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RNA 유전자 가위 정밀제어기술로 유전자 치료 성큼
최근 유전자 치료제 개발에 있어 중요한 역할을 하는 유전자 가위(CRISPR/Cas) 기술은 DNA 편집을 통해 영구적인 치료 효과를 보일 수 있으나, 비표적 효과에 의한 생체 내 부작용에 의한 돌연변이가 발생하였을 때, 대체할 방안이 불명확하다. DNA 편집의 잠재적인 위험성을 극복하여 특이적으로 인식하고 조절할 수 있는 RNA 대상으로 하는 유전자 가위 시스템이 주목받고 있다.
우리 대학 생명과학과 허원도 교수 연구팀이 세계 최초로 RNA 유전자 가위 기술 (CRISPR/Cas13)의 활성을 화학 유전학 및 광유전학으로 조절해 시간 및 공간적으로 표적 RNA의 염기 편집을 수행하는 기술을 개발했고, 동물 모델에서의 RNA 염기 편집 효과를 입증했다고 7일 밝혔다.
허원도 교수 연구팀은 구조가 알려지지 않은 단백질의 구조를 재구조화해, 화학적 및 광유전학적으로 조절 가능한 Cas13 단백질 조각을 예측하고 개발하는 데 성공했다. 이를 통해 개발된 에디터 기술로 RNA 분해 및 RNA 염기 편집을 실시간으로 유도할 수 있으며, RNA 염기 편집의 활성을 가역적으로 조절할 수 있음을 확인했다. 또한, 기존 연구자들이 실험에 이용하던 세포모델에서 더 나아가 세계 최초로 실험 쥐 모델에 해당 시스템을 적용해 광유전학적으로 RNA 염기 편집이 효과적으로 일어나는 것을 입증했다.
이번 연구는 유전자 가위 시스템을 활용한 유도 가능한 RNA 조절 시스템 개발로, 질병과 관련된 돌연변이를 표적으로 하는 RNA 기반 치료법의 발전 및 세포 내 RNA 기반 연구의 적용에 기여할 것으로 기대된다. 특히 생체 내 전달 목적으로 주로 사용되는데 연구팀은 RNA 대상 편집 시스템에서 단백질의 상대적으로 큰 크기를 유전체 전달에 있어서 임상적 적용에 한계점을 가지고 있다는 점을 감안하여 DNA 크기 제한을 분할 시스템으로 극복하고, 실험 쥐의 기관 내에서 다양한 모델 시스템 구축을 통해 생체 내 RNA 연구의 적용 범위를 확장할 수 있다.
연구를 주도한 허원도 교수는 “재결합이 가능한 분할 단백질 Cas13 조각을 개발해, 화학적 및 광유전학적으로 특정 시공간에서 정밀하게 조절되는 RNA를 실험적으로 확인했다. 이 기술은 그동안 실험적 한계로 인해 어려웠던 복잡한 RNA 연구를 촉진할 것으로 기대된다.라고 말했다.” 아울러 “유전자 가위 시스템을 활용한 유도 가능한 RNA 조절 시스템 개발로, 질병과 관련된 돌연변이를 표적으로 하는 RNA 기반 치료법의 발전 및 세포 내 RNA 기반 연구의 적용에 기여할 것으로 기대된다”라고 전했다.
우리 대학 생명과학과 유정혜 박사과정이 제1 저자로 수행한 이번 연구는 저명 국제 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈 (Nature Communications)’ 2024년 1월 22일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명: Programmable RNA base editing with photoactivatable CRISPR-Cas13). (Impact Factor: 17.694). (DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-44867-2)
한편, 이번 연구는 삼성미래기술육성재단과 정부의 재원으로 한국연구재단 바이오·의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.02.07
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숨겨진 효소 쏙쏙 찾아내는 인공지능 개발
대장균은 가장 많이 연구된 생명체 중 하나에 해당되지만 아직 대장균을 구성한 단백질 30%의 기능에 대해 명확하게 밝혀지지 않았다. 이에 대해 인공지능을 활용하여 아직 명확하게 밝혀진 바 없던 단백질에서 464종의 효소를 발견하였으며, 이 중 3종의 단백질의 예측된 기능을 시험관 내 효소 분석 방법을 통해 검증하는데 성공하였다.
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 특훈교수와 캘리포니아대학교 샌디에이고(UCSD) 생명공학과 버나드 펄슨(Bernhard Palsson) 교수 공동연구팀이 단백질 서열을 활용, 해당 단백질의 효소 기능을 예측할 수 있는 인공지능, `딥 EC 트랜스포머(DeepECtransformer)'를 개발해 빠르고 정확하게 효소 기능을 파악할 수 있는 예측 시스템을 구축했다고 24일 밝혔다.
효소는 생물학적 반응을 촉매하는 단백질로서, 생명체 내 존재하는 다양한 화학 반응과 이에 따라 결정되는 생명체의 대사 특성을 파악하기 위해서는 각 효소의 기능을 이해하는 것이 필수적이다. EC 번호(효소 고유 번호, Enzyme Commission number)는 국제생화학 및 분자 생물학연맹 (International Union of Biochemistry and Molecular Biology, IUBMB)가 고안한 효소 기능 분류 체계로서, 다양한 유기체의 대사 특성을 이해하기 위해선 게놈 서열에서 존재하는 효소의 종류와 EC 번호를 빠르게 분석할 수 있는 기술 개발이 필요하다.
단백질의 기능 및 효소 기능 예측을 위해 인공지능을 활용하는 다양한 예측 시스템 또한 보고됐지만, 인공지능의 추론 과정을 직접 확인할 수 없는 블랙박스(black box)의 특징을 가졌거나, 효소 서열 내 아미노산 잔기(최소 단위) 수준으로 해석하지 못하는 문제가 있었다.
공동연구팀은 심층학습 기법과 단백질 상동성 분석 모듈을 활용해 주어진 단백질 서열의 효소 기능을 예측하는 인공지능 딥 EC 트랜스포머(DeepECtransformer)를 개발했다. 연구팀은 이번 연구에서 더 다양한 효소 기능을 정확하게 예측할 수 있도록 단백질 서열 전체 문맥에서 효소 기능에 중요한 정보를 추출하였고, 이를 통해 효소의 EC 번호를 정확하게 예측할 수 있었다. 개발된 인공지능은 총 5,360종류의 EC 번호를 예측할 수 있었다.
공동연구팀은 나아가 딥 EC 트랜스포머의 인공신경망 내 정보 흐름을 분석하여 인공지능이 추론 과정에서 효소 기능에 중요한 활성 부위나 보조 인자 결합 부위 정보를 활용하고 있음을 밝혀냈다. 이처럼 인공지능의 블랙박스를 해석함으로써 인공지능이 학습 과정에서 스스로 효소 기능에 중요한 특징을 파악하고 있음을 연구팀은 확인했다.
