< (왼쪽부터) KAIST 생명과학과 김무성 박사과정, 김진우 교수, 이은정 박사 >
시각은 인간의 가장 중요한 감각으로, 현재 전 세계적으로 3억 명 이상의 인구가 다양한 망막질환으로 시력 상실의 위험에 놓여 있다. 최근 망막질환 치료제들이 개발돼 병증의 진행을 억제하는 효과를 보이고 있으나, 이미 손상된 시력 회복까지 가능하게 하는 실효적 치료제의 개발은 부재한 상황이다. 우리 연구진이 시력 회복을 위한 신약 개발에 성공했다.
우리 대학 생명과학과 김진우 교수 연구팀이 망막 신경 재생을 통해 시력을 회복할 수 있는 치료법을 개발했다고 30일 밝혔다.
김 교수 연구팀은 망막 재생을 억제하는 프록스원(PROX1) 단백질을 차단하는 물질을 질환 모델 생쥐 안구에 투여해 망막 조직의 신경 재생과 시력 회복을 유도하고, 그 효과를 6개월 이상 지속하는 데 성공했다.
이번 연구는 포유류 망막에서 장기간 신경 재생을 유도한 세계 최초의 사례로, 치료제가 전무했던 퇴행성 망막질환 환자들에게 새로운 희망을 제시한다.
전 세계적인 인구 노령화와 함께 망막질환자의 숫자가 지속적으로 증가하고 있지만, 손상된 환자의 망막과 시력을 회복할 수 있는 치료법은 존재하지 않는다. 환자 망막의 회복이 어려운 주요 원인은 손상된 망막의 재생이 되지 않는 것과 깊은 연관성이 있다.
망막 재생이 활발한 어류와 같은 변온동물에서 연구된 바에 따르면, 망막 손상 시 망막 내부에 존재하는 뮬러글리아(Müller glia)라는 세포가 신경전구세포로 역분화한 후 새로운 신경세포를 생성하는 능력을 가지고 있는데, 인간과 같은 포유류는 이 기능이 사라져 망막 재생이 이루어지지 못하고 손상이 영구적으로 남는 것으로 알려져 있다.
< 그림 1. PROX1 이동 억제를 통한 망막재생 유도 기전 모식도. 손상된 망막의 신경세포에서 분비된 PROX1 단백질이 뮬러글리아로 이동하여 신경전구세포로 역분화 및 신경재생을 억제함. PROX1에 대한 중화항체로 세포 외부 PROX1을 포집해 뮬러글리아로 PROX1이 이동하는 것을 억제하면, 뮬러글리아세포의 역분화 및 신경세포 재생 과정이 재개되어 망막의 기능이 회복됨. >
김 교수 연구팀은 이번 연구를 통해 포유류 뮬러글리아 세포의 역분화를 억제하는 인자로 프록스원(PROX1) 단백질을 발견하였다. 프록스원은 망막과 해마, 척추 등의 신경 조직 내 신경세포에서 생성되는 단백질로 신경줄기세포의 분열을 억제하고 신경세포로 분화를 유도하는 단백질로 알려져 있다.
연구진은 프록스원 단백질이 손상된 생쥐 망막 내 뮬러글리아에는 축적이 되지만, 재생이 활발한 어류의 뮬러글리아에는 축적이 되지 않음을 발견하였다. 또한, 뮬러글리아에 있는 프록스원은 내부에서 생성된 것이 아니라, 주변의 신경세포가 분해하지 못하고 분비한 것을 뮬러글리아가 받아들인 것이라는 것도 증명하였다.
이러한 프록스원 단백질의 이동 현상에 착안해 신경세포에서 분비된 프록스원이 뮬러글리아로 도달하기 전에, 세포 외부에서 제거하여 뮬러글리아의 신경재생 능력을 복원하는 방법을 개발하였다.
< 그림 2. AAV2-Anti-PROX1 유전자 치료제 투여를 통한 망막색소변성증 모델 생쥐 망막 재생과 시력 회복. PROX1 중화항체를 발현하는 아데노부속바이러스 (AAV2-Anti-PROX1)을 시력 손실이 일어난 RP1 망막색소변성증 모델 생쥐 안구에 투여 후 망막의 광수용세포층 회복(A)과 시력 회복(B)이 일어남을 증명함. >
이 방법은 프록스원에 결합하는 항체를 활용하는 것으로, 김진우 교수가 연구실 벤처로 창업한 ㈜셀리아즈에서 발굴하였으며 기존 항체들보다 탁월한 결합력을 보였다. 이 프록스원 중화항체를 투여한 질환 모사 생쥐 망막에서는 신경 재생이 활발히 일어났고, 선천성망막퇴행성질환 생쥐 망막에 유전자 치료제 형태로 전달하면 지속적인 신경세포의 생성과 시력의 회복이 6개월 이상 유지되는 것을 확인하였다.
이 망막 재생 유도 치료제는 KAIST 교원 창업 기업인 (주)셀리아즈에서 현재 마땅한 치료제가 없는 여러 퇴행성망막질환에 적용하기 위해 개발하고 있으며, 2028년에는 임상시험에 돌입하는 것을 목표로 하고 있다.
이 논문의 제1 저자인 이은정 박사는 "프록스원(PROX1) 중화항체(CLZ001)의 효능을 개선하는 작업이 마무리 되어 곧 여러 동물을 이용한 시력 회복 효능과 안전성 평가를 마친 후 망막질환자에 투여하는 것을 목표로 하고 있다ˮ 라며 "적절한 치료제가 없이 실명의 위험에 노출된 환자들에게 실질적 도움이 되도록 연구를 진행하겠다ˮ 라고 말했다.
(주)셀리아즈 이은정 박사와 KAIST 김무성 박사과정 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이쳐 커뮤니케이션스(Nature Communications)' 3월 26일자 온라인에 발표됐다. (논문명 : Restoration of retinal regenerative potential of Müller glia by disrupting intercellular Prox1 transfer. DOI: 10.1038/s41467-025-58290-8).
이번 연구는 한국연구재단 중견연구자지원사업 및 국가신약개발사업의 지원을 받아 수행됐다.