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조광현 교수, 대장암 유발하는 돌연변이 유전자의 네트워크 원리 규명
〈 왼쪽위부터 시계방향으로 이종훈 박사과정, 공정렬 박사과정, 조광현 교수, 신동관 연구교수 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 대장암이 발병하는 과정에서 생기는 유전자 네트워크의 원리를 규명하는 데 성공했다.
이를 통해 대장암의 근본적인 발병 원리를 밝혀낼 뿐 아니라 향후 새로운 개념의 효과적인 항암제의 분자표적을 찾는데 활용될 것으로 기대된다. 또한 4차 산업혁명의 핵심 기술로 주목받는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학 연구로 규명해냈다는 의의를 갖는다.
신동관 박사, 이종훈, 공정렬 학생연구원 등이 함께 참여한 이번 연구는 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 2일자 온라인 판에 게재됐다.
인간의 암은 유전자 돌연변이에 의해 발생한다. 이 돌연변이의 빈도는 암종에 따라 차이가 나는데 백혈병, 소아암은 10여 개 정도이지만 성인 고형암은 평균 50여 개, 폐암 등의 외부인자로 인한 경우는 수백 개에 이른다.
전 세계 암연구자들은 암 치료를 위해 환자들에게서 빈번하게 발견되는 유전자 돌연변이들을 파악하고 이 중 주요 암 유발 유전자를 찾아내 표적 항암제를 개발하고자 노력했다.
그러나 유전자 돌연변이는 해당 유전자의 기능에만 영향을 주는 게 아니라 그 유전자와 상호작용하는 다른 유전자에게도 영향을 끼친다. 따라서 이러한 유전자 네트워크의 원리를 모른 채 소수의 암 유발 유전자를 대상으로 하는 현재의 치료법은 일부에게만 효과가 있고 쉽게 약물의 내성을 일으키는 한계가 있다.
조 교수 연구팀은 대장암 환자의 대규모 유전체 데이터를 이용해 유전자 상호작용 네트워크에서 나타나는 다중 돌연변이의 협력적 효과에 대한 수학모형을 구축했다.
이는 국제 암유전체컨소시엄에서 발표한 전암 유전체데이터베이스(TCGA: The Cancer Genome Atlas)를 토대로 구축한 것으로, 유전자 네트워크에서 나타나는 돌연변이의 영향력을 정량화하고 이를 이용해 대장암 환자 군을 임상 특징에 따라 군집화 하는데 성공했다.
또한 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통해 암 발생 과정에서 나타나는 임계전이(critical transition) 현상을 밝혀내 숨겨진 유전자 네트워크의 원리를 최초로 규명했다.
임계전이란 상전이와 같이 물질의 상태가 갑작스럽게 변화하는 현상을 말한다. 암 발생 과정에서는 유전자 돌연변이의 발생 순서를 추적하기 어렵기 때문에 전이 현상이 존재하는지 확인할 수 없었다.
연구팀은 시스템생물학 기반의 연구방법을 이용해 확인한 결과 기존의 대장암에서 잘 알려진 암 유발 유전자 돌연변이의 발생 순서를 따르는 경우에 임계전이 현상을 보임을 발견했다.
이번에 개발한 수학모형을 활용하면 암환자에게 발생하는 다수 유전자 돌연변이의 영향을 가장 효과적으로 저해할 수 있는 새로운 항암 표적 약물이 개발될 것으로 기대된다.
특히 주요 암 유발 유전자 뿐 아니라 돌연변이의 영향을 받는 다른 모든 유전자들을 대상으로 종합적으로 평가해 효과적인 약물 표적을 찾아낼 수 있다.
조 교수는 “지금껏 다수 유전자들의 돌연변이가 암 발생에 어떻게 기여하는지 밝혀진 바가 없었다”며 “이번 연구에서는 시스템생물학으로 암세포의 발달과정에서 유전자 네트워크의 원리를 최초로 밝힘으로써 새로운 차원의 항암제 표적을 발굴할 수 있는 가능성을 제시했다”고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 바이오의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 유전자 돌연변이의 영향력 전파에 의한 거대 클러스터의 형성
그림2. 암발생 과정에서 돌연변이 협력효과의 임계전이 현상
2017.11.07 조회수 18767 -
조광현 교수, 간암 표적 치료제 내성 극복 위한 최적 약물조합 발견
〈 조 광 현 교수 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 간암 약물 치료의 효과를 높이는 새로운 방법을 찾아냈다. 특히 이번 연구는 바이오분야의 4차 산업혁명을 견인하고 있는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학(Systems Biology) 연구로 이뤄졌다.
서울대병원 내과 윤정환 교수팀과 공동연구를 통해 이루어낸 이번 연구 결과는 국제 간 전문지인 헤파톨로지(Hepatology)에 게재됐다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오의료기술개발사업과 중견연구자지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
간암은 전 세계적으로 남성에게는 다섯 번째, 여성에게는 일곱 번째로 발생률이 높은 암이며 암 사망원인의 두 번째를 차지한다. 특히 우리나라의 간암 사망률은 인구 10만 명 당 28.4명으로 경제협력개발기구(OECD) 국가 중 압도적인 1위이며 2위인 일본의 2배에 이르고 있다.
우리나라에서만 간암 환자가 매년 평균 1만 6000명이 새로 발생하고 있지만 5년 생존율이 12%에 미치지 못한다. 국가암정보센터에 따르면 지난해 암으로 사망한 사람 가운데 폐암이 1만 7399명으로 가장 많았고 간암은 1만 1311명으로 그 뒤를 이었다.
간암은 우리나라의 암 가운데 사회적 비용이 1위인 암이다. 그 이유는 다른 암에 비해 사망자가 많고 더 젊은 나이(40, 50대)에 사망하기 때문이다. 이에 부작용이 적고 생존율을 높여줄 수 있는 새로운 치료법 개발이 시급한 실정이다.
간암의 치료로는 수술 및 색전술, 약물 치료가 있지만 수술이 어려운 진행성 간암에서는 치료 방법이 극히 제한적이다.
진행성 간암의 표적 항암제로 소라페닙(Sorafenib)이 유일하게 승인돼 임상에서 쓰이고 있는데 국내에서만 매년 200억 원 이상 처방되고 있지만 일부 환자에서만 효능을 나타내며 또한 대부분의 경우 약제 내성이 발생한다.
소라페닙은 말기 간암 환자의 생존 기간을 약 3개월 정도 밖에 늘리지 못하지만 다국적 제약회사에 의해 개발된 많은 후발주자 약물들이 그 효과를 뛰어 넘는데 실패했다.
소라페닙은 다중타겟을 치료표적으로 하여 그 작용 기전이 모호하고 따라서 약제의 내성기전 또한 아직 잘 알려져 있지 않다.
조광현 교수가 이끈 융합 연구팀은 소라페닙 작용 및 내성 기전을 규명하기 위해 소라페닙을 간암 세포에 처리하였을 때 세포내 분자 발현이 변화하는 것을 분석했다.
