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누구나 천연물 합성 경로 예측 가능하다
식물은 고착생활을 하면서 환경 스트레스에 대응하기 위해 진화적으로 다양하고 복잡한 천연물을 만들고 있다. 이 천연물들은 인류의 생존에도 필수적인 역할을 하고 있는데 미국식품의약국(FDA) 승인 저분자 약물의 30% 이상이 식물 천연물에 기초하고 있다는 사실이 이를 증명하고 있다. 한국 연구진이 딥러닝을 활용, 천연물의 역-생합성 경로를 예측하는 모델을 제시해 천연물 기반 의약품 대량 생산에 활용될 수 있도록 해 화제다.
우리 대학 생명과학과 김상규 교수 연구팀과 김재철AI대학원 황성주 교수 연구팀의 공동연구를 통해 천연물 생합성 경로를 예측하는 딥러닝 모델을 개발하고 부산대학교 박정빈 교수 연구팀과 협업을 통해 관심있는 누구나 모델을 활용할 수 있도록 인터넷 웹사이트(readretro.net)를 구축했다고 14일 밝혔다.
천연물 활용 및 대량 생산을 위해서는 생합성 경로를 밝히는 것이 필수적이다. 하지만 복잡한 구조를 가진 많은 약용 천연물의 생합성 경로가 잘 밝혀져 있지 않아 현재는 식물로부터 직접 추출해 사용하고 있다. 생합성 경로 연구는 도전적이지만 이를 밝히고 생합성 효소를 찾을 수 있다면 천연물의 활용 가치를 증진할 수 있다.
식물 천연물 생합성 경로 연구의 첫 단계는 식물이 어떻게 물질을 합성하는지 그 경로를 역추적(역합성 경로를 제시)하는 것으로 시작된다. 공동연구팀은 딥러닝을 활용해 천연물의 역-생합성 경로를 예측하는 모델을 제시했다. 이번 연구에서 연구팀은 발전된 역합성 모델과 생화학적 직관을 결합해 성공적으로 천연물 생합성 경로 예측을 수행하는 인공지능 모델을 개발했다.
연구팀은 개발한 인공지능의 이름을 ‘역합성을 읽어내는 모델’이라는 뜻을 담아 ‘리드레트로(READRetro)’라고 명명했다. 이 모델은 천연물 역합성을 예측하는 인공지능 모델 중 최고의 성능을 보이는 것으로 확인되었고 이를 개별 연구자들이 쉽게 활용할 수 있도록 구현했다는 데 의미를 가진다.
김상규 교수는 “식물이 어떻게 복잡한 천연물을 만들 수 있게 되었는지 이해하는 기초 연구에서부터 천연물 기반 의약품을 대량으로 생산하기 위한 합성생물학 연구 등에 활용이 기대된다. 추후 합성 경로를 매개하는 효소를 예측하거나 거대 분자의 역합성 예측 정확도를 높이는 연구를 실시할 계획이다” 라고 말했다. 또한 김 교수는 “이번 연구는 2022년 KAIST 인공지능연구원에서 주최한 멜팅 팟(Melting pot) 세미나에서 저와 황성주 교수가 발제자와 토론자로 만난 인연으로 시작됐다. KAIST가 표방하는 융합이 생화학자와 전산학자의 힘을 합쳐 이끌어 낸 좋은 연구로 큰 의미를 갖는다고 생각한다”고 강조했다.
생명과학과 김태인 석박사통합과정과 김재철AI대학원 이슬 석박사통합과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘뉴 파이톨로지스트(New Phytologist)'에 출판됐다. (논문명 : READRetro: natural product biosynthesis predicting with retrieval-augmented dual-view retrosynthesis).
한편 이번 연구는 KAIST POST-AI, 한국연구재단, 과학기술정보통신부 등의 지원을 받아 수행됐다.
