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이상엽 특훈교수팀, 세계 최고 농도의 글루타르산 생산이 가능한 미생물 균주 개발
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 특훈교수 연구팀이 세계 최고 농도의 *글루타르산 생산이 가능한 미생물 균주를 개발했다고 19일 밝혔다. 연구 결과는 국제학술지인 `미국 국립과학원 회보(PNAS)' 11월 16일 자에 게재됐다. (논문명: Glutaric acid production by systems metabolic engineering of an L-lysine-overproducing Corynebacterium glutamicum)
※ 글루타르산(glutaric acid) : 두 개의 카복실산기를 가진 유기 화합물. 무색의 고체로 사탕무나 양모의 추출물 속에 들어있다. 폴리에스터, 나일론 등의 제조에 쓰인다.
※ 저자 정보 : 한태희(KAIST 박사과정 학생, 제1 저자), 김기배(KAIST 박사과정 학생, 제2 저자), 이상엽 교수(교신저자) 등 총 3명
최근 들어 기후 변화에 대한 우려가 증대되고 화석 자원에 대한 의존도가 높아지면서 재생 가능한 자원에서 화학 연료와 재료를 바이오 기반으로 생산하기 위한 관심이 증가하고 있다.
글루타르산은 폴리아미드, 폴리우레탄, 글루타르산 무수물, 1,5-펜탄디올의 생산을 포함한 다양한 응용 분야에 널리 사용되는 중요한 유기 화합물이다.
지금까지 글루타르산은 석유화학에 기반한 다양한 화학적 방법으로 생산돼왔는데, 이들은 대개 재생 불가능하고 독성이 강한 시작 물질에 의존해 친환경적이지 않다는 단점이 있다. 따라서 포도당과 같은 재생 가능한 자원에서 글루타르산을 생물학적으로 생산하기 위한 연구가 활발히 이뤄지고 있다.
다만 기존에 발표된 미생물을 이용한 글루타르산 생산 연구는 높은 글루타르산 생산 농도를 달성하는 데 한계가 존재했다. 또 균주 전체의 대사 밸런스를 고려하지 않고 알려진 표적 유전자들만을 개량했기 때문에 균주 개발에 어려움도 많았다.
이 교수 연구팀도 앞서 토양 세균의 일종인 `수도모나스 푸티다(Pseudomonas putida)' 균주의 유전자를 대장균에 도입해 최초로 글루타르산을 생산하는 미생물 개발에 관한 연구 결과를 발표한 바 있는데 문제는 생산된 글루타르산의 농도가 매우 낮다는 점이다.
연구팀은 이러한 취약점 개선을 위해 그간 아미노산 생산에 주로 사용되는 세균의 일종인 `코리네박테리움 글루타미쿰 (Corynebacterium glutamicum)'을 이용한 글루타르산 생산공정에 관한 연구에 주목했다. 해당 균주가 글루타르산의 전구체(전 단계의 물질)인 `라이신'을 130 g/L 이상 생산 가능하다는 점을 고려하면 높은 농도의 글루타르산 생산도 가능할 것으로 연구팀은 판단했다.
이상엽 특훈교수 연구팀은 우선 라이신을 과량 생산하는 코리네박테리움 글루타미쿰 균주에 수도모나스 푸티다균에서 유래한 외래 유전자와 코리네박테리움 글루타미쿰의 유전자로 이뤄진 생합성 경로 구축을 통해 포도당으로부터 글루타르산을 효율적으로 생산하는 데 성공했다.
연구팀은 특히 이번 연구 과정에서 라이신을 과량 생산하는 균주에 대한 게놈(genome), 전사체(transcriptome), 흐름체(fluxome)을 아우르는 다중 오믹스 분석을 진행해 균주의 대사 흐름에 대한 이해도를 높였다. 또 이를 통해 예측한 11개의 표적 유전자들을 프로모터 교환, 유전자 결실 및 추가 유전자 도입 등의 방법으로 조작했다.
또한 연구팀은 효율적인 글루타르산 생산을 위해 새로운 글루타르산 수송체 유전자를 발견했고, 해당 유전자의 발현 수준 조작과 발효 조건 최적화를 통해 포도당으로부터 세계 최고 농도(105.3 g/L, 기존 연구 대비 1.17배)를 지닌 글루타르산을 생산하는 데 성공했다.
연구팀 관계자는 이번 연구에 적용한 시스템 대사공학 전략과 발효 공정 최적화 기술을 활용하면 글루타르산 외에도 다양한 고부가 가치 화학물질을 생산하는 미생물 세포 공정 개발도 가능하다고 내다봤다.
이상엽 특훈교수는 “이번 연구는 시스템 대사공학을 활용해 재생 가능한 탄소원으로부터 폴리에스터와 나일론 등의 원료인 글루타르산을 친환경적으로 세계 최고 농도로 생산하는 균주를 제작했다는 점에 의미가 있다”면서 “향후 화학·환경·의료 분야 등 다양한 산업적 응용이 가능할 것”이라고 강조했다.
한편, 이번 연구는 과기정통부가 지원하는 한국연구재단 바이오·의료기술개발사업의 `에스테르계 차세대 바이오 플라스틱 합성 원천기술개발’ 과제 지원을 받아 수행됐다.
2020.11.20 조회수 36725 -
이상엽 특훈교수팀 학생들, 천연물 생산 미생물 개발 전략 총정리
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 특훈교수 연구팀 소속 대학원생 4명이 대장균 세포 공장을 개발해 생산된 대표 천연물들의 생합성 경로를 총망라해 최신의 연구 내용과 흐름을 한눈에 파악할 수 있도록 대사 회로를 정리한 `천연물 생산을 위한 대장균에서의 대사공학'을 주제로 논문을 발표했다.