이를 통해 암세포가 소라페닙에 대항하는 기전을 알아냈고 시스템생물학적 분석을 실시하여 암세포내 단백질 이황화 이성질화 효소(protein disulfide isomerase, PDI)가 암세포가 소라페닙에 대항하는데 핵심적 역할을 하는 것을 발견했으며 이 효소를 차단했을 때 소라페닙의 효능이 훨씬 증가함을 관찰했다.
공동연구를 수행한 서울대병원 내과 윤정환 교수 연구팀은 쥐를 이용한 동물실험에서 소라페닙과 단백질 이황화 이성질화 효소 차단제를 같이 처리하면 간암 증식 억제에 시너지가 있음을 관찰하였고 소라페닙에 저항성을 가진 간암 환자의 조직에서 이 효소가 증가되어 있음을 관찰하여, 향후 임상 적용을 위한 가능성을 확인하였다.
조광현 교수는 “세포내 중요한 역할을 담당하는 분자들은 대부분 복잡한 조절관계 속에 놓여있기 때문에 기존의 직관적인 생물학 연구로 그 원리를 밝히는 것은 근본적인 한계가 있다. 이번 연구는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학으로 그 한계를 극복할 수 있음을 보여주는 대표적인 사례로, 특히 암에 대한 표적 치료제 작용을 네트워크 차원에서 분석하여 내성을 극복할 수 있는 새로운 치료법을 개발할 수 있는 가능성을 제시하였다”고 말했다.
□ 사진 설명
사진1. 간암세포를 이용한 세포실험을 이용해 시뮬레이션 결과를 확인
사진2. 구축된 ER stress 네트워크를 이용한 네트워크 분석 및 컴퓨터 시뮬레이션 결과
사진3. 간암 세포가 소라페닙에 반응할 때 전사체 변화를 분석하여 ER stress 반응이 주요하게 나타남을 발견하게 된 ER stress 네트워크 모델
2017.08.24 조회수 16990 -
심장세포의 핵심 신호전달경로 스위치 규명
심장근육세포내 베타수용체 신호전달경로의 자극 세기에 따라 세포의 생존과 사멸이라는 상반된 운명이 어떻게 결정되는지 그 근본원리가 우리 학교 연구진에 의해 규명되었다. 향후 심부전을 비롯한 다양한 심장질환의 치료에 활용될 것으로 기대된다.
우리 학교 바이오및뇌공학과 조광현 석좌교수(교신저자)가 주도하고 신성영 박사(제1저자), 이호성 박사과정학생, 강준혁 박사과정학생이 참여하였으며, 광주과학기술원 생명과학부 김도한 교수팀이 공동으로 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업(도약/전략연구)과 바이오·의료기술개발사업 및 KAIST 미래형 시스템헬스케어사업의 지원으로 수행되었고, 연구결과는 네이처(Nature) 자매지인 네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications)지에 12월 17일자로 게재되었다. * (논문명) The switching role of β-adrenergic receptor signalling in cell survival or death decision of cardiomyocytes
베타수용체 신호전달경로는 심장근육세포의 생존을 촉진(베타2수용체 매개)하지만 동시에 심장근육세포의 사멸을 유도하기도 하여 심장독성을 유발(베타1수용체 매개)함으로써 심부전 등 다양한 심장질환을 일으킨다. 지금까지 베타수용체 신호전달경로에 의해 조절되는 심장근육세포의 상반된 운명결정과정(생존 혹은 사멸)에 대한 근본 원리를 밝히고자 하는 많은 시도가 있어왔으나 아직 밝혀지지 않았다. ※ 베타수용체(β-adrenergic receptor): 심장근육세포의 세포막에 존재하는 단백질로서 에피네프린이나 노르에피네프린 등의 신경호르몬에 의해 자극받으면 심장근육세포가 더 강하고 빠르게 수축하도록 촉진하는 신호를 전달한다.
연구팀은 대규모 컴퓨터시뮬레이션 분석과 세포생물학 실험의 융합연구인 시스템생물학 연구를 통하여 ERK* 신호전달경로와 ICER** 신호전달경로가 매개하는 피드포워드회로가 심장근육세포의 생존과 사멸을 결정하는 핵심 분자스위치임을 밝혀냈다.
* ERK(Extracellular signal-regulated kinases): 세포생존에 관여하는 신호전달분자 ** ICER(Inducible cAMP early repressor): 세포사멸에 관여하는 신호전달분자
약한 베타수용체의 자극에 대해서는 ERK 신호전달경로가 활성화되고 이로 인하여 Bcl-2*** 단백질의 발현량이 증가되어 심장근육세포의 생존이 촉진되지만, 강한 베타수용체의 자극에 대해서는 ICER 신호전달경로가 활성화되고 Bcl-2 단백질의 발현량이 감소하게 되어 심장근육세포의 사멸이 유발되는 것이다. *** Bcl-2(B-cell lymphoma 2): 세포생존 촉진에 핵심적인 역할을 하는 신호전달분자
또한 연구팀은 시스템생물학적 접근을 통해 실제 심부전 환자에게 널리 사용되는 약물인 베타차단제(β-blocker)****의 작동원리를 밝혀내었다. 심장근육세포에 베타1차단제를 처리하였을 때 강한 베타수용체 자극에서의 Bcl-2 발현량이 증가하고 이로 인하여 심장근육세포의 생존율이 향상되어 세포보호효과가 일어난다는 것을 발견함으로써, 베타차단제의 근본약리기전을 신호전달경로 수준에서 규명하였다. **** 베타차단제(β-blocker): 베타수용체의 활성화를 저해하는 약물이며, 심부전의 진행을 억제시키는 효과가 있어서 임상에서 가장 널리 처방되는 심부전 치료약물이다.
조광현 교수는 “정보기술(IT)과 생명과학(BT)의 융합연구인 시스템생물학 연구를 통해 지금껏 밝혀지지 않았던 베타수용체 신호전달경로에 의해 조절되는 심장근육세포의 상반된 운명결정과정에 대한 핵심 원리를 성공적으로 규명한 것으로 향후 심장근육세포운명의 제어 및 이를 통한 심부전 등의 다양한 심장질환 치료에 널리 활용될 것으로 기대된다.”고 밝혔다.
조광현 교수 연구팀은 IT와 BT가 융합된 시스템생물학 분야를 세계 최초로 개척해왔으며 특히 인체의 복잡한 질병과 관련된 신호전달네트워크의 모델링과 시뮬레이션 분석, 실험적 증명에 관한 혁신적인 연구를 수행해오고 있다. 지금까지 140여편의 국제저널논문을 게재하였으며, 2014년에는 Cell, Science, Nature 자매지에 연이어 연구성과를 게재하였다.
심장근육세포의 상반된 운명결정과정을 조절하는 핵심회로의 규명 및 제어기술 개발: 수학모델링과 대규모 컴퓨터시뮬레이션 분석을 통해 규명된 심장근육세포의 상반된 운명결정과정을 조절하는 핵심회로의 규명. ERK 신호전달경로와 ICER 신호전달경로가 매개하는 피드포워드회로는 심장근육세포의 생존과 사멸을 결정하는 핵심 분자스위치이다. 약한 베타수용체의 자극에 대해서는 ERK 신호전달경로(파란색 화살표)가 활성화되고 이로 인하여 Bcl-2의 발현량이 증가되어 결과적으로 심장근육세포의 생존이 촉진된다. 반면 강한 베타수용체의 자극에 대해서는 ICER 신호전달경로(빨간색 화살표)가 활성화되고, 이로 인해 Bcl-2의 발현량이 감소하게 되어 심장근육세포의 사멸이 유발된다. 이로서 심장근육세포의 사멸을 방지하면서 심장박동의 기능을 유지시킬 수 있는 원천제어기술의 토대가 마련되었다.