이번 논문의 제1 저자인 우리 대학 김기배 박사과정생은 “이번에 개발한 예측 시스템을 활용해 아직 밝혀진 적 없던 효소의 기능을 새롭게 예측하고 실험으로 검증할 수 있었다”고 말했다. 그는 또한 “딥 EC 트랜스포머를 활용해 생명체 내 밝혀지지 않았던 효소를 파악함으로써 유용 화합물을 생합성하기 위해 필요한 효소나 플라스틱을 생분해하기 위해 필요한 효소 등 다양한 대사 과정을 새롭게 밝혀낼 수 있을 것”이라고 덧붙였다.
또한 이상엽 특훈교수는 “효소 기능을 빠르고 정확하게 예측하는 딥 EC 트랜스포머는 기능 유전체학의 핵심 기술로서 시스템 수준에서 전체 효소들의 기능들을 분석할 수 있게 한다”며 “이를 활용해 모든 효소 정보를 포함한 대사 네트워크를 기반으로 친환경 미생물 공장 개발을 수행할 수 있을 것”이라고 밝혔다.
생명화학공학과 김기배 박사과정이 참여한 이번 논문은 국제 학술지 네이처(Nature) 誌가 발행하는 `네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)'에 동료 심사를 거쳐 11월 14일 字 게재됐다.
※ 논문명 : 트랜스포머 레이어와 딥러닝을 사용하여 효소 인코딩 유전자의 기능적 주석 달기 (Functional annotation of enzyme-encoding genes using deep learning with transformer layers)
※ 저자 정보 : 김기배 (한국과학기술원, 제1 저자), 김지연 (한국과학기술원, 제2 저자), 이종언 (한국과학기술원, 제3 저자), Charles J. Norsigian (UCSD, 제4 저자), Bernhard O. Palsson (UCSD, 제5 저자) 및 이상엽(한국과학기술원, 교신저자) 포함 총 6 명
한편, 이번 연구는 과기정통부가 지원하는 ‘석유대체 친환경 화학기술개발사업의 ‘바이오화학산업 선도를 위한 차세대 바이오리파이너리 원천기술 개발’ 과제(과제책임자 KAIST 이상엽 특훈교수)의 지원을 받아 수행됐다.
2023.11.24
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유전자 가위와 약물로 동시에 암을 잡는 신약 개발
암은 과거부터 인류의 건강을 위협하는 요인이다. 암을 치료하는 방법으로 임상에서 주로 화학 약물 및 항체 치료가 사용되고 있으나, 심각한 부작용 또는 반복 투여가 필요해 어려움이 있다. 따라서, 영구적인 유전자 조절을 일으키는 유전자가위(CRISPR, 이하 크리스퍼) 기반 유전자 교정 기술을 이용하면 문제를 극복할 수 있지만, 생체 내 전달이 어려워 효과적인 전달 방법이 절실히 필요한 실정이다.
우리 대학 생명과학과 정현정 교수, 화학과 박희성 교수 공동연구팀이 유전자가위 기반 항암 신약으로 크리스퍼 단백질 및 화학 약물을 동시에 생체 내에 전달하는 나노복합체를 개발해 기존 항암제보다 월등한 항암 효능을 보였다고 3일 밝혔다.
크리스퍼 기술은 표적 세포에서 정밀하고 영구적으로 유전자 교정을 일으킬 수 있어 기존 유전자 조절 방법에 비해 암의 치료제로서 큰 장점이 있다. 하지만 크리스퍼의 구성 요소인 단백질과 가이드 RNA를 생체 내에 전달했을 때 극히 낮은 조직 투과성 및 세포 유입 효율로 인해 치료 효능이 떨어진다. 이러한 한계점을 극복하기 위해 지질 나노입자, 고분자, 무기나노입자 등에 나노 전달체에 기반한 전달 방법이 개발됐으나, 여전히 효능이 떨어지고 심각한 독성 및 부작용 문제가 나타났다.
이러한 문제점들을 극복하기 위해 연구팀은 크리스퍼 단백질 Cas9에 서로다른 작용기가 간단히 결합되는 클릭 화학 작용기를 내재하기 위해 비천연 아미노산을 도입한 생직교 반응형 Cas9을 개발했다. 생직교 반응은 살아있는 시스템 내에서 본질적인 생화학 과정을 방해하지 않고 일어나는 반응을 말한다. 연구팀은 기존 나노 전달체의 독성 및 한계를 극복하기 위해 극미량의 고분자 물질을 생직교 반응형 Cas9에 결합시킴으로써 생체 내에 안전하게 전달 및 유전자 교정을 일으킬 수 있음을 확인했다. 또, 항암 신약으로써 효능을 극대화하기 위해 기존에 유방암 항암제로 사용되는 올라파리브(olaparib)을 생직교 반응에 의해 Cas9에 결합시킴으로써 병용 치료를 위한 유전자가위 나노복합체인 콤바인 (ComBiNE, Combinatorial and bioorthogonal nano-editing complex)을 개발했다.
연구팀은 개발한 유전자교정 나노복합체를 이용해 유방암 세포 및 동물모델에서 DNA 복구에 관여하는 유전자 교정 및 올라파리브의 작용으로 기존 항암제 및 단독 치료제에 비해 월등한 항암효과가 나타남을 확인했다.
이번 연구는 최초로 크리스퍼 단백질과 화학 항암제를 단일 제형으로 안전하고 효과적인 생체 내 유전자 교정을 일으켜 높은 항암 효능을 보였다는 점에서 큰 의의가 있다. 연구팀은 이번 연구 결과가 향후 다양한 암종에 대해 유전자 및 화학 약물 기반 병용 치료제로서 적용할 수 있는 강력한 플랫폼 기술로 활용될 것을 기대하고 있다.
우리 대학 생명과학과 마셀 야니스 베하(Marcel Janis Beha) 박사와 석박사통합과정 임산해 학생, 화학과 석박사통합과정 김주찬 학생이 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제학술지 `어드밴스드 사이언스(Advanced Science)'에 7월 23일 온라인 게재됐다. (논문명: Bioorthogonal CRISPR/Cas9-Drug Conjugate: A Combinatorial Nanomedicine Platform)
한편 이번 연구는 한국연구재단, 보건복지부 및 삼성미래기술육성사업의 지원을 통해 이뤄졌다.
2023.08.03
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인공지능 기반 대장암 3차원 게놈 지도 최초 해독
세계 최초로 예전에 비해 최대 규모로 한국인 대장암 환자 3차원 게놈 지도를 작성하여 화제다.
우리 대학 생명과학과 정인경 교수 연구팀이 서울대학교 암연구소 김태유 교수 연구팀과의 공동연구를 통해 인공지능 기반 알고리즘을 활용, 한국인 대장암 환자의 3차원 게놈 지도를 최초로 제시했으며 이를 토대로 암 세포 특이적인 유전자 조절 기전을 통해 특정 종양유전자들이 과발현되는 현상을 규명했다고 24일 밝혔다.
1차원적 게놈 서열 분석에 기반한 현재의 암 유전체 연구는 종양유전자들의 과발현 기작을 설명하는데 한계가 있었다. 하지만 3차원 공간상에 게놈이 어떻게 배열되는지를 분석하는 3차원 게놈 (3D genome) 구조 연구는 이러한 한계를 극복 가능케 하고 있다. 본 연구에서는 정상 세포에서는 존재하지 않는 암 세포 특이적 염색질 고리(chromatin loop) 구조가 유전자 발현 촉진 인자인 인핸서와 종양유전자 사이의 상호작용을 형성하여 과발현을 유도하는 인핸서 납치(enhancer-hijacking) 현상에 초점을 두어 연구하였다.