학생들은 이번 논문에서 천연물 생산 대장균 세포 공장 개발을 위한 주요 시스템 대사공학 전략을 `효소 개량'과 `대사흐름 최적화', 그리고 `시스템 접근법' 등 3단계로 정리했으며 각 단계별로 활용이 가능한 최신 도구 및 전략을 대사공학이 나아가야 할 방향과 함께 제시했다.
양동수·박선영·은현민 박사과정과 박예슬 석사과정 학생이 참여한 이번 연구결과는 국제학술지인 셀(Cell)誌가 발행하는 생명공학 분야 권위 리뷰지인 `생명공학의 동향(Trends in Biotechnology)' 7월호(특별호: 대사공학) 표지논문 및 주 논문(Featured Article)으로 1일 게재됐다.
인류 역사에서 천연물은 식품과 의약품 등의 분야에 널리 사용되고 있는데 많은 천연물이 그 자체로 의약 물질로 쓰이거나 새로운 의약 물질 개발의 구조적인 근간이 되고 있다. 고부가가치 천연물에 대한 국제적인 수요와 시장규모는 지속적으로 증가하는 추세인 데 반해 천연자원으로부터 얻을 수 있는 양은 극히 제한적이며 완전한 화학합성은 대체로 효율이 낮고 유기 용매를 다량으로 이용하기 때문에 환경 오염과 인류 건강에 악영향을 초래할 수 있다.
따라서 전 세계적으로 천연물을 친환경적이며 고효율로 생산이 가능한 미생물 세포 공장을 개발하려는 노력이 이뤄지고 있다. 미생물 세포 공장 구축을 위한 핵심전략인 시스템 대사공학은 기존 석유화학산업을 대체할 바이오산업의 핵심이 되는 미생물 균주를 보다 효과적으로 개발하기 위해 KAIST 이상엽 특훈교수가 창시한 연구 분야다.
이상엽 특훈교수 연구팀은 실제 시스템 대사공학 전략을 이용, 천연물·아미노산·생분해성 플라스틱·환경친화적인 플라스틱 원료와 바이오 연료 등을 생산하는 고성능 균주들을 다수 개발한 성과를 거뒀다.
이들 4명의 학생을 지도한 이상엽 특훈교수는 "천연물 생산을 위한 대사공학 연구를 체계적으로 분석, 정리하고 또 향후 전략을 제시했다는 점에서 큰 의미가 있다ˮ면서 "권위가 있는 학술지에 주 논문이자 표지논문으로 게재된 이번 연구를 수행한 학생들이 자랑스럽다ˮ고 말했다.
공동 제1 저자인 양동수·박선영 박사과정 학생도 "고령화가 진행되는 사회에서 헬스케어 산업은 그 중요성이 더욱 대두되고 있다ˮ면서 "인류가 건강한 삶을 지속적으로 영위하기 위해서 필수적인 각종 천연물을 대사공학적으로 생산하는 연구 또한 갈수록 중요해질 것ˮ이라고 강조했다.
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부가 지원하는 기후변화대응기술개발사업의 `바이오리파이너리를 위한 시스템 대사공학 원천기술개발 과제' 및 노보 노디스크 재단의 지원을 받아 수행됐다.
2020.07.02 조회수 23755 -
이상엽 특훈교수 연구팀, 미생물 기반 바이오 숙신산 대량 생산 기술 개발
국내 연구진이 플라스틱의 원료와 식품·의약품 합성에 사용되는 중요한 화학물질인 숙신산을 대량으로 생산할 수 있는 기술을 개발했다.
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 특훈교수 연구팀과 경북대학교(총장 김상동) 김경진 교수 연구팀이 시스템 대사공학을 이용해 미생물 기반의 바이오 숙신산 대량 생산을 가능케 하는 세계 최고의 효율을 지닌 숙신산 생산 균주를 개발하는데 성공했다고 6일 밝혔다. 이 교수와 김 교수가 이끄는 공동연구팀의 이번 연구 성과는 국제학술지 ‘네이쳐 커뮤니케이션 (Nature Communications)’ 4월 23일 字 온라인 판에 게재됐다. (논문명 : Enhanced succinic acid production by Mannheimia employing optimal malate dehydrogenase)
기후변화 대응 기술 중 바이오리파이너리 기술은 화석연료에 의존하지 않고 바이오매스 원료로부터 생물공학적 ‧ 화학적 기술을 이용해 화학제품과 바이오연료 등 산업 화학물질을 친환경적으로 생산하는 분야이다. 이 중 특히 핵심 기술인 ‘시스템 대사공학’은 미생물의 복잡한 대사회로를 효과적으로 조작해 산업 화학물질의 생산 효율을 높일 수 있다.
현대 산업 전반은 화석연료를 바탕으로 하는 산업에 매우 의존적이며 숙신산의 생산 또한 화석연료를 기반으로 이뤄진다. 그러나 이는 화석연료의 고갈과 이에 따른 원류 가격의 지속적인 증가, 화석연료 기반 산업으로부터 발생되는 지구 온난화 등 매우 심각한 부작용을 낳는다. 또 급속도로 고갈돼 가는 화석연료를 대체할 수 있는 바이오 기반의 숙신산 생산은 필수적이다. 연구팀은 한우의 반추위에서 분리한 미생물인 맨하이미아(Mannheimia)의 대사회로를 조작해 숙신산을 생산하는 연구를 지속해 왔으며 이번에 세계 최고의 생산 효율을 지닌 숙신산을 생산할 수 있는 개량균주를 개발하는데 성공했다.