2014.12.26 조회수 17521 -
활성산소에 대한 세포반응 원리 규명 - 암과 노화 극복의 실마리 제공
우리 학교 연구진이 활성산소* 농도에 따라 세포의 운명이 어떻게 달라지는지 그 원리를 규명해냈다. 활성산소는 세포의 성장을 돕는 한편 세포손상을 일으켜 노화 등을 촉진하는 것으로 알려져 있었다. 이처럼 세포를 죽게도 하고 살리기도 하는 활성산소의 상반된 역할을 설명할 수 있는 실마리가 찾아진 것이다. * 활성산소(ROS) : 인체 대사활동에 의해 발생되는 산소 부산물로 세포의 성장과 분화를 돕고 염증을 억제하는 유익한 기능을 하는 한편 세포손상을 유발하여 암, 당뇨 등 여러 질병을 일으키고, 노화를 촉진시키는 것으로 알려져 있다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 석좌교수(교신저자)가 주도하고 이호성 박사과정 연구원(제1저자), 황채영 박사(공동 제1저자), 신성영 박사가 참여하였으며, 한국생명공학연구원 권기선 박사(교신저자)가 공동으로 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업(도약)과 바이오·의료기술개발사업의 지원으로 수행되었고 연구결과는 사이언스(Science) 자매지인 사이언스 시그널링(Science Signaling)지 6월 3일자에 게재되었다. * 논문명 : MLK3 is part of a feedback mechanism that regulates different cellular responses to reactive oxygen species
연구팀은 활성산소의 농도에 따라 세포의 증식 또는 세포의 사멸이라는 운명을 가르는 분자스위치가 MLK3* 중심의 피드백회로임을 알아냈다. * MLK3 : 루신-지퍼 구조의 인산화효소로 세포 사멸에 관여하는 단백질이다.
적절한 스트레스가 주어지는 환경에서는 세포가 분열하도록 신호를 보내는 반면 과도한 스트레스 상황에서는 오히려 세포분열을 멈추고 세포가 죽도록 유도하는 결정적 단백질회로가 밝혀짐에 따라 향후 활성산소와 관련된 인체질환 연구의 실마리가 될 것으로 기대된다.
연구팀은 활성산소 농도가 낮을 때는 세포증식에 관여하는 ERK* 단백질이 활성화되는 반면 활성산소 농도가 높아지면 세포사멸에 관여하는 JNK** 단백질이 활성화 되는 것을 알아냈다.
* ERK(Extracellular signal-regulated kinases) : 세포의 생존 및 증식에 관여하는 대표적인 신호전달 분자 ** JNK(c-Jun N-terminal kinases) : 세포의 스트레스 반응 및 사멸에 관여하는 대표적인 신호전달 분자
나아가 수학모델링과 컴퓨터시뮬레이션 분석, 그리고 분자세포생물학 실험을 융합한 시스템생물학 연구를 통해 MLK3 중심의 피드백회로가 활성산소에 대한 ERK와 JNK 경로 간의 신호흐름 균형을 조절하여 세포 반응을 결정하는 핵심적인 분자스위치임을 밝혀내었다.
조 교수는 “IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학 연구를 통해 수수께끼로 남아있던 활성산소에 대한 상반된 세포반응의 원리를 규명한 것으로 향후 활성산소로 인한 노화나 암을 극복하기 위한 연구에 활용될 것으로 기대된다”고 밝혔다.
연구 개요도. (A, B) 낮은 농도의 활성산소에 대해서는 세포 증식에 관여하는 단백질인 ERK가 높은 활성도를 보이는 반면, 높은 농도의 활성산소에 대해서는 세포 사멸에 관여하는 단백질인 JNK가 높은 활성도를 보인다는 것을 실험을 통해 확인하였다. 이 실험 결과는 ERK와 JNK가 활성산소의 농도에 따른 상반된 세포 반응을 유발할 수 있음을 시사한다. (C) 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통해 MLK3을 매개하는 양성피드백 회로와 MKPs를 통한 ERK와 JNK 간 상호소통이 활성산소의 농도에 따른 ERK와 JNK의 상반된 활성화를 일으키는 핵심회로임을 밝혀내었다. (D) MLK3을 매개하는 양성피드백회로는 활성산소에 대한 ERK와 JNK 경로 간의 신호흐름 균형을 조절하여 세포 반응을 결정하는 분자스위치 역할을 한다.
2014.06.09 조회수 17408 -
대장조직의 숨겨진 암발생 억제 메커니즘 규명
KAIST 연구진이 대장조직에 숨겨진 암발생 억제 메커니즘을 규명해냈다. 대장조직에 내재된 방어 메커니즘이 밝혀짐에 따라 대장암 발병에 대한 이해를 돕는 계기가 될 것으로 기대된다.
우리 학교 바이오및뇌공학과 조광현 석좌교수(교신저자)가 주도하고 송제훈 박사과정 연구원(제1저자)이 참여하였으며, 영국 암연구소 오웬 삼손 박사와 데이비드 휴웰, 레이첼 리지웨이, 아일랜드 연구소 보리스 콜로덴코, 월터 콜치 박사가 참여한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업(도약연구)의 지원으로 수행되었고 연구결과는 셀(Cell) 자매지 셀 리포트(Cell Reports)지 온라인판 3월 28일자에 게재되었다.
* 논문명 : The APC network regulates the removal of mutated cells from colonic crypts
생명체는 손상된 조직을 스스로 복구할 수 있지만 복구를 위한 세포분열 과정에서 암을 일으킬 수 있는 유전자 변이가 생길 수 있다. 이는 빠른 세포분열 속도와 소화과정에서의 독성물질 때문에 유전자 변이 확률이 높은 대장의 장샘*에서 특히 문제가 된다.
* 장샘(crypt) : 대장 표면을 형성하는 약 2000여개의 세포로 구성된 동굴모양의 상피 연구팀은 유전자 변이로 발암 가능성이 높아진 세포를 대장의 장샘에서 빨리 내보내는 방식으로 대장조직이 빠르고 빈번한 조직재생과정에서 암 발생을 억제한다는 것을 알아냈다. 변이된 세포의 장샘 체류시간을 줄여 비정상적 세포분열을 억제하는 방어 메커니즘이 대장에 내재되어 있다는 것이다.
수학모델을 만들고 이에 대한 방대한 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 수행한 결과 유전자 변이에 의해 윈트신호전달*이 강화된 변이세포는 정상세포에 비해 접착력이 높아지면서 장샘의 위쪽으로 더욱 빠르게 이동, 장샘을 벗어나 장내로 배출되기 쉬운 것으로 나타났다.