2024.08.14 조회수 2129 -
화학과 학부생, 항암치료 앞당길 천연물 합성 연구 1저자
국내 자생 약용식물인 ‘광대싸리’에서 추출된 세큐린진 G는 항암제, 퇴행성 신경질환 치료제 및 마약중독 치료제로 개발 가능한 중요한 세큐리네가 천연물군에 속해 있다. 우리 대학 화학과 학부생이 추진한 연구를 통해 세계 최초로 세큐린진 G의 천연물 전합성*에 성공해 화제다.
*천연물 전합성(Total Synthesis): 쉽게 구할 수 있는 시작 물질로부터 여러 단계의 화학반응을 통해 자연에 존재하는 천연물을 실험실에서 합성하는 연구 분야로 각 단계의 화학반응이 모두 성공적으로 이루어져야 목표 분자를 최종적으로 합성할 수 있어 연구 호흡이 길고 난이도가 높다.
우리 대학은 화학과에 재학 중인 윤태식 학부생이 제1 저자로 참여하고(연구 지도교수: 한순규 교수) 대학원생 멘토인 김태완 대학원생이 공동 저자로 참여한 세큐린진(Securingine) G 전합성 논문이 국제 학술지에 게재됐다고 7일 밝혔다.
한순규 교수 연구팀의 윤태식 학사과정 학생이 주저자로 참여한 논문은 영국 왕립화학회(Royal Society of Chemistry)에서 발간하는 국제 화학학술지‘케미칼 커뮤니케이션즈(Chemical Communications)’에 5월 23일에 실렸다. (논문명: Total Synthesis of (–)-Securingine G)
간단한 화합물에서는 잘 진행되는 반응도 복잡한 구조의 천연물에 도달하는 과정의 전구체에서는 잘 진행되지 않는 경우가 많아 천연물 합성 연구는 고도의 창의력과 화학적 문제해결 능력이 필요하다. 그렇기에 학부생이 주도적으로 천연물 전합성 연구를 진행하는 것은 쉽지 않다.
이번에 세계 최초로 전합성에 성공한 천연물 세큐린진 G는 세큐리네가 천연물군 중 유일하게 피리딘 헤테로고리를 포함하는 물질이다. 피리딘 헤테로고리는 신약 개발에 있어 아주 중요한 역할을 한다. 실제로 지난 2023년 세계적으로 가장 많이 팔린 저분자 약 200종을 조사한 결과 그 중 20%인 40개가 피리딘 헤테로고리를 포함할 정도로 피리딘 골격은 의약적으로 중요하다.
세큐린진 G 합성에 있어 핵심은 어떻게 메니스다우릴라이드*와 피리딘 헤테로고리 사이의 탄소-탄소 결합을 입체 선택적으로 연결하는지였다. 기존에 염기성이 높아 원하는 결합은 이루어지지 않은 점을 착안하여 연구진은 새로운 희토류** 기반 교환 시약을 개발해 염기성 조건에서 문제가 된 부반응을 억제하고 핵심이 되는 탄소-탄소 결합을 성공적으로 형성했다.
*메니스다우릴라이드: 광대싸리나무에서 세큐리네가 천연물을 생합성하는데 쓰이는 핵심 전구체
**희토류(rare earth element): 란타넘족(lanthanide) 원소와 스칸듐(scandium), 이트리움(yttrium)을 포함한 17개의 원소군으로 이차전지, 석유화학 촉매, 반도체용 연마제, 레이저등에 필수적으로 들어가는 대체불가한 화학물질
우리 대학은 학부생들에게 실질적인 실험 및 연구 경험을 쌓을 수 있는 기회를 제공하기 위해 학부생 연구프로그램(URP, Undergraduate Research Program)을 운영하고 있다. URP 프로그램은 연구계획서 작성부터 성과 발표/평가에 이르기까지 전 과정을 통하여 연구수행 역량을 개발할 수 있도록 하는 프로그램이다. 학교는 소정의 연구비 지원 및 학점 연계를 통해 학부생을 지원한다.
화학과 한순규 교수는 “연구 중심 대학을 지향하는 KAIST에서 URP 프로그램은 학부생이 지도교수와 조교의 지도하에 실질적인 연구를 체계적으로 수행해 볼 수 있는 중요한 기회를 제공한다”라며 “이를 통해 첨단 연구와 학부 교육이라는 두 마리 토끼를 모두 잡을 수 있었다”고 밝혔다.