우리 대학 생명과학과 김규광 박사과정이 주도한 이번 연구는 게놈간의 공간상 상호작용을 측정할 수 있는 대용량 염색체 구조 포착 Hi-C (High-throughput Chromosome Conformation Capture) 실험 기법을 활용하여 대장암 3차원 게놈 지도를 작성하고 대장암 특이적 3차원 게놈 변화를 환자 개개인별로 분석할 수 있는 인공지능 기반 알고리즘을 개발했다. 그 결과 공동연구팀은 광범위한 규모의 3차원 게놈 구조 변화와 이로 인한 다양한 종양유전자의 활성화를 확인했다.
연구팀은 이번 연구를 통해 암 특이적 3차원 게놈 구조의 변화로 인한 종양유전자 활성 기작을 명확히 제시하였으며 이로 인한 환자 예후와 약물 반응 등 임상적인 특성과의 연관성까지 제시해 맞춤 치료 원천기술 확보에 기여했다.
지금까지 암 세포주에 대한 3차원 게놈 구조 연구는 일부 보고 되었으나, 대규모 환자 암조직에 대한 연구는 조직 내 세포 이질성, 종양 순도, 암세포 이질성 등의 문제로 인한 정밀 암 특이적 3차원 게놈 구조 분석의 한계로 수행되지 못하였다.
반면에 이번 연구에서 연구팀은 AI 기반 알고리즘으로 환자 개인 종양 조직으로부터 얻어진 복잡한 신호를 해석할 수 있었으며 그 결과 최대 규모인 환자 40명의 종양 조직과 인접한 정상 대장 조직을 사용해 3차원 게놈 지도를 작성할 수 있었다. 또한 DNA 서열정보를 보여주는 전장유전체 지도의 경우 다양한 인종에 대해 생산되고 있고 한국인의 전장유전체 지도 또한 개발되었으나 한국인 3차원 게놈 지도, 특히 종양 조직에 대한 3차원 게놈 지도는 이번 연구에서 최초로 제시됐다.
이번 연구 결과는 국제 학술지, `셀 리포츠(Cell Reports, IF=9.995)'에 7월 13일 자로 출판됐다. (논문명: Spatial and clonality-resolved 3D cancer genome alterations reveal enhancer-hijacking as a potential prognostic marker for colorectal cancer)
서울대학교병원 혈액종양내과 김태유 교수는 “이러한 결과는 개별 암 환자들마다 서로 다르게 나타나는 종양 이질성을 이해하는 데 매우 중요한 요소가 될 수 있으며, 이를 이용한 환자 맞춤형 치료 연구의 시발점이 될 것이다”라고 말했다. 생명과학과 정인경 교수는 “기존의 점돌연변이나 유전체 변이만으로는 설명이 어려운 암 유전체를 3차원 게놈 구조 관점에서 재해독하고 신규 암 타겟을 발굴할 수 있는 수 있는 새로운 접근법을 제시했다”라고 밝혔다.
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부와 서경배과학재단의 지원을 받아 수행됐다.
2023.07.24
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정크 DNA가 노화와 발암에 관여한다
인간 유전체 중 일반적인 단백질 생성 유전자는 전체 염기서열의 1% 정도에 불과하며 나머지 99%의 유전체 영역은 그 기능이 뚜렷하게 알려지지 않아 ‘쓸모없는 DNA’라는 뜻으로 ‘정크 DNA’라고 불리고 있다. 정크 DNA 가운데 약 1/6을 차지하는 L1 점핑 유전자는 활성화될 경우 세포의 유전정보를 파괴하거나 교란하는 역할을 할 수 있어 사람의 진화 과정에서 불활성화(화석화) 됐다고 알려져 있었다. 하지만 이번 연구에서 L1 점핑 유전자가 활성화되며, 노화와 발암 과정에 연관이 있음을 처음 확인하였다.
우리 대학 의과학대학원 주영석 교수 연구팀이 서울대학교병원 외과 김민정 교수, 고려대학교 의과대학 권현우 교수팀과의 공동연구로 ‘L1 점핑 유전자’의 활성화에 의한 사람 대장 상피 세포의 유전체 파괴 현상을 규명했다고 15일 밝혔다.
의과학대학원 남창현 박사과정과 육정환 박사(現 서울대병원 내과 임상조교수)가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처(Nature)' 5월 10일 字 온라인판(영국 현지시간)에 게재됐다 (논문명 : Widespread somatic L1 retrotransposition in normal colorectal epithelium). 이번 연구에는 한국과학기술정보연구원 (KISTI), 서울대학교병원 내과, 연세대학교 의과대학, 서울시립대학교, 및 KAIST 교원창업기업 지놈인사이트(Genome Insight)의 연구자들도 참여했다.
우리 몸에서 L1 점핑 유전자의 활성화는 유전체 서열의 ‘파괴적 혁신’을 일으킬 수 있기 때문에 인간 종의 진화 과정을 촉진하였다고 알려져 있으나, 사람 개개인의 입장에서는 L1 점핑 유전자의 활성화가 세포 유전체의 파괴 및 암 등 질병 발생을 촉진하여 생존에 불리하기 때문에 현생 인류에서 대다수의 L1 점핑 유전자는 불활성화(화석화)된 것으로 여겨졌다.
이번 연구는 이러한 일반적인 믿음과는 달리 L1 점핑 유전자의 일부는 아직도 특정 조직에서 활성화될 수 있고, 노화 과정에서 이들이 유전체 돌연변이를 빈번하게 생성하고 있음을 명확하게 규명하여, 세포의 노화 및 암 발생 과정을 이해하는 새로운 관점을 제시한 것으로 평가된다.
연구팀은 28명의 개인의 피부(섬유아세포), 혈액 및 대장 상피 조직에서 확보한 총 899개 단일세포의 전장 유전체(whole-genome sequencing) 서열을 생명정보학 기법으로 분석했다. L1 점핑 유전자에 의한 돌연변이의 빈도는 세포 종류에 따라 큰 차이를 보였으며 노화된 대장 상피세포에서 주로 발견됐다. 연구팀은 L1 점핑 유전자의 활성화에 의한 대장 상피세포의 유전체 돌연변이가 태어나기 전 배아 발생단계에서부터 평생에 걸쳐서 지속적으로 일어나고 있음을 확인했다. 연구에 따르면 40세가 된 개인의 대장 상피 세포들은 평균적으로 1개 이상의 L1 점핑 유전자에 의한 돌연변이를 갖게 된다.
연구팀은 L1 점핑 유전자 활성화 기전을 추적하기 위해 DNA 뿐만 아니라 후성 유전체 (DNA 메틸레이션) 서열을 함께 확인하였다. L1 점핑 유전자가 활성화된 세포에서는 후성 유전체의 불안정성이 발견되어 후성 유전체의 변화가 L1 점핑 유전자의 활성을 조절하는 스위치임을 확인하였다. 연구팀은 세포들의 배아발생과정을 추적하여, 이러한 후성 유전체 불안정성의 대다수가 초기 배아 발생과정에 형성되었음을 제시하였다.