* 윈트 신호전달(Wnt Signaling) : 세포의 증식과 분화에 관여하는 신호전달 경로로 배아발달이나 성체조직의 항상성 관리에 특히 중요하다. 세포 외부에서 윈트 신호가 들어오면 베타 카테닌을 분해시켜 농도를 낮게 유지해 주는 분해복합체가 억제되면서 세포증식을 돕는 표적 유전자들이 발현되어 세포증식이 일어나게 된다.
유전자 변이로 윈트 신호전달회로의 핵심인자인 베타 카테닌이 분해되지 못하면 축적된 베타 카테닌이 세포증식을 활성화시키는 한편세포 접착력을 높이게 되는데, 장샘 조직의 특수한 환경과 비슷한 접착력을 가진 세포들이 모이려는 성질로 인해 결국 변이된 세포를 배출시켜 조직의 항상성을 유지한다는 것이다.
실제 생쥐모델에서도 비정상적인 장샘 조직의 경우 증식이 활발한 세포가 오히려 느리게 이동하는 것으로 나타나 이같은 시뮬레이션 결과를 확인할 수 있었다.
조 교수는 “본 연구는 컴퓨터 시뮬레이션으로 다세포 생명체가 비정상적 세포 변이에도 불구하고 조직의 항상성을 유지하도록 정교하게 설계되어 있음을 규명한 것으로 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학 연구를 통해 복잡한 생명현상의 숨겨진 원리를 파악할 수 있음을 보인 것” 이라고 밝혔다.
이 연구를 통해 대장의 장샘조직이 조직 내 암의 진화를 애초에 억제할 수 있는 메커니즘을 내재하고 있다는 놀라운 사실을 밝힘으로써 대장암 발생에 대한 이해를 한 단계 높이게 되었다. 또한 이번 연구결과는 대장암을 치료하기 위한 신약개발의 개발 방향에 대한 새로운 통찰을 제시하였다
주요그림 1 설명.
연구개요 모식도: 세포의 자가복구는 다세포생명체가 손상된 조직을 재생하기 위한 필수적인 과정이지만동시에 암을 일으킬 수 있는 체세포 변이의 위험성을 수반한다. 그렇다면 어떻게 이런 딜레마가 생체조직 내에서 해결될 수 있는 것인가?
이 문제는 재생속도가 빠르고 다양한 변이인자에 노출이 많은 대장조직에서 특히 중요하다. 연구팀은 대장 장샘의 세포증식과 이동에 관한 수학모델의 대규모 컴퓨터시뮬레이션과 생물학 시험을 결합한 시스템생물학(Systems Biology) 연구를 통해 그 분자적 메커니즘을 최초로 규명하였다. 장샘 조직 상단으로 이동하는 단일세포의 동역학 특성을 분석함으로써 암의 발생을 방지하는 장샘의 숨겨진 메커니즘을 밝힌 것이다. 그림은 실험용 생쥐에서 추출한 대장조직의 현미경 사진 위에 규명한 메커니즘을 그림으로 도식화 한 것이다.
주요그림 2 설명. 컴퓨터시뮬레이션 결과와 동물모델 실험을 통한 검증: (A) 야생형 장샘(첫째 행) 및 에이피시 유전자 변이된 장샘(둘째 행), 베타카테닌 유전자 변이된 장샘(셋째 행)에서, 이질적 세포군집에 의한 세포 재배치의 효과를 조사하는 컴퓨터 시뮬레이션이 수행되었다. 여기서 이질성은 균등하게 취해진 100개의 표본세포(첫째와 둘째 열)에 대해서 가해진 랜덤 노이즈를 노이즈가 없는 기준 분자 프로파일(파랑 파선)에 추가함으로써 모사된다. 표본세포들의 초기위치들은 세포 재배치에 의해서 최종위치로 변경된다. 이러한 세포재배치가 가져오는 윈트신호전달 및 세포접착의 분포(셋째와 네째 열)가 변화되는 양상이 조사되었다. 빨강 점 및 초록 점들은 기준 분자 프로파일에 대한 양과 음의 편차를 각각 가리키고, 빨강 및 초록 화살표들은 빨강과 초록 점들의 이동 방향을 각각 가리킨다. (B,C) 동형 에이피시 유전자 변이와 동형 및 이형 베타카테닌 변이들을 가지도록 유전자 조작된 생체모델(실험용 마우스)을 사용하였다(B,C). APCfl/fl(동형) 및 β-cateninexon3/+(이형), β-cateninexon3/exon3(동형) 유전자변이 실험용 마우스 (B, 첫째 행)의 대장 조직에 대해서, BrDU주입 후 2시간 이후에 BrDU 양성으로 마크된 세포들은 장샘의 증식영역(주로 아랫부분)에 한정된다. BrDU 주입 후 48시간 이후 장샘의 BrDU양성 세포들은 장샘의 윗쪽 방향으로 이동하였음을 가리킨다(B, 둘째 열). 에이피시 유전자 변이의 경우에는 동형 변이를 가진 생체모델이 사용되었다 (C, 둘째 열). 베타카테닌 변이의 경우에는 이형 변이(C, 셋째 열) 및 동형 변이(C, 넷째 열)를 가진 생체모델이 사용되었다. 본 연구팀은 BrDU 주입 후 2시간 및 48시간 후 BrDU가 마크된 세포들을 관측하였다. BrDU가 주입 후 2시간 이전에 DNA내에 포함되어지기 때문에 2시간에서의 BrDU마크는 증식영역의 위치를 가리킨다. BrDU 주입 후 48시간에서 장샘 내 세포의 이동과 증식이 관찰되었다. 본 연구팀은 증식성 세포들의 위치와 개수를 정량화하였고(C, 좌측) BrDU 표식 된 세포군집의 이동을 측정하기 위하여 누적빈도를 계산하였다(C, 우측). (C)의 화살표는 BrDU 표식된 세포군집의 이동거리를 가리킨다. 표본 마우스마다 50개의 ½장샘이 기록되었는데, 여기서 유전자 형마다 적어도 3개의 다른 실험용 마우스가 사용되었다.
2014.04.02 조회수 18705 -
유방암 세포의 자살을 유도하는 최적의 약물조합 발견
조광현 교수
- Science 자매지 표지논문 발표,“IT와 BT의 융합연구로 세포내 분자조절네트워크 제어를 통해 가능”-
국내 연구진이 대다수 암 발생에 직접 관여하는 것으로 알려진 암억제 유전자(p53)의 분자조절네트워크를 제어하여 유방암 세포의 사멸을 유도하는 최적의 약물조합을 찾아내, 향후 신개념 암치료제 개발에 새로운 단초를 열었다. 특히 이번 연구는 IT와 BT의 융합연구인 시스템 생물학 연구로 가능했다는 점에서 의미가 크다.
우리 학교 바이오및뇌공학과 조광현 석좌교수가 주도하고 최민수 박사과정생, 주시 박사, 정성훈 교수 및 시첸 박사과정생이 참여한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 중견연구자지원사업(도약/도전연구)과 기초연구실사업의 지원으로 수행되었다.