한편 이번 연구는 KAIST URP 프로그램과 한국연구재단의 지원을 받아 수행됐다.
2024.06.07 조회수 4397 -
항암효과 갖는 세큐리네가 천연물의 총괄적 합성 원천기술 개발
우리 대학 화학과 한순규 교수 연구팀이 항암효과를 가지는 고산화준위 세큐리네가 알칼로이드*의 총괄적인 합성 방법을 개발했다고 30일 밝혔다.
* 알칼로이드란 질소를 함유하는 알칼리성의 유기물질을 말하는데 그 중 한국에서도 자생하는 식물인 광대싸리(학명: Securinega Suffruticosa)에서 주로 추출되고 이 식물 내에서 생합성적인 산화 대사가 일어난 알칼로이드를 통틀어 고산화준위 세큐리네가 알칼로이드라고 칭한다.
한 교수 연구팀은 반응 조건의 세심한 설계를 통해 세큐리네가 골격의 특정 위치에 원하는 반응이 일어나도록 해 7종의 세큐리네가 알칼로이드를 총괄적으로 합성하는 데 성공했다. 합성 천연물 중 세큐린진(securingine) D는 다양한 암세포에 대해 높은 항암 활성을 가지는 만큼, 이번 연구 결과에 기반한 항암제 개발연구도 기대된다.
화학과 박상빈 석박사통합과정이 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)' 9월 2일자에 게재됐다. (논문명 : Collective total synthesis of C4-oxygenated securinine-type alkaloids via stereocontrolled diversifications on the piperidine core)
천연물 전합성(total synthesis)은 쉽게 구할 수 있는 시작 물질로부터 여러 단계의 화학반응을 통해 자연에 존재하는 복잡한 천연물을 인위적으로 합성하는 학문 분야다. 목표 물질의 가능한 합성 경로를 찾으면서 각 단계의 화학반응이 모두 성공적으로 이뤄져야만 목표하는 천연물에 도달할 수 있는 하이-리스크 하이-리턴의 연구 분야다.
한 교수 연구팀은 자연에서 여러 효소의 작용을 통해 이루어지는 세큐리네가 골격의 산화, 원자 재배열 등을 인공적으로 구현해 천연물의 합성을 이뤄냈을 뿐만 아니라 기본 골격의 탄소 배열을 상호변환하는 기법을 최초로 개발해내 세큐리네가 화학에 새로운 지평을 열었다.
이번 연구를 통해 합성에 성공한 천연물로 세큐리티닌(securitinine), 세큐아마민(secu'amamine) D, 세큐린진(securingine) A, C, D, 필란틴(phyllanthine), 4-에피-필란틴(4-epi-phyllanthine)이 있으며, 이 중 필란틴을 제외하고는 모두 세계 최초의 합성이다.
그 중 세큐린진 D는 높은 항암효과를 가져 의약적 연구가 수반돼야 하지만 자연계에서 극소량만 추출돼 추가적인 생리활성 연구에 어려움이 있었다. 한 교수 연구팀에서 이를 인공적으로 합성하는 방법을 개발하면서 그러한 연구에도 박차를 가할 수 있게 됐다.
천연물은 처음 추출된 뒤 분광학적 기법을 통해 그 구조를 밝히는데, 이 과정에서 오류가 생기는 경우가 종종 있다. 천연물 전합성은 이러한 오류를 해결하는 데에 있어 `최종 병기'와 같은 역할을 한다. 세큐린진 A, C, D의 경우, 계산 화학적 기법을 통해 기존과 다른 구조 후보가 제안된 바 있는데, 연구팀은 이번 합성 연구를 통해 새로 제안된 구조가 천연물의 실제 구조라는 것을 입증해냈다.