이번 연구는 향후 더 많은 조직에서 L1 점핑유전자 활성화에 의한 노화 및 발암 과정을 확인하고 이의 활성화를 억제하여 인체 노화 및 질환 발생을 제어하는 기술개발에 이바지할 수 있을 것으로 연구팀은 기대했다.
의과학대학원 주영석 교수는 "전장유전체 및 생명정보학의 광범위한 적용을 통해 그동안 규명하기 어려웠던 L1 점핑 유전자에 의한 생명현상을 확인한 대표적인 연구ˮ라며 “이번 연구는 DNA 돌연변이가 암이나 질환을 갖고 있는 세포의 전유물이 아니며, 인간의 정상 세포의 노화과정에서 세포 자체의 불안정성에 의해 끊임없이 돌연변이가 생성되고 있음을 보여준다”라고 말했다.
서울대학교병원 외과 김민정 교수는 "임상현장에서 체계적으로 확보한 사람 유래 조직이 실제 인간에서 일어나는 질병 과정을 발견하는 데 큰 역할을 할 수 있음을 보여주는 사례ˮ라며 "향후 임상 및 기초의학의 밀접한 공동연구가 필요하다ˮ라고 말했다.
고려대학교 의과대학 핵의학과 권현우 교수는 “그동안 연구팀에서 고도화한 단일세포 유전체 기술이 큰 결실을 맺게 되어 기쁘다”라며 “앞으로 지속적으로 단일세포 유전체 기술을 선도할 수 있도록 매진할 것”이라고 말했다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 리더연구, 한국연구재단 생애첫연구, 한국보건산업진흥원 융합형 의사과학자 양성 지원 사업, 서경배과학재단 신진과학자 연구지원 프로그램의 지원을 받아 수행됐다.
2023.05.15
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파킨슨병 발병 3차원 게놈 지도 최초 제시
파킨슨병은 60세 이상 인구의 1.2% 이상 발병하는 흔한 퇴행성 뇌 질환으로 급격한 인구 고령화에 따라 전 세계적으로 발병률이 증가하고 있어, 2040년 약 1,420만 명의 환자가 발병할 것으로 예측되고 있다. 현재 파킨슨병의 다양한 발병 원인이 명확하게 규명되지 않은 상황에서, 비정상적으로 발생하는 후성 유전학적 특징들이 파킨슨병 발병에 관여하는 것을 최초로 확인되어 화제다.
우리 대학 생명과학과 정인경 교수 연구팀이 미국 국립보건원(National Institute of Health, NIH) 산하 국립노화연구소(National Institute on Aging, NIA) 엘리에자 매슬리아(Eliezer Masliah) 교수와의 공동연구를 통해 전 세계 최초로 파킨슨병 발병 뇌 조직의 단일세포 3차원 후성유전체 지도를 작성하고, 이를 토대로 656개의 파킨슨병 연관 신규 유전자들을 제시했다고 8일 밝혔다.
이번 연구에서 연구팀은 최신 개발된 단일세포 유전체 기술과 3차원 후성 유전체 기술을 접목하여 신경세포 뿐 아니라 뇌 환경 유지에 주요한 역할을 하는 것으로 알려진 신경교세포 (희소돌기아교세포, 미세아교세포 등)의 후성유전적 변화들이 3차원 게놈 구조를 통해 파킨슨병 발병에 관여하는 것을 밝혔다. 이러한 비정상적인 후성유전학적 특징들은 파킨슨병의 원인 또는 진행에 관여하는 유전자 발현 조절에 핵심적인 역할을 하기 때문에, 본 연구 결과는 차후 진단과 치료 연구에 중요한 단서를 제공하게 될 것이라고 연구팀은 전했다.
이번 연구를 수행한 생명과학과 이정운 박사는 단일세포 수준에서 환자 뇌조직을 분석한 결과 기존의 신경세포에 국한된 연구에서 한발 나아가, 신경교세포 또한 파킨슨병에 중요한 역할을 할 수 있다는 단서를 제시하였다는 점에서 중요한 발견이라고 밝혔다.
이번 연구 결과는 국제 학술지, ‘사이언스 어드벤시스(Science Advances, IF=14.14)'에 4월 14일 게재됐다. (논문명 : Characterization of altered molecular mechanisms in Parkinson’s disease through cell type-resolved multi-omics analyses)
교신 저자인 정인경 교수는 "이번 연구 결과는 퇴행성 뇌 질환의 표적 발굴에 있어 3차원 후성유전체 지도 작성의 중요성을 보였기에 차후 다양한 복합유전질환 규명에도 중요하게 활용될 것이다ˮ라고 말했다.
한편 이번 연구는 서경배과학재단, 보건복지부, 과학기술정보통신부의 지원을 받아 수행됐다.
2023.05.08
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RNA 유전자 가위 기술로 코로나바이러스 싹둑
엔데믹(endemic)으로 지정된 코로나 19 바이러스(이하 SARS-CoV-2)는 변이가 매우 빈번하고 빠른 RNA 바이러스이다. 따라서 전 세계 연구자들은 신·변종 바이러스 출현에 따른 새로운 팬데믹에 대비하기 위해 범용 코로나 바이러스 감염병 치료제 개발에 몰두하고 있다.
우리 대학 생명과학과 허원도 교수 연구팀과 전북대 강상민 교수 연구팀이 공동연구를 통해 세계 최초로 RNA 유전자 가위 기술을 이용해 RNA 바이러스 유전체 내 슈도낫 부위를 타겟해 바이러스 증식을 강력하게 차단할 수 있는 핵심 타겟부위를 발견했고, 전북대학교 인수공통감염병 연구소와의 협업을 통해 동물모델에서 COVID-19 치료 효과를 입증했다고 1일 밝혔다.
우리 대학 자연과학연구소 유다슬이 연구조교수, 전북대학교 한희정 박사과정, KAIST 생명과학과 유정혜 박사과정, KAIST 생명과학과 김지혜 선임연구원이 공동 제 1저자로 수행한 이번 연구는 저명 국제 학술지 ‘몰레큘러 테라피 (Molecular Therapy)’ 2023년 3월호에 온라인으로 출판됐다. (논문명: Pseudoknot-targeting Cas13b combats SARS-CoV-2 infection by suppressing viral replication). (Impact Factor: 12.91). (DOI: https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.03.018)
SARS-CoV-2 바이러스는 세포 내 감염 후 매우 빠른 속도로 바이러스 단백질을 복제하고 증식하여 숙주 세포의 기능을 완전히 망가뜨린다. RNA 바이러스 유전체를 직접 분해해 바이러스 증식을 억제하는 시도는 이전부터 있어왔으나 이런 빠른 코로나 증식을 완전히 막기에는 역부족이었다.
연구팀은 RNA 유전자 가위 기술로 코로나 바이러스 내 유전자 발현 조절 중추 역할을 하는 슈도낫 부위를 타겟함으로써 99.9퍼센트의 바이러스 증식 억제 효과가 있음을 입증했다. 이는 슈도낫 부위가 코로나 바이러스의 가장 취약한 급소임을 보여주는 결과이기도 하다.