연구결과는 세계 최고 과학전문지인 ‘사이언스’의 첫 번째 자매지로서 세포신호전달분야의 권위지인 ‘Science Signaling’지 최신호(11월 20일자) 표지논문으로 선정되었고, 사이언스지의 ‘편집자의 선택(Editor"s Choice)’에 하이라이트 특집기사로 소개되는 영예를 얻었다. (논문명: Attractor Landscape Analysis Reveals Feedback Loops in the p53 Network That Control the Cellular Response to DNA Damage)
유방암은 미국이나 유럽 등 선진국에서 발병하는 여성암 중 가장 흔한 암으로, 40~55세 미국 여성의 사망원인 1위를 차지한다.
지난 10월 15일에는 영국 일간지 ‘데일리메일’이 2040년까지 유방암 환자 수가 현재의 3배가 넘는 168만 명으로 늘어나 일명 “유방암 대란”이 일어날 수도 있다는 충격적인 연구결과를 보도하기도 하였다.
우리나라 보건복지부 자료에 따르면, 국내에서도 미국 등과 같이 유방암 발병빈도가 매년 증가하는 추세인데, 이것은 서구식 식습관과 저출산, 모유수유 기피 등 생활패턴의 변화에 기인한 것으로 알려져 있다.
p53은 ‘유전자의 수호자’로도 잘 알려진 암 억제 단백질로서 33년 전 처음 발견된 후 지금까지 암 치료를 위해 집중적으로 연구되는 분자이다.
p53은 세포의 증식 조절과 사멸 촉진 등 세포의 운명을 결정하는데 중요한 역할을 한다. 우리 몸의 세포가 손상되거나 오작동하면, p53은 세포주기의 진행을 중단시켜 손상된 DNA의 복제를 억제하고, 손상된 세포의 복구를 시도한다. 이 때 만일 세포가 복구될 수 없다고 판단되면, p53은 세포가 스스로 자살하도록 유도한다.
그러나 암세포는 이러한 p53의 기능이 정상적으로 작동되지 않아 이를 인위적으로 조절하여 암 치료에 응용하려는 시도가 꾸준히 이어져왔다. 그러나 지금까지 임상실험에서는 기대와는 달리 효과가 미미하거나 부작용이 발생하는 등 여러 문제점들이 나타났다.
이는 p53이 단독으로 작동하는 것이 아니라 복잡한 신호전달 네트워크 속에서 다수의 양성과 음성 피드백(positive and negative feedbacks)에 의해 조절되고 있었으나, 지금까지 p53만을 단독으로 집중 연구했기 때문이다. 즉, 다양한 피드백 조절에 의해 p53의 동역학적(dynamics) 변화와 기능이 결정되므로, 네트워크 전체를 이해하고 제어하는 시스템 생물학적 접근이 반드시 필요하다.
조광현 교수가 이끈 융합 연구팀은 p53을 중심으로 관련된 모든 실험 데이터를 집대성하여 p53의 조절 네트워크에 대한 수학모형을 구축하였다.
또한 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통해 p53의 동역학적 변화 특성에 따른 세포의 운명(증식 또는 사멸) 조절과정을 밝혀내고 이를 효과적으로 제어할 수 있는 방법을 찾아냈다. 그리고 이 방법을 적용한 시뮬레이션 결과를 단일세포실험으로 검증하였다.
조광현 교수팀은 수많은 피드백으로 복잡하게 얽혀 있는 p53 조절 네트워크의 다양한 변이조건에 따른 컴퓨터 시뮬레이션 분석과 세포생물학실험으로, p53의 동역학적 특성과 기능을 결정하는 핵심 조절회로를 발견하고, 이와 같은 p53의 동역학적 특성 변화에 따라 세포의 운명이 달라질 수 있음을 규명하였다.
또한 유방암 세포의 네트워크 모형에서, 위의 분석결과로부터 찾아낸 핵심회로를 억제하는 표적약물(Wip1 억제제)과 기존의 표적항암약물(뉴트린, nutlin-3)을 조합하면 유방암 세포의 사멸을 매우 효율적으로 유도할 수 있음을 발견하였다. 그리고 실제 유방암 세포(MCF7)를 이용한 세포실험을 통해 직접 확인하였다.
조광현 교수는 “세포내 중요한 역할을 담당하는 분자들은 대부분 복잡한 조절관계 속에 놓여있기 때문에 기존의 직관적인 생물학 연구로 그 원리를 밝히는 것은 근본적인 한계가 있다. 이번 연구는 시스템 생물학으로 그 한계를 극복할 수 있음을 보여주는 대표적인 사례로, 특히 암세포의 조절과정을 네트워크 차원에서 분석하여 새로운 치료법을 개발할 수 있는 가능성을 제시하였다”고 연구의의를 밝혔다.
한편, 조 교수의 이번 연구 논문은 23일자 사이언스 편집자의 선택(Editors" Choice)으로 선정되는 영예를 얻기도 했다.
여러 양성 및 음성 피드백으로 복잡하게 구성된 p53 조절네트워크
2012.11.23 조회수 15478 -
시스템생물학 연구로 표적항암제 내성 원리 규명
- 분자세포생물학지 발표, “표적항암제 내성 극복 및 암 생존률 향상 위한 단초 마련”-
최근 항암치료법으로 주목 받고 있는 표적항암제(멕 억제제, MEK inhibitor)의 근본적인 내성 원리가 국내 연구진에 의해 밝혀져, 향후 항암제 내성을 극복하고 암 생존률을 높일 수 있는 토대를 마련하였다. 특히 이번 연구는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학 연구로 이루어졌다는 점에서 큰 의미가 있다.
우리 학교 조광현 교수가 주도하고 원재경 박사과정생, 신성영 박사, 이종훈 박사과정생, 허원도 교수 및 양희원 박사가 참여한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 중견연구자지원사업(도약/도전연구)과 기초연구실사업 및 WCU(세계수준의 연구중심대학) 육성사업의 지원으로 수행되었다.
연구결과는 분자세포생물학 분야의 권위 있는 학술지인 ‘분자세포생물학지(Journal of Molecular Cell Biology, IF=13.4)’의 표지논문으로 선정되어 6월 1일자에 게재되었다. (논문명: The cross regulation between ERK and PI3K signaling pathways determines the tumoricidal efficacy of MEK inhibitor)
표적항암제는 종양세포 속에 있는 특정 신호전달경로의 분자를 목표(target)로 하는데, 최근 폐암, 유방암 등 일부 종양에서 기존 항암제와 달리 부작용이 적고 임상효능이 높아 전 세계 과학자들로부터 큰 주목을 받고 있다. 특히 표적항암제는 개인 맞춤형 항암치료제로 개발될 수 있어 기대를 모으고 있다.
그러나 실제 임상 또는 전(前)임상 단계에서 많은 표적항암제의 내성이 관찰되어, 결국 신약개발로 이어지지 못하는 경우가 많다. 또한 효능은 있더라도 생존율이 낮거나 재발하는 경우가 빈번한 것으로 알려졌다.