화학과 한순규 교수는 "이번 연구를 통해 모든 고산화준위 세큐리네가 알칼로이드의 합성 전략을 세우는 기반을 마련할 수 있었다ˮ며 "연구팀은 여기서 멈추지 않고 이 연구 성과를 퇴행성 신경질환 치료 효과가 있다고 알려진 더욱 복잡한 이합체 고산화준위 세큐리네가 알칼로이드의 합성 연구에도 활발히 응용할 계획이다ˮ라고 밝혔다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 이공분야 기초연구사업 중견연구자지원사업과 선도연구센터지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2022.09.30 조회수 7105 -
미생물 이용한 천연 무지개 색소 생산기술 최초 개발
우리 대학 생명화학공학과 양동수 박사와 박선영 박사를 포함한 이상엽 특훈교수 연구팀이 `일곱 빛깔의 천연 무지개 색소를 생산하는 미생물 균주 개발'에 성공했다고 8일 밝혔다.
이번 연구결과는 국제 학술지인 `어드밴스드 사이언스(Advanced Science)'에 지난 5월 25일 字 온라인 출판됐으며, 표지논문으로 선정됐다.
※ 논문명 : Production of rainbow colorants by metabolically engineered Escherichia coli
※ 저자 정보 : 이상엽(한국과학기술원, 교신저자), 양동수(한국과학기술원, 공동 제1저자), 박선영(한국과학기술원, 공동 제1저자, 현 큐티스바이오), 포함 총 3명
우리 생활에서 널리 활용되고 있는 각종 색소는 식품과 같이 직접 섭취되거나 화장품과 같이 피부에서 흡수되기 때문에 건강과 밀접한 관계를 갖는다. 하지만 색소 중 대부분은 석유 화합물로부터 생산되는 합성 색소이며, 색소의 사용이 실생활에 널리 활용되는 만큼 건강에 악영향을 미칠 수 있다. 그뿐만 아니라 합성 색소를 이용해 각종 옷감을 염색하면서 발생하는 폐수가 전체 산업용 폐수의 17~20%를 차지한다는 보고가 있을 정도로, 합성 색소는 수질오염에도 지대한 영향을 미치고 있다.
이러한 건강 문제 및 환경 오염 문제를 해결하기 위해 미생물을 이용해 천연색소를 생산해야 한다는 필요성이 제기됐으나, 값비싼 생산 공정 및 낮은 수율로 인해 산업화가 실현되기 어려운 상황이었다. 또한, 현재까지 빨강, 주황, 노랑, 파랑, 보라 등의 천연색소는 낮은 효율로 생산된 바 있으나, 초록 및 남색 천연색소 생산은 보고된 바가 없었다.
이에 이상엽 특훈교수 연구팀은 농촌진흥청이 지원하는 농업미생물사업단 (단장 장판식)의 ‘카로티노이드 생산 미생물 세포공장 개발’ 과제(과제책임자 국립농업과학원 김수진 박사)의 지원을 받아 효율적인 빨강, 주황, 노랑 3색의 카로테노이드 생산과 이를 확장한 7가지 무지개색을 모두 생산할 수 있는 기술 개발에 성공했다.
다양한 특성의 천연색소 중 연구팀은 지용성 식품과 의류 염색 등에 활용되는 소수성 천연색소에 주목했다. 연구팀은 미생물의 대사회로를 조작하는 기술인 대사공학을 이용해 카로티노이드 계열 색소인 ▲아스타잔틴(빨강), ▲베타-카로틴(주황), ▲제아잔틴(노랑)과 비올라세인 유도체 계열 색소인 ▲프로비올라세인(초록), ▲프로디옥시비올라세인(파랑), ▲비올라세인(남색), ▲디옥시비올라세인(보라)을 생산하는 대장균들을 개발하였다. 이로써 연구팀은 포도당이나 글리세롤을 먹이로 개발한 대장균을 배양함으로서 일곱 빛깔의 천연 무지개 색소를 모두 생산할 수 있게 됐다.
