세계 신경생물학 연구자들은 뇌파의 생성 및 변조 원리를 파악하기 위해 노력해 왔다.
그러나 뇌파의 생성 및 변조는 수많은 뉴런 사이의 복잡한 상호작용을 통해 발생하는 예측할 수 없는 창발적 특성(emergent property)을 갖기 때문에 기존의 신경 생물학 실험을 통해 그 원리를 규명하기에는 한계가 있었다.
조 교수 연구팀은 시스템생물학 기반의 연구방법을 통해 뇌파의 생성 및 변조 원리를 분석했다. 연구팀은 여러 뇌 영역 중 특히 감각 피질(sensory cortex)에 주목했다. 감각 피질은 외부 감각 정보를 처리하고 통합, 조절하는 핵심 영역으로 여러 주파수 대역의 뇌파와 변조를 관측할 수 있다.
연구팀은 최근 커넥토믹스 (connectomics) 연구를 통해 밝혀진 쥐의 감각피질 내 뉴런의 종류 및 뉴런 간 연결성 정보를 이용해 감각피질을 구성하는 뉴런들과 이들을 연결하는 시냅스를 수학 모델을 통해 표현하고 이로부터 신경회로를 구축해 뇌파의 생성 및 변조 과정을 분석했다.
연구팀은 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통해 흥분성 뉴런과 억제성 뉴런으로 구성된 양성피드백과 음성피드백의 중첩된 구조(interlinked positive and negative feedback)가 뇌파의 생성 및 주파수 변조 현상의 핵심회로임을 최초로 규명했다.
특히 연구팀은 기존의 전기생리학 실험을 통해 측정된 뉴런 간 시냅스의 특정 연결강도가 신경회로의 뇌파 생성 및 변조 기능을 극대화시킬 수 있는 최적의 조합임을 밝혀냈다.
이번에 개발한 수학모형을 활용하면 전통적 생물학 실험을 통해 파악이 어려웠던 뉴런들 간의 다양한 상호작용을 이해하고 신경회로의 복잡한 설계원리를 파악할 수 있을 것으로 기대된다.
또한 여러 뇌질환 환자의 뇌에서 관측되는 비정상적인 뇌파 활동을 신경네트워크 차원에서 분석하고 규명할 수 있을 것으로 예상된다.
시스템생물학 접근을 통한 신경회로의 구조 및 기능 분석은 인공지능의 발전에도 기여할 것으로 기대된다. 두뇌 신경회로의 작동원리에 대한 이해를 높인다면 컴퓨터 과학자들이 이를 이용해 새로운 인공지능 기술을 개발할 수 있다. 자폐증이나 집중력 조절장애 등과 관련된 신경회로 규명, 두뇌 치료 기술 개발 등의 원천 의료기술 개발에도 혁신으로 이어질 수 있다.
조 교수는 “지금껏 뇌파의 생성 및 변조를 담당하는 핵심 신경회로가 밝혀진 바가 없었다”며 “이번 연구에서는 최근 커넥토믹스 (connectomcis) 연구를 통해 점차 밝혀지고 있는 뉴런간의 복잡한 연결성에 숨겨진 설계원리를 시스템생물학 연구를 통해 찾아냄으로써 뇌의 동작원리를 파악할 수 있는 새로운 가능성을 제시했다”고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 바이오의료기술개발사업, 그리고 삼성전자 미래기술육성센터의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 뉴런 간 연결 강도에 내제된 기능적 설계원리 파악
그림2. 뇌파의 생성 및 변조를 담당하는 핵심 신경회로
2018.11.14 조회수 16507 -
이상엽 특훈교수팀, 대사공학기술로 바이오매스로부터 나일론 원료를 생산하는 녹색기술 개발
- 화석원료 기반의 화학산업에서 바이오 기반 녹색 화학산업으로 -
우리대학 생명화학공학과 이상엽 특훈교수(45, 생명과학기술대학 학장, 바이오융합연구소 공동소장, LG화학 석좌교수)팀이 대사공학 기술을 이용하여 대장균으로부터 나일론의 원료가 되는 다이아민(diamine)을 효율적으로 생산하는 시스템을 최근 개발했다.