대표적인 종양세포 신호전달경로인 어크(ERK) 신호전달경로는 대부분의 종양에서 활성화되는 경로인데, 특히 피부암이나 갑상선암은 이 경로에 있는 물질(비라프, BRAF)의 변이로 활성화되어서 암으로 발전하는 사례가 많다.
이 경우 어크 신호전달경로를 표적으로 하는 멕 억제제가 효과적인 치료법으로 알려져 있지만, 결국 내성이 발생하여 암이 다시 진행된다.
조광현 교수가 이끈 융합 연구팀은 어크 신호전달경로를 표적으로 하는 멕 억제제에 대한 내성과 그 근본원리를 수학모형과 대규모 컴퓨터 시뮬레이션을 이용해 분석하고, 그 결과를 분자생물학실험과 바이오이미징*기술을 통해 검증하였다. *) 바이오이미징 : 세포 또는 분자 수준에서 일어나는 현상을 영상으로 확인하는 기술
조 교수팀은 종양의 다양한 변이조건을 컴퓨터 시뮬레이션과 실험을 수행한 결과, 멕 억제제를 사용하면 어크 신호전달은 줄어들지만, 또 다른 신호전달경로(PI3K로의 우회 신호전달경로)가 활성화되어 멕 억제제의 효과가 반감됨을 입증하였다.
또한 이러한 반응이 신호전달 물질간의 복잡한 상호작용과 피드백으로 이루어진 네트워크 구조에서 비롯되었음을 밝히고, 그 원인이 되는 핵심 회로를 규명하여 이를 억제하는 다른 표적약물을 멕 억제제와 조합함으로써 표적항암제의 효과를 증진시킬 수 있음을 제시하였다.
조광현 교수는 “이번 연구는 멕 억제제에 대한 약물저항성의 원인을 시스템 차원에서 규명한 첫 사례로, 약물이 세포의 신호전달경로에 미치는 영향을 컴퓨터 시뮬레이션으로 예측함으로써 표적항암제의 내성을 극복할 수 있음을 보여주었다. 또한 신호전달 네트워크에 대한 기초연구가 실제 임상의 약물 사용에 어떻게 적용될 수 있는지와 표적항암물질의 저항성에 대한 근본원리를 이해하고, 그 극복방안을 찾아내는 새로운 융합연구 플랫폼을 제시한 것으로 평가받고 있다”고 연구의의를 밝혔다.
2012.06.12 조회수 21220 -
생명의 기원과 진화의 비밀 풀 수 있는 열쇠(커널) 찾아내다
- Science 자매지 표지논문발표,“인간 세포의 주요기능 그대로 보존한 최소 핵심구조 규명”-
세포를 구성하는 복잡하고 거대한 분자네트워크의 주요기능을 그대로 보존한 최소 핵심구조(커널)가 국내 연구진에 의해 규명되었다.
특히 커널에는 진화적․유전적․임상적으로 매우 중요한 조절분자들이 대거 포함되어 있다는 사실이 밝혀짐에 따라, 향후 생명의 기원에 관한 기초연구와 신약 타겟 발굴 등에 큰 파급효과가 있을 것으로 기대된다.
우리 학교 조광현 교수 연구팀(김정래, 김준일, 권영근, 이황열, 팻헤슬롭해리슨)의 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 오세정)이 추진하는 중견연구자지원사업(도약연구), 기초연구실육성사업, 시스템인포메틱스사업(칼슘대사시스템생물학) 및 WCU육성사업의 지원으로 수행되었다.
이번 연구결과는 세계적인 학술지인 ‘사이언스’의 첫 번째 자매지로서 세포신호전달분야의 권위지인 ‘사이언스 시그널링(Science Signaling)’지(5월 31일자) 표지논문에 게재되는 영예를 얻었다.
(논문명 : Reduction of Complex Signaling Networks to a Representative Kernel)
생명체를 구성하는 다양한 분자들은 사람과 마찬가지로 복잡한 관계로 얽혀 거대한 네트워크를 형성한다.
현대 생물학의 화두로 떠오른 IT와 BT의 융합학문인 ‘시스템생물학’의 발전에 따라, 생명현상은 복잡한 네트워크로 연결된 수많은 분자들의 집단 조절작용으로 이루어진다는 사실이 점차 밝혀지고 있다. 즉, 특정기능을 담당하는 단일 유전자나 단백질의 관점에서 벗어나 생명체를 하나의 ‘시스템’으로 바라보게 된 것이다.
그러나 생명체 네트워크의 방대한 규모와 복잡성으로 근본적인 작동원리를 이해하는데 여전히 한계가 있다. 일례로, 세포의 다양한 정보처리를 위해 진화해 온 인간세포 신호전달 네트워크는 현재까지 약 2,000여개의 단백질과 8,000여 가지의 상호작용으로 이루어져 있다고 알려졌고, 아직 확인되지 않은 부분까지 고려하면 실제 더욱 복잡한 네트워크일 것으로 추정된다.
생명체의 조절네트워크는 태초에 어떻게 만들어졌고, 어떻게 진화되어 왔을까? 그 복잡한 네트워크의 기능을 그대로 보존하는 단순한 핵심구조가 존재하고 그것을 찾아낼 수 있다면, 인류는 복잡한 네트워크에 대한 수많은 수수께끼를 풀 수 있을 것이다.
조광현 KAIST지정석좌교수 연구팀은 이 수수께끼의 열쇠인 복잡하고 거대한 세포 신호전달 네트워크의 기능을 그대로 보존하는 최소 핵심구조인 커널을 찾아냈다.
연구팀은 새로운 알고리즘을 개발하고, 이를 대규모 컴퓨터시뮬레이션을 통해 대장균과 효모 및 인간의 신호전달 네트워크에 적용한 결과, 각각의 커널을 확인할 수 있었다.
매우 흥미로운 사실은 이번에 찾아낸 커널이 진화적으로 가장 먼저 형성된 네트워크의 뼈대구조임이 밝혀진 것이다. 또한 커널에는 생명유지에 반드시 필요한 필수유전자뿐만 아니라 질병발생과 관련된 유전자들이 대거 포함되어 있었다.
이번 연구를 주도한 조광현 교수는 “특히 이번에 찾은 커널에는 현재까지 FDA(미국식품의양국)에서 승인한 약물의 타겟 단백질이 대량 포함되어 있어, 커널 내의 단백질들을 대상으로 향후 새로운 신약 타겟이 발굴될 가능성이 높아, 산업적으로도 큰 파급효과가 있을 것으로 기대한다”고 연구의의를 밝혔다.
<세포내 신호전달네트워크에 존재하는 최소 핵심구조 "커널">
<논문표지>
2011.06.22 조회수 17749 -
조광현교수 생체 분자네트워크의 다이나믹한 조절회로 규명
- 조광현 교수연구팀, IT와 BT를 융합한 시스템생물학 연구 통해- 초파리 발달과정의 다이나믹한 조절메커니즘을 시스템차원에서 규명
우리학교 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀은 IT와 BT를 융합한 시스템생물학 연구를 통해, 시간에 따라 변화하는 유전자 네트워크의 동역학 개념을 최초로 제시했다. 이 개념을 이용하면 초파리 발달과정 중 단계별로 중요한 조절작용을 하는 동적 네트워크 모티프를 찾아내어, 발달과정의 다이나믹한 조절메커니즘을 시스템차원에서 규명할 수 있다.