숙신산은 탄소 4개로 구성된 다이카복실산인데 대사과정에 있어 숙신산 한 분자를 생산할 때 이산화탄소 한 분자를 소모한다. 따라서 미생물 배양에 의한 숙신산 생산을 통해 이산화탄소의 저감에 기여한다. 연구팀은 이번 연구 과정에서 숙신산 전환에 핵심역할을 하는 효소의 구조를 밝히는 한편 단백질 공학을 통해 효소 성능을 개선했으며, 이를 전체 대사회로 최적화에 연계시키는 시스템 대사공학을 수행했다. 이를 통해 포도당, 글리세롤, 이산화탄소를 원료로 리터당 134g(그램)의 높은 농도로 숙신산을 생산하고 경제와 가장 밀접하게 연관되는 생산성이 시간당·리터당 21g(그램)에 달하는 등 매우 효율적인 공정을 개발했는데 이는 세계 최고의 효율성을 지닌 숙신산 생산 공정으로 평가를 받고 있다. 지금까지는 일반적으로 시간당·리터당 1~3g(그램)이 최고 수준이었다.
기후변화 등 환경 문제의 주범으로 꼽히는 화석연료에 대한 의존성을 대폭 낮추고 주요 산업 기반 화학물질인 숙신산을 효과적으로 생산할 수 있는 근간을 제시한 이번 연구 성과는 학계로부터 중요성을 인정받아, 국제학술지인 네이처 커뮤니케이션지에 게재됐다. KAIST 이상엽 특훈교수는 “이번에 개발한 미생물 기반 바이오 숙신산 대량 생산 기술은 화학산업의 플랫폼 화학물질로 사용될 수 있는 숙신산을 보다 더 효율적으로 생산할 수 있기 때문에 환경친화적인 바이오화학 산업으로의 전환에 기여할 것”이라고 설명했다.
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부가 지원하는 ‘C1 가스 리파이너리 사업’ 및 ‘바이오리파이너리를 위한 시스템대사공학 원천기술개발 과제’의 지원을 받아 수행됐다.
2020.05.06 조회수 14920 -
생명화학공학과 대학원생들, 시스템 대사공학 전략 발표
〈 양동수 박사과정, 박다현 석사과정, 최경록 박사과정, 조재성 박사과정, 장우대 박사과정 〉
우리 대학 생명화학공학과 대학원생 다섯 명이 대사공학과 시스템 생물학, 합성 생물학의 결합 시스템 등 대사공학 전반의 전략에 대한 논문을 발표했다.
생명화학공학과는 최근 박사학위를 마친 최경록 연구원과 장우대, 양동수, 조재성 박사과정, 박다현 석사과정이 친환경 화학물질 생산을 위해 필수적인 미생물 공장을 개발하는 전략을 총정리했다.
이 연구의 결과는 셀(Cell)지가 발행하는 생명공학 분야 권위 리뷰 저널인 ‘생명공학의 동향(Trends in Biotechnology)’ 8월호 표지논문 및 주 논문 (Feature review)에 게재됐다. (논문명 : Systems Metabolic Engineering Strategies: Integrating Systems and Synthetic Biology with Metabolic Engineering)
시스템 대사공학은 기존의 석유화학산업을 대체할 바이오산업의 핵심이 되는 미생물 균주를 보다 효과적으로 개발하기 위해 KAIST 생명화학공학과의 이상엽 특훈교수가 창시한 연구 분야다.
전통적 대사공학에 시스템 생물학, 합성 생물학 및 진화 공학 기법을 접목한 시스템 대사공학은 직관적 전략이나 무작위 돌연변이 유발에 의존하는 기존의 대사공학과 비교해 적은 비용과 인력, 짧은 시간 내에 산업에서 이용 가능한 고성능 균주 개발을 가능하게 만든다.
연구 기획 단계에서부터 실제 공장에서 균주의 발효 공정 및 발효를 통해 생산된 물질의 분리/정제 공정까지 고려함으로써 산업 균주 개발 도중 불필요한 시행착오를 최소화할 수 있다.
본 논문에서는 시스템 대사공학 전략을 연구의 흐름에 따라 ▲프로젝트 디자인 ▲균주 선정 ▲대사회로 재구성 ▲표적 화합물에 대한 내성 향상 ▲대사 흐름 최적화 ▲산업 수준으로의 생산 규모 확대 등 일곱 단계로 나누고, 각 단계에서 활용할 수 있는 최신 도구 및 전략들을 총망라했다.
더불어 바이오 기반 화합물 생산의 최신 동향과 함께 고성능 생산 균주를 보다 효과적으로 개발하기 위해 시스템 대사공학이 나아가야 할 방향도 함께 제시했다.
주저자인 최경록 연구원은 “기후 변화가 커지며 기존의 석유화학 산업을 친환경 바이오산업으로 대체하는 것이 불가피하다”라며 “시스템 대사공학은 산업에서 활용 가능한 고성능 생산 균주의 개발을 촉진해 바이오산업 시대의 도래를 앞당길 것이다”라고 말했다.
지도교수인 이상엽 특훈교수는 “그간 우리 연구실과 전 세계에서 수행한 수많은 대사공학연구를 우리가 제시한 시스템 대사공학 전략으로 통합해 체계적으로 분석 및 정리하고 앞으로의 전략을 제시했다는 점에서 큰 의미가 있다”라며 “권위 있는 학술지에 주 논문이자 표지논문으로 게재된 훌륭한 연구를 수행한 학생들이 자랑스럽다”라고 말했다.
이상엽 특훈교수 연구팀은 실제로 시스템 대사공학 전략을 이용해 천연물, 아미노산, 생분해성 플라스틱, 환경친화적 플라스틱 원료, 바이오 연료 등을 생산하는 고성능 균주들을 다수 개발한 바 있다.
이번 연구는 과학기술정보통신부가 지원하는 기후변화대응기술개발사업의 ‘바이오리파이너리를 위한 시스템대사공학 원천기술개발 과제’ 및 한화케미칼이 지원하는 KAIST-한화 미래 기술 연구소의 지원을 받아 수행됐다.