본 기술은 mRNA 기반 유전자 치료제 전달하는 방식으로 DNA 기반 유전자 치료제에 비해 전달 효율이 매우 높으며 치료제 발현 시간 또한 매우 빠르다. 연구진이 제작한 mRNA 기반 치료제 전달로 감염 세포에 2시간 이내, 감염 동물에 6시간 이내에 RNA 유전자 가위 기술 발현을 유도할 수 있었다.
연구진이 타겟한 슈도낫 부위는 MERS, SARS-CoV 유전체 내에서도 보존성이 높은 염기서열을 가졌으며, SARS-CoV-2 변이체 (알파, 베타, 감마, 델타, 오미크론) 모두에서 동일한 염기서열을 가졌다. 연구진은 전북대학교 인수공통연구소와의 공동연구를 통해 SARS-CoV-2 (Hu-1) 뿐만 아니라 변이체 증식 또한 매우 효과적으로 억제됨을 보여주며 해당 기술의 범용성을 증명하였다. 또한 SARS-CoV-2 감염 쥐 모델에 해당 치료제 기술이 투여된 쥐에서 뚜렷한 COVID-19 치료 효과를 입증했다.
유다슬이 연구조교수는 “이번 연구 결과는 바이러스 유전체 중 단백질을 구성하는 유전자가 아닌 단백질 발현을 조절하는 유전자를 세계 최초로 타겟 했다는 점과, 그것이 다른 유전자 타겟 부위보다 바이러스 증식 억제 효율이 뛰어났다는 점에서 중요한 의미를 갖는다”고 말했다.
허원도 교수는 “우리 RNA유전자가위 연구는 본래 바이러스 감염병 치료 목적으로 시작하지는 않았지만 팬데믹이라는 세계적 재난 상황에서 기여하고자 연구를 시작했고, 전북대 인수공통감염병연구소와 공동연구를 통해 치료 효과를 입증할 수 있었다. 또한 mRNA 백신으로 인류가 빠르게 팬데믹을 극복했듯이 mRNA 치료제 개발로 미래에 출현할 바이러스 감염병에 신속한 대응을 하도록 본 기술을 발전시키겠다”며 앞으로의 계획을 밝혔다.
한편, 이번 연구는 KAIST 코로나대응 과학기술뉴딜사업과 보건복지부 감염병 예방 치료기술개발 사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.05.02
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왼쪽 눈이 본 것을 오른쪽 뇌가 알게 하라
인간을 비롯한 대부분 동물의 신체 기관들은 대칭적 구조를 가지고 있다. 이를 통해 몸의 좌우 균형을 맞추고, 움직이고, 반응을 할 수 있게 된다. 동물의 시각이 시작되는 안구 역시 머리의 양쪽에 하나씩 위치하며 한쪽 눈으로 볼 때 보다 더 넓은 영역의 물체를 인식할 수 있게 된다. 사람이나 고양이 같은 경우는 양쪽 눈이 정면을 향하고 있고, 개나 쥐 같은 동물은 눈이 사람보다 측면부를 향해 있고, 많은 물고기의 경우는 두 눈이 완전히 반대쪽을 향하고 있다. 이로 인해 좌우측 눈이 받아들이는 이미지 역시 차이를 보이게 된다. 인간의 경우 좌측과 우측 눈이 인식하는 이미지의 50%에 가까운 영역이 겹치는 반면, 생쥐의 경우는 5% 이하의 영역이 중복이 되며, 물고기는 중복된 영역이 거의 없다. 이들 겹치는 시각 영역 이미지의 위상차를 뇌가 인식해 동물은 물체의 입체감을 느낄 수 있다. 또, 물체가 움직이는 경우에는 좌측 눈과 우측 눈에 감지된 물체의 이미지의 시간차 정보가 뇌에서 처리되어 물체의 이동 경로를 감지하고 예측할 수 있게 된다. 결국, 중복된 시각 영역이 넓을수록 외부 물체의 입체감과 이동을 더 잘 감지할 수 있게 되어, 대부분 포식 동물들이 넓은 중복 영역을 확보하기 위해 안구를 정면에 위치하는 경우가 많다.
이렇게 좌우 안구에서 인식된 이미지를 뇌의 특정 영역에 전달하기 위해 눈에서 나온 시신경은 뇌의 좌우 반구에 모두 연결이 되어 있다. 흥미롭게 좌우 반구로 연결되는 시신경 비율은 좌우 안구 이미지의 중복 비율에 역비례해서, 인간의 경우 50% 시신경이 반대쪽 뇌로 연결되고, 생쥐의 경우 95% 내외, 물고기는 100% 반대쪽으로 연결된다. 시신경이 좌측 또는 우측 중 어느 쪽 뇌로 뻗어 나갈 것인지를 결정하는 과정은 시신경이 눈에서 출발해 시상하부 영역에 도달할 때 시상하부 중간선에 존재하는 경로 결정자(pathway selection cue)에 의해 일어난다고 알려져 있다. 오랜 동안 이러한 동물의 양안 시각계 (binocular visual system)의 핵심인 시상하부 중간선에서 경로 결정에 관련된 메커니즘을 이해하려는 시도가 있어 왔고 일부 경로 결정 인자들이 밝혀진 바도 있다. 하지만, 핵심인자의 부재로 이 과정에 대한 명확한 이해는 부족한 상황이었다.
생명과학과 김진우 교수 연구실에서는 시신경 및 시상하부 중간선에 많이 발현되는 VAX1 유전자에 대한 연구를 수행해 오고 있다. 이 유전자가 결핍된 생쥐와 사람은 시신경이 제대로 성장하지 못하고 시신경이 시상하부에서 교차하지 못하는 발달 이상을 보였다. VAX1이 호메오도메인을 가지는 전사인자의 특성을 가지고 있기 때문에 당연히 시상하부에서 경로 결정자의 유전자 발현을 조절해 시신경 교차(optic chiasm)를 생성할 것이라고 추정하였으나, 김교수 연구팀에서는 VAX1이 시상하부 세포에서 전사인자로 기능하기 보다는 눈의 망막신경절세포에서 뻗어 나온 시신경 축삭(axon)에서 mRNA 번역인자로 작용하여 시신경의 성장을 유도한다는 놀라운 사실을 발견하여 2014년 발표한 바 있다. 하지만, VAX1이 전혀 없는 동물은 두개골 기형 때문에 생존하기 어려워 이러한 VAX1 이상으로 인해 시신경 교차가 없는 동물의 시각 반응 및 행동에 대한 이해는 이루어지지 못하고 있었다.
김 교수 연구실에서 VAX1의 전사인자 기능은 유지한 채 시신경 축삭에 작용하지 못하는 VAX1(AA) 생쥐를 제작하였고, 이 생쥐는 외형적 이상이 전혀 없이 정상적으로 태어나 성장하였다. 다만, VAX1(AA) 생쥐는 모든 시신경이 안구와 같은 쪽 뇌에만 연결되는 시신경 교차 결핍증(agenesis of optic chiasm, AOC)을 나타냈다. 이 생쥐의 시각을 다양한 방법을 통해 검증한 결과, 눈 속의 신경 조직인 망막이 빛을 감지하는 기능은 정상이나 입체 시각이 전혀 없었고, 시력 역시 저하되어 있었다.