미생물에서 소수성 색소가 생산되면 이는 세포 밖으로 배출되지 않고 세포 내부에 축적된다. 색소가 축적될 수 있는 세포의 수용력에는 한계가 있으므로, 그동안 소수성 색소를 특정량 이상으로 생산할 수 없었다. 이에 연구팀은 세포의 모양을 변화시키거나 세포 내 소낭을 형성해 미생물 내부의 소수성 천연색소 축적량을 증가시키고자 했다. 또한, 색소 생산량을 더욱 증가시키기 위해 연구팀은 세포 외 소낭을 형성해 미생물 밖으로 소수성 천연색소를 분비해 무지개 색소를 고효율로 생산하는 데 성공했다.
이번 연구를 통해 폐목재, 잡초 등 지구상에서 가장 풍부한 바이오매스의 주원료인 포도당 또는 산업공정의 부산물로 생산되는 값싼 바이오매스인 글리세롤을 단일 탄소원으로 사용해 일곱 빛깔의 천연 무지개 색소를 생산하는 대장균 균주를 최초로 개발했다고 연구팀 관계자는 설명했다.
연구에 참여한 양동수 박사는 “석유 화합물 기반의 합성 색소를 대체할 수 있는 일곱 빛깔의 천연 무지개 색소를 세계 최초로 생산했으며, 이번 연구는 특히 색소를 비롯한 천연물을 고효율로 생산할 수 있는 범용 대사공학적 전략을 개발했다는 점에 의의가 있다”며 “이번 기술을 활용해 색소뿐만 아니라 의약품, 영양보조제 등의 다양한 친환경 물질을 고효율로 생산할 수 있을 것”이라고 밝혔다.
2021.06.08 조회수 70161 -
이상엽 특훈교수팀 학생들, 천연물 생산 미생물 개발 전략 총정리
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 특훈교수 연구팀 소속 대학원생 4명이 대장균 세포 공장을 개발해 생산된 대표 천연물들의 생합성 경로를 총망라해 최신의 연구 내용과 흐름을 한눈에 파악할 수 있도록 대사 회로를 정리한 `천연물 생산을 위한 대장균에서의 대사공학'을 주제로 논문을 발표했다.
학생들은 이번 논문에서 천연물 생산 대장균 세포 공장 개발을 위한 주요 시스템 대사공학 전략을 `효소 개량'과 `대사흐름 최적화', 그리고 `시스템 접근법' 등 3단계로 정리했으며 각 단계별로 활용이 가능한 최신 도구 및 전략을 대사공학이 나아가야 할 방향과 함께 제시했다.
양동수·박선영·은현민 박사과정과 박예슬 석사과정 학생이 참여한 이번 연구결과는 국제학술지인 셀(Cell)誌가 발행하는 생명공학 분야 권위 리뷰지인 `생명공학의 동향(Trends in Biotechnology)' 7월호(특별호: 대사공학) 표지논문 및 주 논문(Featured Article)으로 1일 게재됐다.
인류 역사에서 천연물은 식품과 의약품 등의 분야에 널리 사용되고 있는데 많은 천연물이 그 자체로 의약 물질로 쓰이거나 새로운 의약 물질 개발의 구조적인 근간이 되고 있다. 고부가가치 천연물에 대한 국제적인 수요와 시장규모는 지속적으로 증가하는 추세인 데 반해 천연자원으로부터 얻을 수 있는 양은 극히 제한적이며 완전한 화학합성은 대체로 효율이 낮고 유기 용매를 다량으로 이용하기 때문에 환경 오염과 인류 건강에 악영향을 초래할 수 있다.
따라서 전 세계적으로 천연물을 친환경적이며 고효율로 생산이 가능한 미생물 세포 공장을 개발하려는 노력이 이뤄지고 있다. 미생물 세포 공장 구축을 위한 핵심전략인 시스템 대사공학은 기존 석유화학산업을 대체할 바이오산업의 핵심이 되는 미생물 균주를 보다 효과적으로 개발하기 위해 KAIST 이상엽 특훈교수가 창시한 연구 분야다.
이상엽 특훈교수 연구팀은 실제 시스템 대사공학 전략을 이용, 천연물·아미노산·생분해성 플라스틱·환경친화적인 플라스틱 원료와 바이오 연료 등을 생산하는 고성능 균주들을 다수 개발한 성과를 거뒀다.