2019.07.24 조회수 19708 -
이상엽 특훈교수, 김현욱 교수, 인공지능 이용한 효소기능 예측 기술 개발
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 특훈교수와 김현욱 교수의 초세대 협업연구실 공동연구팀이 딥러닝(deep learning) 기술을 이용해 효소의 기능을 신속하고 정확하게 예측할 수 있는 컴퓨터 방법론 DeepEC를 개발했다.
공동연구팀의 류재용 박사가 1 저자로 참여한 이번 연구결과는 국제학술지 ‘미국 국립과학원 회보(PNAS)’ 6월 20일 자 온라인판에 게재됐다. (논문명 : Deep learning enables high-quality and high-throughput prediction of enzyme commission numbers)
효소는 세포 내의 생화학반응들을 촉진하는 단백질 촉매로 이들의 기능을 정확히 이해하는 것은 세포의 대사(metabolism) 과정을 이해하는 데에 매우 중요하다.
특히 효소들은 다양한 질병 발생 원리 및 산업 생명공학과 밀접한 연관이 있어 방대한 게놈 정보에서 효소들의 기능을 빠르고 정확하게 예측하는 기술은 응용기술 측면에서도 중요하다.
효소의 기능을 표기하는 시스템 중 대표적인 것이 EC 번호(enzyme commission number)이다. EC 번호는 ‘EC 3.4.11.4’처럼 효소가 매개하는 생화학반응들의 종류에 따라 총 4개의 숫자로 구성돼 있다.
중요한 것은 특정 효소에 주어진 EC 번호를 통해서 해당 효소가 어떠한 종류의 생화학반응을 매개하는지 알 수 있다는 것이다. 따라서 게놈으로부터 얻을 수 있는 효소 단백질 서열의 EC 번호를 빠르고 정확하게 예측할 수 있는 기술은 효소 및 대사 관련 문제를 해결하는 데 중요한 역할을 한다.
작년까지 여러 해에 걸쳐 EC 번호를 예측해주는 컴퓨터 방법론들이 최소 10개 이상 개발됐다. 그러나 이들 모두 예측 속도, 예측 정확성 및 예측 가능 범위 측면에서 발전 필요성이 있었다. 특히 현대 생명과학 및 생명공학에서 이뤄지는 연구의 속도와 규모를 고려했을 때 이러한 방법론의 성능은 충분하지 않았다.
공동연구팀은 1,388,606개의 단백질 서열과 이들에게 신뢰성 있게 부여된 EC 번호를 담고 있는 바이오 빅데이터에 딥러닝 기술을 적용해 EC 번호를 빠르고 정확하게 예측할 수 있는 DeepEC를 개발했다.
DeepEC는 주어진 단백질 서열의 EC 번호를 예측하기 위해서 3개의 합성곱 신경망(Convolutional neural network)을 주요 예측기술로 사용하며, 합성곱 신경망으로 EC 번호를 예측하지 못했을 경우 서열정렬(sequence alignment)을 통해서 EC 번호를 예측한다.
연구팀은 더 나아가 단백질 서열의 도메인(domain)과 기질 결합 부위 잔기(binding site residue)에 변이를 인위적으로 주었을 때, DeepEC가 가장 민감하게 해당 변이의 영향을 감지하는 것을 확인했다.
김현욱 교수는 “DeepEC의 성능을 평가하기 위해서 이전에 발표된 5개의 대표적인 EC 번호 예측 방법론과 비교해보니 DeepEC가 가장 빠르고 정확하게 주어진 단백질의 EC 번호를 예측하는 것으로 나타났다”라며 “효소 기능 연구에 크게 이바지할 것으로 기대한다”라고 말했다.
이상엽 특훈교수는 “이번에 개발한 DeepEC를 통해서 지속해서 재생되는 게놈 및 메타 게놈에 존재하는 방대한 효소 단백질 서열의 기능을 보다 효율적이고 정확하게 알아내는 것이 가능해졌다”라고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부가 지원하는 기후변화대응기술개발사업의 바이오리파이너리를 위한 시스템대사공학 원천기술개발 과제 및 바이오·의료기술 개발 Korea Bio Grand Challenge 사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 인공지능 기반의 DeepEC를 이용한 효소 기능 EC 번호 예측
2019.07.03 조회수 19150 -
이상엽 교수, 지방산∙바이오디젤 생산 가능한 미생물 개발
〈 이상엽 특훈교수 〉
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 특훈교수 연구팀이 비식용 바이오매스 기반의 최고성능을 갖는 지방산과 지방산 유도체로 전환하는 미생물 균주 및 발효 공정을 개발했다.
김혜미, 채동언 연구원 등이 참여한 이번 연구결과는 국제학술지 ‘네이처 케미컬 바이올로지(Nature Chemical Biology)」 6월 17일 자 온라인판에 게재됐다. (논문명 : Engineering of an oleaginous bacterium for the production of fatty acids and fuels)
화석원료는 현대 산업의 기초 물질이자 우리 생활 전반에 광범위하게 이용되는 원료 및 에너지원으로 필수적인 물질이다. 그러나 원유 매장량 고갈에 대한 우려와 원유 산업으로 인한 온난화 등의 환경문제가 세계적으로 매우 심각한 상황이다.
특히 우리나라의 경우 석유를 전량 수입에 의존하기 때문에 국제 유가 변동에 매우 취약해 환경문제를 해결과 원유를 대체할 수 있는 지속 가능한 바이오 기반 재생에너지의 생산이 필수다.
따라서 재생 가능한 자원 기반의 바이오 연료 개발이 활발히 이뤄지고 있는데, 그중 경유를 대체할 수 있는 환경친화적 연료인 바이오 디젤이 있다. 바이오 디젤은 주로 식물성 기름이나 동물성 지방의 에스터교환(transesterification) 반응을 통해 만들어지고 있다.