이 연구결과는 미국 와일리-블랙웰(Wiley-Blackwell)사가 발간하는 가장 오랜 전통의 공학계열 생명공학 학술지인 바이오테크놀로지 바이오엔지니어링지(Biotechnology and Bioengineering) 27일자 온라인 판으로 소개됐다.
현재, 의약을 제외하고도 1,800조원 시장 규모의 화학 물질들은 주로 화석원료에 기반한 석유화학 공정으로 생산돼 왔다. 이 연구결과는 세계에서 처음으로 나일론 등의 원료로 쓰이는 1,4-다이아미노부탄 (1,4-diaminobutane), 일명 푸트레신 (putrescine)을 석유화학공정이 아닌 포도당이나 설탕과 같은 바이오매스 유래 원료로부터 대사공학으로 개량된 대장균을 이용하여 생산하는 기술을 제공하고 있다.
와일리(Wiley)사는 이 연구결과를 향후 석유화학 산업을 환경 친화적인 바이오기반 화학산업으로 바꾸는데 핵심이 되는 대사공학의 적용 예를 잘 보인 것으로 높이 평가하여 지난 27일 보도자료를 통해 언론에 소개하기도 했다.
李 교수는 “본 연구는 교육과학기술부의 시스템생물학 연구개발 사업의 결실 중에 하나로서, 다이아민을 바이오 기반 환경 친화적인 공정으로 생산할 수 있다는 것을 보여준 좋을 예라고 생각한다. 본 기술에 이용된 시스템대사공학 기법은 다른 화학물질의 바이오 기반 생산도 효율적으로 가능하게 할 것이다. 현재 특허 출원된 본 기술 관련하여 박사학위 주제로 잘 수행한 취안지강(Qian Zhi Gang) 박사와 시아샤시아(Xia Xiao Xia) 박사와 함께 다른 다이아민 생산 공정도 개발 중이다”고 밝혔다.
바이오테크놀로지 바이오엔지니어링지의 50주년 기념해를 맞이하여 투고한 본 논문은 학술지의 표지논문, 스포트라이트 논문, 그리고 편집장 우수 논문으로 동시에 선정되기도 했다.
KAIST 관계자는 “이 교수팀은 세계적인 대사공학 연구 전문그륩으로서 이 기술을 이용한 산업바이오텍 기술 개발에서 탁월한 연구 결과들을 내 놓고 있다. 우리나라에서 주도하고 있는 녹색성장의 핵심 전략으로 바이오 기반 화학산업을 발전시키는데 크게 기여할 수 있을 것으로 생각한다.”고 했다.
李 교수는 내년 6월 제주도에서 개최되는 세계 대사공학 학술회의의 의장으로 최근 추대됐으며, 지난 달 미국 듀퐁사, 델라웨어주립대학교, 마이크로소프트사, 스탠포드대학교, 캘리포니아 버클리 주립대학교, 시스템생물학연구소 등에서 시스템대사공학을 통한 산업바이오텍을 주제로 초청강연을 하는 등 대사공학 연구를 선도하고 있다.
2009.08.31 조회수 19121 -
이상엽교수팀, 시스템생물학 기반 산업용 미생물 개발 전략 제시
-생명공학분야 권위 리뷰지 “생명공학의 동향 (Trends in Biotechnology, Cell Press)” 표지 논문 게재
우리학교 생명화학공학과 및 바이오융합연구소 이상엽(李相燁, 44세, LG화학 석좌교수) 특훈교수와 바이오융합연구소 박진환(朴軫煥, 38세) 박사 연구팀이 다가오는 산업바이오텍 시대에 경쟁력을 갖추기 위한 시스템 생물학 기반의 미생물 대사공학 전략을 개발했다. 이 연구 결과는 셀(Cell)誌가 발행하는 생명공학 분야 최고 권위 리뷰지인 생명공학의 동향(Trends in Biotechnology) 8월호 표지 논문에 게재됐다. 교육과학기술부 게놈 정보 활용 통합 생물공정 개발 사업의 일환으로 수행한 이번 연구는 산업용 미생물을 개발함에 있어 유전체 및 기능 유전체 정보와 가상세포 시뮬레이션을 통합 적용하고, 발효 및 분리정제 공정까지 고려한 대사공학 방법을 제시함으로서 다가오는 바이오 기반 산업 시대에 경쟁력을 갖는 균주 개발 전략을 체계적으로 제시한 것으로 평가됐다.