이들 4명의 학생을 지도한 이상엽 특훈교수는 "천연물 생산을 위한 대사공학 연구를 체계적으로 분석, 정리하고 또 향후 전략을 제시했다는 점에서 큰 의미가 있다ˮ면서 "권위가 있는 학술지에 주 논문이자 표지논문으로 게재된 이번 연구를 수행한 학생들이 자랑스럽다ˮ고 말했다.
공동 제1 저자인 양동수·박선영 박사과정 학생도 "고령화가 진행되는 사회에서 헬스케어 산업은 그 중요성이 더욱 대두되고 있다ˮ면서 "인류가 건강한 삶을 지속적으로 영위하기 위해서 필수적인 각종 천연물을 대사공학적으로 생산하는 연구 또한 갈수록 중요해질 것ˮ이라고 강조했다.
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부가 지원하는 기후변화대응기술개발사업의 `바이오리파이너리를 위한 시스템 대사공학 원천기술개발 과제' 및 노보 노디스크 재단의 지원을 받아 수행됐다.
2020.07.02 조회수 23769 -
한순규 교수, 천연 물질인 플루게닌C 합성에 성공
우리 대학 화학과 한순규 교수 연구팀이 새로운 방식의 화학반응을 이용해 자연 상태에서 존재하는 천연물을 인위적으로 제작하는 데 성공했다.
연구팀은 분자 간 화학반응의 일종인 라우훗-쿠리어 반응(Rauhut-Currier 반응, RC 반응)을 이용해 이합체 천연물인 플루게닌 C를 합성했다.
전상빈 석박사통합과정이 1저자로 참여한 이번 연구는 화학 분야의 국제 학술지 ‘미국화학회지(JACS : Journal of the American Chemical Society)’ 5월 10일자에 게재됐다.
천연물 전합성(Total Synthesis)은 순차적 화학반응을 통해 자연에 존재하는 천연 물질을 실험실에서 인위적으로 합성해내는 연구 분야이다.
이 과정은 각 단계의 화학반응이 모두 성공적으로 이뤄져야만 목표하는 분자에 도달할 수 있어 높은 수준의 인내심, 창의성 등이 요구된다. 학계에서는 천연물 전합성 학자를 가리켜 ‘분자를 다루는 예술가’로 부르기도 한다.
이번 연구는 분자 간 라우훗-쿠리어 반응을 전합성에 응용한 최초의 사례이다. 라우훗-쿠리어 반응은 1963년 라우훗과 쿠리어에 의해 보고된 반응으로 친핵체 촉매에 의해 진행되는 현상이다.
기존의 분자 간 라우훗-쿠리어 반응은 150도 이상의 고온 및 고농도 용액에서 유독한 촉매를 통해 비 선택적으로 진행된다는 한계가 있어 천연물 전합성에 적합하지 않았다.
연구팀은 문제 해결을 위해 반응물 내부에 친핵체를 위치시켰다. 이를 통해 상온의 옅은 용액에서 촉매 없이 간단한 염기성 시료를 첨가시키는 것만으로도 라우훗-쿠리어 반응을 이끌어 낼 수 있음을 확인했다.
연구팀은 이 반응 조건을 이용해 시중에서 구입 가능한 아미노산 유도체를 12단계를 거쳐 플루게닌 C라는 천연물질로 합성하는 데 성공했다.
한 교수는 “이번 연구는 라우훗-쿠리어 반응의 효율성과 선택성을 획기적으로 향상시킨 발견이다”며 “기존에는 합성할 수 없었던 다양한 천연물, 신약 또는 유기재료를 합성할 수 있는 길이 열렸다”고 말했다.
이번 연구는 KAIST의 정착 연구비, 하이리스크하이리턴(HRHR) 및 RED&B(Research, Education, Development & Business) 과제, 한국연구재단의 신진연구자 지원사업, 기초과학연구원 분자활성 촉매반응 연구단의 지원을 통해 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 대표적인 이합체-소중합체 세큐리네가 알칼로이드
그림2. 플루게닌 C의 합성 경로
2017.05.19 조회수 18067