측정기술이 발달한 현대생명과학은 유전체나 단백질체 등 세포내 분자발현량의 집단 관측이 가능하다. 이러한 오믹스(Omics) 기술의 발전에 힘입어 생체 분자들 간 상호작용을 거대한 네트워크로 모사하고, 집합적 조절작용을 시스템 차원에서 분석 이해하고자 하는 시도가 이어지고 있다.
특히, 거대 생체 분자상호작용 네트워크를 이해하는 유용한 방법으로 네트워크를 구성하는 작은 모듈, 즉 네트워크 모티프를 찾아내고 그 역할을 분석하여 이들의 조합으로 이루어진 전체 네트워크의 거동을 추정하는 연구가 각광받고 있다. 그러나 지금까지 이런 조절 네트워크는 시간축 상에 고정된 정적 개념으로만 다루어져 왔다.
조교수 연구팀은 실제의 시간 흐름에 따라 다이나믹하게(동적으로) 변화하는 분자발현을 추적했다. 그리고 이 데이터로부터 거대 네트워크의 일부분만이 특정 시간대의 조절작용에 참여함을 밝히고 이 관점에서 동적 조절네트워크 모티프 개념을 도입해 4차원에서 생체분자 조절작용을 규명하는 새로운 시도를 했다.
이 개념을 이용해 초파리 발달과정에서 단계별 발달의 조절작용에 기여하는 동적 네트워크 모티프를 찾아내어 다이나믹하게 조절되는 발달과정의 메커니즘을 시스템관점에서 새롭게 규명한 것이다.
조교수는 “이번 연구에서 제안된 개념은 암과 같은 복잡한 인체질환의 발달과정을 분석하고 새로운 진단과 예측방법의 개발에 폭넓게 응용될 수 있을 것으로 보인다”고 말했다.
이 연구는 교육과학기술부가 지원하는 한국연구재단 연구사업의 일환으로 수행됐으며, 연구 결과는 국제저널 <바이오에세이(BioEssays)> 5월 18일자 온라인판 표지논문으로 소개됐다.
[그림설명]
발달유전학의 4차원 분해: 초파리 발달과정의 다이나믹 네트워크 모티프 원리 규명. 정적 조절네트워크 관점에서만 다뤄져 온 초파리 발달과정의 유전자 상호작용 네트워크에 시간축을 더해 4차원의 다이나믹한 관점으로 분석하는 새 개념의 연구가 조광현 교수 연구팀에 의해 제안되었다. 이 개념에 따르면 초파리 발달과정에서 단계별로 주요 역할을 하는 일련의 유전자집단을 새롭게 규명할 수 있다. 이 그림은 초파리 배아로부터 성체에 이르는 발달과정별로 주요 조절작용을 하는 네트워크 모티프의 개념을 설명한 것.
시간에 따라 변화하는 동적 조절네트워크의 개념도
A. 시간축으로 분해한 동적 조절네트워크 모티프
B. 시간축을 없애고 한 평면에 투영한 정적 조절네트워크 (섞여진 네트워크로부터 특정시간에 조절작용하는 요소를 식별하기 어려움).C. 마이크로어레이 실험을 통해 측정된 유전자 발현량으로부터 유전자 조절네트워크를 추론하고 시간대별로 작동하는 각각의 조절네트워크 모티프를 규명하는 과정의 모식도.
2010.06.07 조회수 16730 -
매미와 개구리는 지휘자없이 어떻게 합창할까
나무위의 매미와 논두렁의 개구리는 지휘자 없이 어떻게 합창할까? 이와 관련해서, KAIST 바이오 및 뇌공학과의 조광현 교수는 생명체의 동기화된 주기적 진동신호의 생성원리를 최근 규명했다. 나무에 붙어있는 많은 반딧불들의 동시다발적인 깜빡임, 매미들의 조율된 울음소리, 뇌신경세포들간의 전기신호, 세포내 분자들의 농도변화에 이르기까지 생명체는 다양한 형태의 주기적 진동신호 교환을 통해 정보를 전달하는데, 이들은 놀랍게도 정확히 동일한 위상(phase)으로 동기화되곤 한다. 이는 마치 오케스트라에서 지휘자 없이도 모든 연주가 일정한 박자에 맞춰 이루어지는 것과 같다.
어떻게 생명체의 여러 주기적 진동신호들이 그러한 동기화를 이루는가?
우리학교 바이오및뇌공학과 조광현(曺光鉉) 교수 연구팀이 대규모 가상세포(virtual cell)실험을 통해 생명체의 다양한 주기적 진동(oscillation)신호들이 동기화(synchronization)되는 보편적인 원리를 규명했다.
曺교수팀은 이번 연구를 통해 여러 독립적인 주기적 진동신호들은 양성피드백(positive feedback)을 통해 서로의 위상에 영향을 줘 하나의 동일한 위상으로 수렴되는 현상을 밝혀냈다.
특히 양성피드백은 이중활성(double activation) 또는 이중억제(double inhibition)의 구조로 구현된다. 이중활성피드백은 연결시간지연이 짧을 때, 이중억제피드백은 연결시간지연이 길 때 보다 안정적인 신호동기화를 가능하게 했다.
또한, 노이즈(noise) 교란이 있을 때 이중활성피드백은 진동신호의 주기보다 진폭을 안정적으로 유지하는 반면 이중억제피드백은 연결강도에 불규칙한 변화가 주어졌을 때 일정한 주기와 진폭을 유지시켜줬다. 현존하는 대부분의 현상들이 이러한 원칙을 따르고 있었다.
이번에 규명된 원리는 생체내 주기적 진동신호의 동기화가 교란될 때 발생하는 뇌질환 등 여러 질병의 원인을 새롭게 조명하는 계기를 마련할 것으로 기대된다.
이번 연구는 기존 생명과학의 난제에 대해 IT융합기술인 시스템생물학(Systems Biology) 연구를 통해 해답을 제시할 수 있음을 보여줬으며, 향후 생명과학 연구에 있어서 가상세포실험의 무한한 가능성을 제시했다.
曺교수는 “생명체는 복잡하게 얽혀있는 것으로 보이는 네트워크속에 이와 같이 정교한 진화적 설계원리를 간직하고 있었다”며 “이러한 규칙들은 임의로 수많은 디지털 진동자들을 만들어 인공진화를 통해 신호의 동기화 현상을 관측하였을 때에도 마찬가지로 성립된다는 흥미로운 사실을 확인했다”고 말했다.
이 연구는 교육과학기술부가 지원하는 한국연구재단 연구사업의 일환으로 수행되었으며, 연구결과는 세포생물학 분야 권위지인 세포과학저널(Journal of Cell Science) 2010년 1월 26일자 온라인판에 게재됐다.
세포생물학 실험결과만을 출판하는 이 저널에 순수 컴퓨터시뮬레이션만으로 수행된 가상세포실험 연구결과가 게재된 것은 매우 이례적인 일이다.