흥미로운 점은 VAX1(AA) 생쥐의 눈이 아무런 자극이 없는 상태에서도 지속적으로 상하궤도 운동을 하는 시소안구진탕증(Seesaw Nystagmus)를 보인다는 것이었다. 이러한 시소안구진탕증은 시신경 교차에 이상이 있는 사람과 벨지안쉽도그(Belgian sheepdog)에서도 관찰이 된 바 있어서 시신경 교차 결여가 VAX1(AA) 생쥐의 안구 운동 이상의 원인임을 알 수 있었다.
더욱 흥미로운 점은 VAX1(AA) 생쥐의 시각 운동 반응이 반전되어 있다는 점이었다. 왼쪽 눈에 빛을 주면 오른쪽 동공이 먼저 축소되고, 물체 이동을 감지한 후에는 움직이던 눈이 오히려 정면을 응시하는 등, 시각 정보와 반대되는 안구의 움직임을 보였다. VAX1(AA) 생쥐는 시신경 교차에만 이상이 있고 시각을 처리하는 뇌 부위는 정상적으로 형성이 되어 있기 때문에, 이 결과는 우측 눈에서 오는 신호를 처리해 우측 눈으로 운동 정보를 보내야 할 좌측뇌가 정작 좌측 눈에서 오는 신호를 받아 우측 눈을 자극하는 입력-출력 반전(input-output inversion) 현상 때문으로 해석되었다. 하지만, 아직 VAX1(AA) 생쥐의 좌측 눈에서 들어 온 시각 신호가 어떤 뇌 부위를 안구로 다시 전달되는지에 대한 정보가 거의 전무하기 때문에 이러한 반전된 시각-운동 신경망에 대한 이해는 부족한 상황이다. 이를 해결하기 위해 김교수팀은 시각 자극을 받은 VAX1(AA) 생쥐의 뇌를 자기 공명 영상 분석하는 공동 연구를 시작하였다. 이 연구를 통해 동물의 시각 정보가 어떤 경로로 뇌에서 처리되어 운동 신경을 활성화 할 수 있는지에 대한 이해를 심화할 수 있을 것으로 기대한다.
이번 연구는 국제학술지인 Experimental & Molecular Medicine (https://doi.org/10.1038/s12276-023-00930-4) 2월3일자로 발표됐다. KAIST 생명과학과 김진우 교수 연구팀 민광욱 박사가 제1저자로 연구를 주도하였고, 생명과학과 이승희 교수 연구팀, 바이오및뇌공학과 박영균 교수 연구팀, 연세대학교 이한웅 교수 연구팀, 한국뇌연구원 김남석 박사, 기초과학연구원 이창준 박사 연구팀이 함께 참여하였다. 본 연구는 과학기술정보통신부 중견연구자연구지원사업과 선도연구센터사업, 그리고 KAIST 국제공동연구지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.03.02
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난치성 뇌전증 80%까지 유전자 진단 성공
우리 대학 의과학대학원 이정호 교수팀이 소아 난치성 뇌전증인 국소피질이형성증 환자 뇌 조직 연구를 통해 극미량의 뇌세포에 존재하는 돌연변이 검출하는 방법을 개발하고, 이를 통해 질병 발생의 메커니즘을 이해하고 치료의 초석을 마련했다고 15일 밝혔다.
이번 연구내용은 세계적 신경의학 학술지 `신경학 연보(Annals of Neurology)'에 지난 1월 26일 字 게재됐다.
뇌전증은 반복적인 발작을 특징으로 하는 신경질환이다. 뇌전증 유병률은약 0.5~1%로, 전세계적으로 5000만명이 넘는 환자가 있고, 국내에서는 30~40만명 정도로 치매, 뇌졸중 다음으로 많은 신경질환이다. 뇌전증 발작을 억제시키는 FDA(미국 식품의약국)에서 허가받은 항경련제가 20개가 넘는데도 불구하고, 발작이 조절되지 않아 일상생활에 지장을 초래하는 난치성 뇌전증 환자의 비율이 전체 뇌전증 환자의 30%에 이른다. 기존 항경련제는 뇌의 과도한 흥분을 억제해 발작 증상을 예방, 조절할 뿐, 질환의 원인, 질환 자체에는 영향을 주지는 못하고 있고, 뇌전증 발생 원인은 유전적 요인, 뇌염, 뇌종양 등 다양하지만 아직도 뇌전증 환자의 과반수 이상은 정확한 원인을 모르기 때문이다. 특히, 소아 난치성 뇌전증의 경우, 발작이 조절되지 않으면 뇌손상으로 이어져 지적장애, 발달장애로 인해 평생 장애를 갖고 살아가야 될 수 있으며 그들을 케어할 사회적 비용 또한 높아 치료제 개발이 절실하다.
국소피질이형성증은 태아의 뇌 발달과정 중에 생긴 이상으로 대뇌 피질이 국소적으로 비정상적인 구조를 띄며 뇌전증 발작을 동반하는 대표적인 소아 난치성 뇌전증 질환이다. 국소피질이형성증 난치성 뇌전증은 치료제가 없으며, 뇌절제술이 현재로서는 유일한 치료법이지만, 수술 후에도 재발하는 환자 비율이 30~40%로 높고, 수술이 불가능한 환자도 적지 않다.
연구팀은 기존에 전혀 원인을 알지 못했던 국소피질이형성증이 엠토르(이하 mTOR)* 경로 관련 유전자들에 뇌 세포 특이적으로 돌연변이가 생겨 발작이 발생된다는 사실을 2015년 네이쳐 메디슨 (Nature Medicine)에 세계 최초로 보고한 바 있다. 국제 뇌전증 협회 (ILAE)는 이를 반영하여 국소피질이형성증의 새로운 진단 기준을 2022년 개정하였다. 그러나 기존 뇌 돌연변이 분석 방법으로는 약 50%의 환자에게서만 유전적 진단이 가능하다는 한계를 갖고 있다.
* 엠토르(mTOR): 세포의 성장과 분열을 조절하는 신호전달 단백질
연구팀은 동물 실험 연구에서 전체 뇌세포의 1% 이하에 해당하는 극미량의 뇌세포만 해당 유전변이를 가져도 뇌 전체 발작 활성도를 변화시켜 발작을 초래한다는 것을 이미 확인한 바 있다. 이를 착안해 연구팀은 기존 뇌 조직 유전자 진단에서는 음성이 나온 환자 뇌조직에서 mTOR 경로의 발현 이상을 갖는 뇌 신경세포만 선택적으로 수집하는 방식으로 기존의 진단 방법의 한계를 극복하고자 했다.