이 특훈교수 연구팀은 바이오 디젤 생산을 위해 폐목재, 잡초 등 지구상에서 가장 풍부한 바이오매스 주성분인 포도당으로부터 지방산 및 바이오 디젤로 이용할 수 있는 지방산 유도체를 생산하는 균주를 개발했다.
연구팀은 자연적으로 세포 내 기름을 축적하는 것으로 알려진 미생물인 로도코커스(Rhodococcus)를 시스템 대사공학을 통해 대사 회로를 체계적으로 조작해 최고성능으로 지방산 및 바이오 디젤을 생산하는 균주를 개발했다.
먼저 로도코커스의 배양 조건을 최적화한 뒤 포도당을 섭취해 세포 내 과량의 기름(트리아실글리세롤, triacylglycerol)을 축적하게 했다. 이후 선별한 외부 효소를 도입해 효과적으로 기름을 지방산으로 전환해 최고 농도의 지방산 생산 균주를 개발했다. 또한, 지방산을 두 가지 형태의 바이오 디젤 연료 물질로 효율적으로 전환하는 추가적인 유전자 조작을 통해 바이오 디젤을 최고성능으로 생산하는 데 성공했다.
연구팀은 이전에 대장균을 이용해 바이오 연료인 휘발유를 생산하는 미생물 세계 최초로 개발한 바 있다. (Nature 표지논문 게재) 그러나 해당 기술은 생산성이 리터당 약 0.58g 정도로 매우 낮다는 한계가 있었다. 이를 극복하기 위해 로도코커스 균주를 이용해 포도당으로부터 리터당 50.2 g의 지방산 및 리터당 21.3 g의 바이오 디젤 생산에 성공했다.
이러한 성과를 통해 향후 식물성이나 동물성 기름에 의존하지 않고 비식용 바이오매스로부터 미생물 기반 바이오 연료의 대량 생산까지 가능하게 할 것으로 기대된다.
이상엽 특훈교수는 “이번에 개발한 고효율 미생물 기반 지방산과 바이오 디젤 생산 연구는 앞으로 환경문제 해결과 더불어 원유, 가스 등 화석연료에 의존해온 기존 석유 화학 산업에서 지속할 수 있고 환경친화적인 바이오 기반산업으로의 재편에 큰 역할을 할 것이다”라고 말했다.
이번 연구는 과기정통부가 지원하는 기후변화대응기술개발사업의 바이오리파이너리를 위한 시스템대사공학 원천기술개발 과제의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 미생물 내에 축적된 오일과 이를 기반으로 생산되는 지방산 및 바이오 디젤
2019.06.20 조회수 16426 -
이상엽 교수, 포도향 생산하는 미생물 개발
〈 이상엽 특훈교수 〉
〈 1저자 루오 쯔 웨(Zi Wei Luo) 박사후 연구원, 조재성 박사과정 〉
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 특훈교수 연구팀이 대사공학 기법을 이용해 재조합 미생물 기반의 포도향을 생산하는 공정을 개발했다.
연구팀의 기술은 재생 가능한 탄소 순환형 바이오매스를 통해 화학적 촉매 반응 없이 순수한 생물학적 공정만으로 메틸안트라닐산을 제조하는 기술이다. 생산 공정이 단순하고 친환경적이기 때문에 경제적인 방식으로 고부가가치 물질인 메틸안트라닐산을 생산할 수 있다는 의의가 있다.
루오 쯔 웨(Zi Wei Luo) 박사후연구원, 조재성 박사과정이 공동 1 저자로 참여한 이번 연구결과는 국제학술지 ‘미국 국립과학원회보(PNAS)’ 5월 13일 자 온라인판에 게재됐고 하이라이트 논문으로 소개됐다. (논문명 : Microbial production of methyl anthranilate, a grape flavor compound)
석유 자원의 고갈과 기후 변화 및 환경 문제 우려가 커지면서 여러 유용한 화학물질 생산을 위한 친환경적이고 지속 가능 공정의 중요성과 관심이 날로 커지고 있다. 특히 대사공학은 재생 가능한 비식용 바이오매스로부터 다양한 천연 및 비천연 화합물 생산을 가능하게 해 지속 가능한 발전을 위한 해결책을 제공해 왔다.
그러나 식물 유래의 천연화합물 생산을 위한 미생물 개발은 여전히 부족해 계속 도전해야 할 분야로 남아있다.
메틸안트라닐산은 콩코드 포도 특유의 향과 맛을 내는 주요 천연화합물로 여러 과일 및 식물에 함유돼 있다. 화장품이나 의약품 등에 향미 증진제로 광범위하게 사용되는 물질로 다방면으로 활용할 수 있다.
그러나 식물에서 메틸안트라닐산을 추출하는 방식은 경제성이 낮아 지난 100여 년간 유기용매를 사용하는 석유 화학적 방법으로 제조돼 인공착향료로 분류됐다.
이 특훈교수 연구팀은 대사공학 기법으로 미생물의 대사 회로를 설계해 포도당과 같이 재생 가능한 바이오매스로부터 100% 천연 메틸안트라닐산을 화학 촉매 없이 효율적으로 생산하는 공정을 최초로 개발했다.
연구팀은 이상(二相) 추출 발효 과정을 이용해 생산되는 메틸안트라닐산 메틸을 정제하는 방법도 개발했다.
이 특훈교수는 “지난 100년 동안 석유화학 기반으로만 생산된 메틸안트라닐산을 100% 바이오 기반의 친환경 방식으로 생산할 수 있게 된 기술이다”라며 “천연 메틸안트라닐산은 향후 식품, 의약품 및 화장품 산업에 다방면으로 이용할 수 있을 것이다”라고 밝혔다.