인터넷주소: http://jcs.biologists.org/cgi/content/abstract/jcs.060061v1
<용어설명>◯ 양성피드백(positive feedback): 서로 연결되어 있는 두 요소 사이에 어느 하나의 변화가 결과적으로 스스로를 동일한 방향으로 더욱 변화시키는 형태의 연결구조.
<사진설명>◯ 설명: A: 서로 상호작용하는 두 생체신호 진동자(oscillator)들의 예시. B: 이중활성 양성피드백으로 연결된 진동자들. C: 이중억제 양성피드백으로 연결된 진동자들. D: 연결강도에 따라 진동신호 동기화에 소요되는 시간. E: 연결강도 증가에 따라 점차 진동신호 동기화가 되어가는 모습의 예시 (좌측의 비동기화 진동신호들이 점차 우측의 동기화된 진동신호들로 변화되어 가는 과정을 나타냄).
2010.02.02 조회수 20282 -
조광현 교수, 생명과학의 오랜 수수께끼에 대한 새로운 해답 제시
- 시스템 생물학 연구를 통한 생명과학의 한계 극복, 중요한 BIT연구사례
바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀(제1저자 김동산, 참여연구원 월터콜치)은 컴퓨터시뮬레이션을 통해 세포내 하나의 신호전달경로가 어떻게 다양한 세포반응을 유발하는지에 대한 새로운 해답을 제시했다.
이번 연구는 특히 BT에 IT를 접목시킨 시스템생물학(Systems Biology) 연구를 통해 기존 생명과학의 한계를 극복한 중요한 BIT 융합연구사례로 평가된다. 우선 기존의 다양한 실험조건 하에서 산발적으로 축적된 데이터를 IT를 이용해 효율적으로 집대성하였다. 그리고 이를 기반으로 대규모 컴퓨터시뮬레이션을 수행하고 시스템생물학 관점의 통합분석 작업을 시도함으로써 복잡한 생명현상 이면의 숨겨진 설계원리를 밝혀냈다.
NF-kB 신호전달경로는 세포의 성장, 분열, 사멸을 조절하고, 면역과 염증반응 등 매우 다양한 세포반응에 관여하는 것으로 알려져 있다. 그러나 하나의 NF-kB 신호전달경로를 통해 어떻게 다양한 세포반응이 유도되는지에 대한 핵심 메커니즘은 오랫동안 수수께끼로 남아있었다.그 원인은 NF-kB 신호전달경로가 매우 복잡한 조절관계에 얽혀 있어서 동역학적 특성을 직관적으로 이해하기 어려웠기 때문이다. 또한 많은 실험들이 특정 조건에서 관측된 단면만을 보여주기 때문이었다.
조광현교수 연구팀은 산발적 실험데이터를 집대성하여 확률모델을 개발했고, 대규모 컴퓨터시뮬레이션 작업을 반복 수행했다. 그 결과 NF-kB 신호전달네트워크의 IkB알파와 IkB엡실론이 기하학적으로 동일한 형태의 음성피드백회로를 형성하고 있음에도, IkB알파는 핵내 NF-kB 신호패턴의 주파수와 진폭을 조절하는 역할을 수행하는 반면, IkB엡실론은 이러한 NF-kB 신호의 무작위적 변화를 유발하는 특성이 있음을 알아냈다. 그리고 이러한 상동체(paralog)가 형성하는 중첩된 음성피드백회로의 복합적 작용이 결국 세포반응의 다양성을 유도하는 핵심 메커니즘이라는 것을 밝혀냈다.
이 연구는 교육과학기술부 지원 연구사업의 일환으로 수행됐고, 연구결과는 지난 7일, 실험생물학계 권위지 ‘파셉저널 (The FASEB Journal)’ 온라인판에 게재됐다. 전통적 실험생물학 저널에 컴퓨터시뮬레이션만으로 수행된 연구결과가 게재된 것은 매우 이례적인 일이다. 생명과학연구의 전통적인 방식을 벗어나 IT와의 융합연구를 통해 기존의 난제에 대한 새로운 해답을 찾을 수 있음을 보여주는 사례로 평가되고 있다.
조광현 교수는 전기전자공학을 전공하고 국내 최초로 IT의 BT응용으로서 시스템생물학 분야를 개척해오며 지금까지 95편의 국제저널논문을 발표했다.
2009.05.14 조회수 16987 -
조광현 교수, 컴퓨터시뮬레이션 통해 세포 조절회로의 숨겨진 메커니즘 규명
바이오및뇌공학과 조광현(曺光鉉, 38) 교수 연구팀이 컴퓨터시뮬레이션을 통해 세포의 증식과 분화 조절회로에 숨겨진 동역학 메커니즘을 규명하였다. 연구결과는 세포생물학계의 권위지인 저널오브셀사이언스(Journal of Cell Science)지 21일자 온라인판에 표지논문(Cover Paper)으로 선정, 출판되었다.
이번 연구는 특히 수학 모델과 컴퓨터 시뮬레이션을 이용해 세포내 복잡한 메커니즘을 해석해 내고 이를 생화학실험을 통해 재차 검증함으로서 완성되었다. 이는 IT를 BT에 접목시킨 시스템생물학(Systems Biology) 연구를 통해 기존 생명과학의 한계를 극복한 중요한 BIT 융합 연구사례로 평가된다.
세포내 어크(ERK) 신호전달경로는 세포의 증식과 분화를 조절하는 주요 회로로 알려져 왔으며, 최종단의 인산화된 어크 단백질의 시간에 따른 농도변화 프로화일은 세포의 운명을 결정하는 핵심인자로 여겨져 왔다. 그러나 이 회로의 복잡한 동역학적 특성으로 인해 조절메커니즘은 아직껏 잘 밝혀지지 않았다. 曺 교수 연구팀은 어크 신호전달경로 가운데 라프(Raf) 단백질의 신호를 선택적으로 차단하는 알킵(RKIP) 단백질이 매개하여 형성하는 양성피드백과 어크에서 에스오에스(SOS)로 이어지는 신호에 의해 형성되는 음성피드백이 최종 어크 단백질의 동역학 패턴을 결정짓는 주요 조절회로임을 규명해 냈다. 특히 양성피드백은 이 신호전달과정이 외부노이즈에 둔감하도록 스위칭동작을 유발하고 음성피드백은 어크 프로파일의 진동현상을 유발함으로써 다이나믹한 동역학 특성이 결정됨을 밝혀냈다. 이러한 컴퓨터 시뮬레이션 분석결과는 공동연구팀인 영국 글라스고우 암연구소에서 생화학실험을 통해 증명되었다.
이번 연구는 인간의 주요 질환과 관련된 세포내의 근원적인 조절메커니즘을 규명함으로써 차후 생명과학 응용연구의 중요한 발판을 마련하였으며, 또한 BIT 융합연구로서 시스템생물학의 새로운 가능성을 제시하게 됐다. 이번 연구는 교육과학기술부지원 연구사업의 일환으로 수행되었다.
<2009년 1월 21일자 온라인판, 인터넷주소>
http://jcs.biologists.org/content/vol122/issue3/cover.shtml
2009.01.29 조회수 20714