기존방법으로 원인을 찾지 못한 국소피질이형성증 19명 환자 뇌 신경세포의 mTOR 활성화 신호를 표시하여 유세포 분석기를 통해 수집했고 유전체 염기서열 분석을 진행했다. (그림 1) 이 중 30%의 환자는 극미량의 돌연변이를 갖고 있었으며, 20%의 환자는 mTOR의 억제 유전자인 GATOR1 복합체의 생식세포 돌연변이를 갖고 있음을 밝혔다. 네덜란드 뇌 은행으로부터 공여받은 3명의 환자 뇌 조직에서 연구팀의 방법을 통해 3명 모두에서 유전적 진단이 가능했다.
이러한 진단적 접근은 기존 방식과 비교해 돌연변이를 약 34배까지 민감하게 검출하는 것과 동시에 전체 국소피질이형성증 환자의 유전적 진단율을 80%까지 끌어올릴 수 있었다. (그림 2) 이는 국소피질이형성증의 근본 원인을 규명하는 새로운 접근법을 제시하고, 난치성 뇌전증의 치료에 주요한 전기를 마련할 것으로 예상된다. 이번 연구 성과는 KAIST 교원 창업 기업인 소바젠㈜을 통해 국소피질이형성증 환자의 정확한 유전자 진단을 돕고 해당 환자에서 돌연변이 유전자를 정밀 타겟하는 혁신 RNA 치료제 개발에 이용될 예정이다.
KAIST 의과학대학원 졸업생으로 현재 서울 아산병원 소아청소년과에 근무하고 있는 의사과학자인 논문의 제1 저자 김자혜 박사는 "극미량의 체성돌연변이를 검출하는 새로운 접근을 통해 국소피질이형성증 발생의 정확한 원인을 이해하고, 이를 바탕으로 난치성 뇌전증 치료제 개발을 위한 작은 발판이 되길 바란다ˮ라고 말했다.
한편 이번 연구는 서경배과학재단, 한국연구재단, 보건산업진흥원사업을 통해 수행됐다.
2023.02.15
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획기적 음의 정전용량 플래시 메모리 최초 개발
우리 대학 전기및전자공학부 전상훈 교수 연구팀이 `음의 정전용량 효과(Negative Capacitance Effect, 이하 NC 효과)*'를 활용해 기존 플래시 메모리의 물리적 성능 한계를 뛰어넘는 음의 정전용량 플래시 메모리 (NC-Flash Memory)를 세계 최초로 개발했다고 18일 밝혔다.
*음의 정전용량 효과: 음의 정전용량 현상은 인가되는 전압이 증가하면 전하량이 감소함을 의미한다. 음의 정전용량 특성을 가지는 유전체 사용시, 트랜지스터에 인가되는 전압을 내부적으로 증폭하여 상대적으로 낮은 동작전압을 사용할 수 있어, 파워소모를 줄일 수 있다.
전기및전자공학부 김태호 박사과정과 김기욱 박사과정이 공동 제1 저자로 수행한 이번 연구는 저명 국제 학술지 `어드밴스드 펑셔널 머터리얼즈(Advanced Functional Materials)' 2022년 12월호에 출판됐다. (논문명 : The Opportunity of Negative Capacitance Behavior in Flash Memory for High-Density and Energy-Efficient In-Memory Computing Applications) 이 국제학술지는 독일 와일리 출판사(Wiley-VCH)에서 발행하는 피어리뷰 과학 저널이다. (Impact Factor : 19.924)
현대 전자 소자에서 축전기(Capacitor)는 매우 중요한 구성 요소의 하나로, 전자 소자가 소형화되고 수직 방향으로 적층 되면서 축전기에 저장되는 전하량(Charge, Q)이 감소하는 문제가 생기므로 높은 정전용량(Capacitance, C)을 가진 유전체 물질이 필수적으로 요구되고 있다. 여기에 일반적인 축전기와 다르게 정전용량이 음의 값을 갖는(Negative Capacitance) 축전기를 활용한다면 다층의 축전기의 전체 정전용량을 오히려 더 증가시킬 수 있고, 차세대 소자에 적합한 높은 정전용량 소자 개발 난제를 해결할 수 있을 것이라는 가설이 제안되었다.
최근 메모리 공급업체들은 데이터의 폭발적 증가와 더 높은 용량의 솔리드 스테이트 드라이브(SSD) 및 더 빠른 액세스 시간에 대한 요구로 인해 기술 경쟁을 치열하게 하고 있다. 스토리지의 핵심 기술인 3D 낸드 플래시는 지속적으로 더 높은 층을 적층할 수 있는 기술을 요구하고 있고, 2028년에는 1,000단 이상의 메모리 적층이 필요할 것으로 예상되고 있다.
한편, 강유전체* 물질에서 보이는 `음의 정전용량 효과(NC 효과)'은 전자 소자에 인가된 외부 전압을 내부적으로 증폭해 전력 소모를 줄이는 특성이 있어, 전자 소자의 물리적 성능 한계를 극복할 수 있다는 가능성이 제시됐다. 최근 페로브스카이트 강유전체에서 NC 효과를 실험적으로 관찰했으나, 페로브스카이트 강유전체의 소형화 한계 및 CMOS 공정과의 부적합성으로 인해 NC 효과를 활용한 전자 소자의 구현에 대해 상당한 회의론을 불러일으켰다.
*강유전체: 전기적으로는 절연체이지만 자연상태에서 외부 전기장이 없어도 전기 편극을 지닐 수 있는 특이한 물리적 성질을 가진 물질
전상훈 교수 연구팀은 기존 플래시 메모리의 물리적 성능 한계를 극복하고 동작전압을 낮추기 위해, 반도체 공정에 사용되는 하프늄옥사이드(HfO2) 강유전체 박막의 NC 효과를 안정화해 저전압 구동이 가능한 강유전체 소재의 NC-플래시 메모리를 세계 최초로 개발했다. 개발된 NC-플래시 메모리는 기존 플래시 메모리 대비 전력 소모가 10,000배 이상 낮은 저전력 고성능 특성을 달성했다.
연구팀은 그뿐만 아니라 기존 컴퓨팅 구조인 폰노이만 아키텍처를 대체하여 새롭게 지향하는 인메모리 컴퓨팅을 NC-플래시 메모리를 기반으로 구현해 세계 최고 수준의 에너지 효율 또한 달성했다.
이번 연구 결과는 빠른 스토리지를 필요로 하는 최신 컴퓨팅과 네트워킹의 요구를 충족하는 차세대 낸드 플래시 메모리 개발에 있어 핵심 역할을 할 것이다.
한편, 이번 연구는 연세대학교와 협업을 통해서 이루어졌고, 한국 연구재단 지능형 반도체 기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.01.18
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3D 프린팅 기반의 뇌 이식용 뉴럴 프로브 공정 기술 개발
우리 대학 전기 및 전자공학부 정재웅 교수 연구팀이 미국 워싱턴 대학교(Washington University in St. Louis) 연구팀과의 공동 연구를 통해 3D 프린팅 기반의 광유전학 뉴럴 프로브 공정 기술을 개발했다고 밝혔다.
광유전학은 빛을 사용해 목표로 하는 특정 신경세포를 선택적으로 정교하게 조절할 수 있는 기술로서 뇌 연구 및 뇌질환 치료분야에서 많은 각광을 받고 있다.