유가가 고공행진을 계속하고 지구온난화 등 환경문제가 심각하게 대두되는 지금 세계 각국은 바이오매스를 이용하여 화학, 물질, 에너지 등을 생산하는 바이오기반 산업 시스템 구축에 박차를 가하고 있다. 미생물을 이용한 산업바이오텍 공정이 경쟁력을 갖추기 위해서는 자연계에서 분리된 미생물의 낮은 성능을 대폭 향상시키기 위하여 대사공학으로 미생물을 개량하여야 한다. 기존의 산업바이오텍에 사용되는 미생물 균주 제조 방법과 공정개발은 무작위 돌연변이화 및 균주의 일부분만 직관적으로 조작하는 방법에 의해 수행되었다. 하지만 이들은 원하지 않은 부분에도 돌연변이를 일으켜, 균주 전체의 대사 상태를 한눈에 볼 수 없으며, 향후 환경이 바뀌었을 때 추가 개발이 용이하지 않다는 단점이 있었다. 李 교수 연구팀은 시스템 생물학의 원리에 입각하여 크게 3 단계로 나누어 체계적으로 미생물을 개발하는 새로운 전략을 제시하였다. 1단계에서는 미생물의 조절 기작 등 연구를 통해 알게 된 사실에 기반하여 게놈상의 필요한 부위만을 조작, 초기 생산균주를 제작한다. 2단계에서는 시스템 수준의 분석을 통하여 확보한 오믹스 데이터와 가상세포의 시뮬레이션 결과를 융합, 세포내의 대사흐름 최적화를 통해 목적 산물을 최고 수율로 생산할 수 있는 균주를 제작한다. 마지막 3단계에서는 실제 생산 공정 개발 단계에서 생길 수 있는 문제점들을 시스템 생물학 기법에 입각하여 해결함으로써 우수 산업용 균주의 제조를 완료한다. 이 전략은 시스템 생물학 원리를 이용하여 균주 전체의 생리 대사 현상을 한눈에 파악하면서 균주의 대사공학적 개량이 가능하다는 점에서 기존의 방법과는 차별된 한 차원 높은 수준의 균주개발 전략이라고 할 수 있다.
이번 논문의 첫 번째 저자인 朴 박사는 "최근 연구팀에서 수행 중인 시스템 생물학 기법을 이용한 실제 균주 제작 과정의 경험과 결과를 토대로 전략을 확립 제시하였기 때문에 실제 생명공학 산업계에 종사하는 연구자들에게 실질적인 도움이 될 것으로 생각한다“고 말했다. 李 교수팀은 실제로 이 전략을 이용하여 최근 용도가 다양한 숙신산을 고효율로 생산하는 미생물과 고수율의 아미노산 (발린, 쓰레오닌) 생산균주, 바이오부탄올 생산균주 등을 개발한 바 있다.
<용어설명>
1) 가상세포: 세포내에서 일어나는 모든 효소 반응을 컴퓨터에서 재구성하여 실제 세포처럼 반응 시켜 결과를 예측하는 시스템을 말한다.
2) 대사공학: 세포의 대사 및 조절 회로를 체계적으로 조작하여 원하는 생산물을 고효율로 생산할 수 있도록 만드는 기술을 말한다.
3) 오믹스 (omics): 세포 또는 개체 내에서 발현되는 단백체(proteome), 전사체(transcriptome), 대사체(metabolome), 흐름체(fluxome) 등 생명현상과 관련된 중요한 물질에 대한 대량의 정보를 획득하여 이를 생물정보학 기법으로 분석하여 전체적인 생명현상을 밝히려는 학문이다4) 시스템 생물학 (systems biology): 각종 오믹스(transcriptome, proteome, fluxome, metabolome) 데이터를 융합하고 전산 생물학 기법으로 해석하여 세포의 생리 상태를 다차원에서 규명함으로써 세포와 생명체 전체를 이해하고자 하는 학문이며, 이 플랫폼을 기반으로 유용한 미생물의 개발이 가능하다.
2008.07.24 조회수 21310