이번 연구는 과학기술정보통신부가 지원하는 기후변화대응기술개발사업의 ‘바이오리파이너리를 위한 시스템대사공학 원천기술개발 과제’의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 메틸안트라닐산 생산 과정
2019.05.20 조회수 16043 -
이상엽 교수, 미생물 발효한 친환경 기술로 햄(haem) 생산 기술 개발
〈 이 상 엽 특훈교수 〉
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 특훈교수 연구팀이 대장균을 발효시켜 바이오매스로부터 헴(haem)을 생산하고 세포 밖으로 분비할 수 있는 기술을 개발했다.
이는 대사공학 전략을 통해 헴의 생산량을 대폭 높이고 생산된 헴을 효과적으로 세포 바깥에 분비하는 데 성공한 친환경적, 효율적 원천기술로 생산한 헴을 이용해 각종 산업의 확장에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
자오신루이, 최경록 연구원이 참여한 이번 연구는 국제 학술지 ‘네이처 카탈리시스(Nature Catalysis)’ 8월 28일자 온라인 판에 게재됐다.
헴은 생명 유지에 필수적인 철분으로 혈액에서 산소를 운반하는 헤모글로빈이나 세포 호흡에 필수적인 사이토크롬을 비롯한 여러 중요한 단백질 기능에 핵심적 역할을 한다. 특히 인체 흡수율이 높기 때문에 고급 철분제나 약물로 이용된다.
무분별한 가축의 사육이 여러 사회 이슈를 불러일으키는 상황에서 최근 헴이 고기 맛을 내는 핵심 요소로 밝혀지며 콩고기에 미생물이나 식물에서 추출한 헴을 넣어 맛과 영양, 환경 등을 고려한 콩고기 조리법이 주목받기도 했다.
그러나 기존의 헴 생산 방식은 유기 용매를 이용한 동물의 혈액과 일부 식물 조직으로부터의 추출에 의존하고 있기 때문에 비효율적일 뿐 아니라 친환경적이지 않다는 한계가 있다.
대장균을 이용한 헴 생산 기술이 개발된 바 있지만 생산량이 수 밀리그램(mg)에 그치고 생산된 헴이 세포 내에 축적되기 때문에 헴 추출 등의 문제를 해결하지 못했다. 따라서 고농도로 헴을 생산하면서도 세포 바깥으로 헴을 분비해 정제를 용이하게 하는 친환경 생산 시스템 개발이 필요했다.
연구팀은 바이오매스를 이용한 고효율 헴 생산 미생물을 제작하기 위해 대장균 고유의 헴 생합성 회로를 구성했다. 또한 기존에 사용되지 않았던 C5 대사회로를 사용해 헴 생산의 전구체인 5-아미노레불린산을 생합성했다.
이를 통해 원가가 비싸고 세포 독성을 일으키는 물질인 글리신을 사용하지 않고도 헴 생산량을 대폭 높였다. 이 과정에서 연구팀은 헴 생산량이 향상됨에 따라 생산된 헴이 상당 비율로 세포 바깥으로 분비되는 것을 발견했다.
연구팀은 구성한 대장균의 헴 분비량을 더욱 높이기 위해 사이토크롬 생합성에 관여한다고 알려진 단백질인 헴 엑스포터를 과발현함으로써 헴 생산량과 세포외 분비량 모두가 향상된 헴 분비생산 균주를 개발했다. 이를 통해 헴 엑스포터와 헴의 세포외 분비 사이의 연관성을 밝혔다.
이번 연구를 통해 개발된 기술을 활용하면 환경, 위생, 윤리적 문제없이 재생 가능한 자원을 통해 헴 생산을 할 수 있다. 향후 의료 및 식품 산업 등 헴을 이용하는 다양한 분야에 중요한 역할을 할 것으로 예상된다.
이 특훈교수는 “건강 보조제, 의약품, 식품 첨가물 등 다양한 활용이 가능한 헴을 미생물발효를 통해 고효율로 생산했다”며 “생산된 헴의 3분의 2 가량을 세포 바깥으로 분비하는 시스템을 개발함으로써 산업적 활용을 위한 헴의 생산 및 정제를 용이하게 했다는 의의를 갖는다”고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부가 지원하는 기후변화대응기술개발사업의 ‘바이오리파이너리를 위한 시스템대사공학 원천기술개발 과제’ 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 대장균을 이용한 헴 생산 및 세포외 분비 전체 개념도
2018.09.06 조회수 14794 -
이상엽 특훈교수, 대장균 이용한 나노재료 생물학적 합성법 개발
〈 최 유 진 박사과정, 이 상 엽 특훈교수 〉
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 특훈교수 연구팀이 대장균을 이용해 다양한 나노재료를 생물학적으로 합성할 수 있는 기술을 개발했다.
이번 연구를 통해 기존의 물리, 화학적 방법으로 합성되지 않는 새로운 나노재료도 생물학적으로 합성할 수 있는 가능성을 제시했다.
중앙대학교 박태정 교수 팀과 공동으로 진행하고 우리 대학 최유진 박사과정이 1저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘미국 국립과학원 회보(PNAS)’ 5월 22일자 온라인 판에 게재됐다.
기존의 생물학적 나노재료는 주로 고온, 고압의 조건에서 합성되고 유독한 유기용매와 값비싼 촉매를 사용하기 때문에 환경오염과 높은 에너지 소모의 문제가 있었다.
대안으로 친환경적이고 경제적인 미생물을 활용한 생물 공학적 나노재료 합성법에 대한 연구가 진행되고 있다. 그러나 현재까지 보고된 합성기술은 나노재료의 종류가 다양하지 않고 결정질과 비결정질 나노재료의 합성 원리가 규명되지 않아 다양한 결정질의 나노재료를 만드는 데 어려움이 있다.