뇌에 광유전학을 적용하기 위해서는 빛을 목표 신경회로에 정확히 전달할 수 있는 장치가 요구된다. 따라서 서로 다른 광유전학 기반 뇌 연구 실험을 진행할 때마다 실험 대상 동물과 목표 신경회로의 위치에 최적화된 디자인을 갖는 뇌 이식용 뉴럴 프로브가 필요하다.
반도체 공정 기반의 광전자 뉴럴 프로브는 실험 목적에 맞게 길이와 형태를 설정하여 제작할 수 있어 광유전학 연구에서 널리 사용되고 있다. 하지만 반도체 공정은 많은 기반 시설과 전문성이 요구되어 신경과학자가 직접 접근하기 힘들다. 또한 공정에 많은 시간과 비용이 필요하여 새로운 디자인의 프로브를 빠르고 저렴하게 개발하기 어렵다.
연구팀은 뉴럴 프로브 공정에 3D 프린팅을 도입하여 이러한 문제를 극복했다. 개발된 공정은 단순하고 소요 시간이 짧으며, 비싼 반도체 공정 장비와 재료가 전혀 사용되지 않아 개당 약 1000원의 가격으로 생산이 가능하다 (참고: 상용 실리콘 프로브: 약 50000원 이상). 본 공정기술을 이용하면 3D 구조 설계 소프트웨어를 활용하여 누구나 손쉽게 뉴럴 프로브의 디자인을 수정하고 제작할 수 있어 다양한 동물의 목표 뇌신경회로에 최적화된 디바이스를 빠르게 구현할 수 있다.
3D 프린팅으로 제작된 프로브는 소형 무선 통신 모듈과 결합하여 무선 광유전학을 구현할 수 있도록 개발되었다. 무선 통신 모듈을 제어하는 스마트폰 앱도 개발하여 사용자의 편의성을 도모하였다.
연구팀은 본 기술이 신경과학 커뮤니티에서 누구나 활용할 수 있도록 개발 프로토콜을 제시했다. 프로토콜에는 광유전학 뉴럴 프로브와 무선 통신 모듈의 제작 과정뿐만 아니라 스마트폰 앱 사용법과 프로브 이식 수술 방법이 포함되어 있다. 3D 프린팅 기반의 본 제작기술은 광유전학 프로브 제작의 접근성, 용이성 및 활용성을 크게 높일 수 있어 다양한 뇌과학 및 신경과학 연구에 크게 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
전기및전자공학부 이주현 박사과정 학생이 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처 프로토콜스 (Nature Protocols)' 1월 字 표지 논문으로 게재됐다. (논문명 : Customizable, wireless and implantable neural probe design and fabrication via 3D printing).
이번 연구는 KAIST 글로벌 특이점 연구사업, 한국연구재단의 중견연구자지원사업 및 바이오의료기술개발사업, 미국 국립보건원 및 뇌&행동 연구재단의 지원을 받아 수행됐다.
2023.01.18
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차세대 반도체 핵심소재로 열적으로 안정된 강유전체 소재 최초 개발
우리 대학 전기및전자공학부 전상훈 교수 연구팀이 하프니아 강유전체 소재의 물성적 이해를 바탕으로 반도체 3D 집적 공정에서도 열적으로 안정한 *강유전체 소재를 세계 최초로 개발했다고 12일 밝혔다. 현재 반도체 제조 업계에서 고집적, 고효율의 3D 메모리 소자에 대한 필요성이 꾸준하게 대두되고 있다는 점을 고려할 때, 이번 연구는 강유전체 기반의 3D 메모리 집적 공정에서 핵심 기술로 평가받을 것이라 예상된다.
*강유전체: 외부의 전기장 없이도 스스로 분극을 가지는 재료로서 외부 전기장에 의해 분극의 방향이 바뀔 수 있는 소재를 말한다. 비휘발성 특성이 있어, 기능성 소재로서 메모리 소자에 활용이 가능하지만, 고온에서 열적으로 안정성을 확보해야하는 도전 목표가 남아 있으며, 일반 유전체를 일컫는 상유전체는 외부의 전기장이 없으면 분극 특성을 유지하지 못한다는 점에서 다르다.
하프니아 강유전체 소재는 비휘발성 절연막으로, CMOS 공정 호환성, 동작 속도, 내구성 등의 우수한 물리적 특성을 바탕으로 차세대 반도체의 핵심 소재로써 활발하게 연구되고 있는 물질이다. 하지만 하프니아 소재는 필연적으로 고온에서 비휘발성 특성을 잃고 누설전류가 증가하는 한계를 가진다. 이를 억제하기 위해 세계 유수의 기관들에서 다양한 접근방법들이 보고됐지만, 3D 집적 공정 시에 발생하는 고온의 열처리 조건 (750℃ 이상, 30분)에서 강유전체 박막 내의 일반 유전체 (상유전체) 형성을 억제할 수 없었다.
전상훈 교수 연구팀은 세계 최초로 3D 집적 공정에서 요구되는 고온의 열처리 조건에서도 강유전체 박막 내의 상유전체의 형성을 완벽하게 억제하고 비휘발성 기능을 유지하며 우수한 내구성을 가지는 하프니아 강유전체 소재 및 공정 기술을 개발하는 데에 성공했다. 연구팀은 강유전체 박막 내에 이온 반지름이 작은 원소를 고용하는 도핑 기술을 활용해 강유전체 박막의 결정화 온도를 제어함과 동시에 도펀트의 농도에 따른 운동학적 에너지를 고려해 강유전체 소재의 비휘발성 및 기능성과 열적 안정성을 획기적으로 개선했다.
전상훈 교수 연구팀은 CMOS 공정을 이용해 강유전체 기반의 메모리 소자를 집적했고 고온의 열적 에너지(750℃ 이상, 30분)를 가한 후에도 우수한 강유전성이 발현되는 것을 확인했다. 또한 열적 에너지에 따른 강유전체 소재의 도메인 스위칭 동작을 전기적 측정을 통해 직관적으로 분석할 수 있는 시스템을 개발해 추후, 강유전체 소재의 열적 안정성 연구의 프레임 워크를 구축 및 제시했다. 해당 연구는 학계에서 활발하게 연구되고 있는 강유전체 소재의 기능성과 반도체 제조 업계에서 필요로 했던 강유전체 소재 기반의 3D 메모리 소자 집적 공정 사이의 간극을 줄였다는 점에서 큰 의미를 가진다.
전상훈 교수는 “이번 연구 결과는 답보상태에 있던 강유전체 소재 기반의 3D 메모리 및 회로 집적 기술 개발에 대한 돌파구가 되는 기술이 될 것으로 판단되며, 향후 고집적/고효율의 시스템 개발에 있어 핵심 역할을 할 것”이라고 설명했다.
전기및전자공학부 김기욱 박사 과정이 제1 저자로 수행한 이번 연구는 반도체 소자 및 회로 분야의 최고 권위 학회인‘IEEE 국제전자소자학회(International Electron Devices Meeting) 2022 (IEDM 2022)’에 12월 5일 발표를 마쳤다. 한편 이번 연구는 삼성전자(Samsung Electronics)와 차세대 지능형 반도체 사업단의 지능형 반도체 선도기술개발의 지원을 받아 진행됐다.
2022.12.12
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