이 교수 연구팀은 유전자 재조합 대장균을 이용해 주기율표 기반의 35개 원소로 이뤄진 60가지의 다양한 나노재료를 친환경적으로 생물학적 합성하는 기술을 개발했다.
다양한 금속 이온과 결합할 수 있는 단백질인 메탈로싸이오닌(metallothionein)과 펩타이드인 파이로킬레틴(phytochelatin)을 합성하는 파이오킬레틴 합성효소(phytochelatin synthase)를 대장균 내에서 동시에 발현해 다양한 나노재료를 합성하는 데 성공했다.
연구팀은 각 원소별 푸베 다이어그램(pourbaix diagram)을 분석해 생물학적 나노재료의 합성 과정에서 열역학적 안정성을 갖는 화학종의 상태를 파악했다. 이를 기반으로 생물학적으로 합성 가능한 물질을 예측 및 생산하는 데 성공했다.
또한 용액의 pH를 조절해 기존 생물학적 합성 조건에서 합성이 불가능하거나 비결정질 나노재료로 합성되는 물질을 합성이 가능하게 만들었다.
연구팀의 이번 연구는 화학적 방법으로 합성하기 어렵거나 아직 보고되지 않은 다양한 나노소재의 종류를 확장시켰다는 의의를 갖는다.
이상엽 특훈교수는 “기존의 물리, 화학적인 공정을 통한 나노재료 합성이 아닌 박테리아를 대사공학적으로 개량한 뒤 생물 공학적 배양을 통해 원하는 나노입자를 쉽고 효율적으로 합성 가능한 기술이다”고 말했다.
또한 “생물공학적 방법으로 합성된 60개의 나노재료들은 나노입자, 나노막대, 나노 판상형 등의 모양을 가지며 향후 에너지, 의료, 환경 분야 등 다양한 산업적 응용이 가능하다”고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부 기후변화대응사업의 ‘바이오리파이너리를 위한 시스템대사공학 연구과제’의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 재조합 대장균을 이용한 다양한 나노재료들의 생물학적 합성 기술의 전체 모식도 및 이미지
2018.05.23 조회수 13917 -
이상엽, 김현욱 교수, 약물 상호작용 예측기술 DeepDDI 개발
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 특훈교수와 김현욱 교수 공동 연구팀이 약물-약물 및 약물-음식 간 상호작용을 정확하게 예측하기 위해 딥 러닝(deep learning)을 이용해 약물 상호작용 예측 방법론인 딥디디아이 (DeepDDI)를 개발했다.
김현욱 교수, 류재용 연구원이 공동 1저자로 참여한 이번 연구는 국제학술지 ‘미국 국립과학원 회보(PNAS)’ 4월 16일자 온라인판에 게재됐다.
기존의 약물 상호작용 예측 방법론은 약물-약물 간의 상호작용 가능성만을 예측할 뿐, 두 약물 간의 구체적인 약리작용에 대한 정보는 제공하지 못했다. 이러한 이유로 맞춤형 약물 처방, 식이요법 등 응용 연구에서 체계적인 근거를 제시하거나 가설을 세우는 데에 한계가 있었다.
연구팀은 딥 러닝(deep learning) 기술을 적용해 19만 2천 284개의 약물-약물 상호작용을 아우르는 86가지의 약물 상호작용을 92.4%의 정확도로 예측하는 시스템 딥디디아이 (DeepDDI)를 개발했다.
딥디디아이는 두 약물 A, B 간의 상호작용에 대한 예측 결과를 다음과 같이 사람이 읽을 수 있는 영문 문장으로 출력한다 : “The metabolism of Drug B can be decreased when combined with Drug A (약물 A를 약물 B와 함께 복용 시 약물 B의 약물 대사가 감소 될 수 있다)”
연구팀은 딥디디아이를 이용해 두 약물 복용 시 일어날 수 있는 유해반응의 원인, 보고된 인체 부작용을 최소화시킬 수 있는 대체 약물, 특정 약물의 약효를 떨어뜨릴 수 있는 음식 및 음식 성분, 지금껏 알려지지 않은 음식 성분의 활성 등을 예측했다.
이번 연구성과로 약물-약물 및 약물-음식 상호작용을 정확하게 예측할 수 있는 시스템을 활용하는 것이 가능해졌으며 이는 신약개발, 복합적 약의 처방, 투약시의 음식조절 등을 포함해 헬스케어, 정밀의료 산업 및 제약 산업에 중요한 역할을 할 것으로 기대된다.
이상엽 특훈교수는 “이번 연구결과는 4차 산업혁명 시대의 정밀의료를 선도할 수 있는 기반 기술을 개발한 것이다”며, “복합 투여되는 약물들의 부작용을 낮추고 환자 맞춤형 약물 처방과 식이요법 제안을 통한 효과적인 약물치료 전략을 수립할 수 있다. 특히 고령화 사회에서 건강한 삶을 유지하는데 필요한 약-음식 궁합에 대한 제안을 해 줄 수 있는 시스템으로 발전해 나갈 것이다”고 말했다.
이 연구성과는 과학기술정보통신부의 바이오리파이너리를 위한 시스템대사공학 연구사업, KAIST의 4차 산업혁명 인공지능 플래그십 이니셔티브 연구사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 딥디디아이 (DeepDDI)의 모식도 및 예측된다양한 약물-음식성분의 상호작용들의 시각화
2018.04.18 조회수 16274 -
이상엽 특훈교수, 병원균이 항생제에 내성을 갖는 원리 규명
〈 이 상 엽 교수 〉
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 교수와 덴마크 공대(DTU) 노보 노르디스크 바이오지속가능센터(Novo Nordist Foundation Center for Biosustainability) 공동 연구팀이 박테리아 병원균이 항생제에 대한 내성을 획득하는 작동 원리를 밝혔다.
이번 연구결과는 국제 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 7일자 온라인 판에 게재됐다.
항생제 남용 등으로 인해 항생제 내성균이 점점 더 늘어나고 있다. 이는 인류의 생존을 위협하는 문제로 그 심각성이 전 세계적으로 점점 커지고 있다.
인체 감염균이 항생제 내성을 갖는 방식에는 항생제를 분해하는 효소를 갖거나 다시 뱉어내는 등 다양한 방식이 있다. 그 중 대표적인 것은 항생제 내성 유전자를 획득해 항생제를 무용지물로 만드는 것이다.
내성 유전자는 보통 항생제를 생산하는 곰팡이나 악티노박테리아에서 발견된다. 이는 해당 항생제를 만드는 곰팡이와 박테리아가 자기 스스로를 항생제로부터 보호하기 위해 갖고 있는 것이다.
이 내성 유전자를 인체 감염균이 획득하면 항생제 내성을 갖게 된다. 이러한 사실은 게놈 정보 등을 통해 이미 알려져 있는 사실이다.
그러나 어떤 방식으로 항생제 내성 유전자들이 인체 감염균에 전달되는지는 밝혀지지 않았다.
이상엽 교수와 덴마크 공대 공동 연구팀은 항생제 내성 유전자가 직접적으로 인체 감염균에 전달되는 것이 아니라 연구팀이 캐리백(carry-back)이라고 이름 지은 복잡한 과정을 통해 이뤄지는 것을 규명했다.
우선 인체 감염균과 방선균이 박테리아간의 성교에 해당하는 접합(conjugation)에 의해 인체 감염균의 DNA 일부가 방선균으로 들어간다.
그 와중에 항생제 내성 유전자 양쪽 주위에도 감염균의 DNA가 들어가는경우가 생긴다. 이 상태에서 방선균이 죽어 세포가 깨지면 항생제 내성 유전자와 감염균의 DNA 조각이 포함된 DNA들도 함께 나오게 된다.
이렇게 배출된 항생제 내성 유전자에는 인체 감염균의 일부 DNA가 양쪽에 공존하고 있다. 이 때문에 인체 감염균은 자신의 게놈에 재삽입이 가능해지고 이를 통해 항생제 내성을 획득한다.
연구팀은 생물정보학적 분석과 실제 실험을 통해 이를 증명했다.
이 교수는 “이번 연구결과는 인체 감염 유해균들이 항생제 내성을 획득하는 방식 중 한 가지를 제시한 것이다”며 “병원 내, 외부의 감염과 예방 관리시스템, 항생제의 올바른 사용에 대해 다시 한 번 생각할 수 있는 기회를 제공할 것이다”고 말했다.
이번 연구는 노보 노르디스크 재단과 미래창조과학부 원천기술과(바이오리파이너리를 위한 시스템대사공학 연구사업)의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 항생제 내성 유전자가 전달되는 캐리백 현상의 모식도
2017.06.19 조회수 18105 -
박사과정 4명, 학술지에 초청 논문 게재
〈 이상엽 교수 연구팀 〉
우리 대학 생명화학공학과 네 명의 박사과정 학생들(지도 : 이상엽 특훈교수)이 시스템대사공학(Systems metabolic engineering) 전략을 주제로 초청 리뷰논문을 게재했다.
이상엽 교수의 지도 아래 최경록, 신재호, 조재성, 양동수 네 명의 학생이 주도한 이번 논문은 미생물 분야 학술지 ‘에코살 플러스(EcoSal Plus)’ 10일자 온라인 판에 게재됐다.
이번 논문은 학술 및 산업적으로 널리 연구되고 활용되는 대장균의 시스템대사공학 연구 전략을 총망라했다. 시스템대사공학은 이상엽 특훈교수가 창시한 과학기술 분야로 기존 대사공학에 시스템생물학, 합성생물학, 진화공학 등을 융합한 학문이다.
이번 리뷰 논문에서는 ▲시스템대사공학에서 활용하는 다양한 실험 기법 ▲시스템대사공학 연구 전략 ▲시스템대사공학 전략을 적용해 대량생산 및 산업화에 성공한 바이오리파이너리 사례를 다룬다.
대사공학은 미생물의 대사 흐름을 조절해 화합물을 생산할 수 있는 세포 공장 구축을 목표로 한다. 바이오매스 등 재생 가능한 탄소원을 먹이로 삼아 미생물을 배양해, 다양한 산업 및 의약 물질을 생산하는 바이오리파이너리 분야의 핵심 요소로 평가받는다.
특히 기존 대사공학에 시스템대사공학 전략을 적용하면 물질을 대량생산할 수 있는 고성능 균주를 효과적으로 구축할 수 있어 비용 절감을 기대할 수 있다.
또한 균주가 대규모 바이오리파이너리 공정에 적합하도록 지속적으로 최적화하는 과정도 포함돼 미래에는 석유화학 산업을 대체할 수 있을 것으로 기대된다.
에코살 플러스는 두 번에 걸쳐 출판된 ‘대장균과 살모넬라(Escherichia coli and Salmonella: Cellular and Molecular Biology)’ 책자를 전신으로 하는 온라인 리뷰 학술지이다.
생물학 연구에서 중요한 대장균 등의 미생물에 관련한 유전, 생화한, 대사 등 모든 분야를 다뤄 생물학 전반 연구의 주요 지침서로 알려져 있다.
이 교수는 “이번 초청 리뷰는 최경록, 신재호, 조재성, 양동수 네 명의 박사과정 학생들이 세계적 수준의 전략 제시 능력을 갖췄음을 증명한 것이다”며 “생명공학분의 바이블로 불리는 에코살 플러스에 논문을 게재한 학생들이 매우 자랑스럽다”고 말했다.
2016.03.30 조회수 12196