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성장 조절하는 인슐린 유사성장 인자의 비밀을 밝히다
인슐린유사성장인자(Insulin-like Growth Factor, IGF)는 인슐린과 유사한 분자구조를 가진 호르몬으로, 신체의 유지와 신진대사에 관여하며, 특히 태아 및 소아·청소년기 성장에 중요한 역할을 한다. 인슐린유사성장인자의 결핍은 느린 성장, 작은 체구, 지연된 발육과 같은 성장기 발달 장애, 그리고 성인에게는 골밀도와 근육강도 저하 등의 증상으로 나타난다. 인슐린유사성장인자의 과잉은 거인증 혹은 말단 비대증을 유발하고 다양한 성인병 위험도를 증가시킨다. 인슐린유사성장인자는 신체의 발달을 촉진시키는 작용 외에도 인슐린과 협동하여 혈당을 조절하는 작용도 하며, 종양의 발생에도 관여함이 알려져 있어, 인슐린유사성장인자의 작동 원리를 밝히기 위한 다양한 연구가 국내외에서 활발하게 진행 중이다.
우리 대학 의과학대학원 김호민 교수(기초과학연구원 (IBS), 바이오분자 및 세포구조연구단, Chief Investigator)는 인슐린유사성장인자 복합체의 3차원 분자구조를 규명하고, 인슐린유사성장인자 복합체의 조립과정 및 인슐린유사성장인자 활성화 메커니즘을 제시했다. 본 연구 결과는 성장과 대사에 관련된 다양한 질병에 대한 이해를 높이고 진단·치료제 개발에도 기여할 것으로 기대된다.
인슐린유사성장인자는 다양한 조직 세포막에 분포하는 인슐린유사성장인자 수용체를 활성화시켜 세포분열, 세포 증식·분화와 생존을 조절한다. 하지만 인슐린유사성장인자는 단독으로는 매우 불안정하여 체내반감기가 10분이 채 되지 않는다. 이 때문에 혈중 인슐린유사성장인자의 70% 이상은 체내에서 12시간 이상 머무를 수 있도록 인슐린유사성장인자 결합단백질들인 IGFBP 단백질(IGF Binding Protein), ALS 단백질(Acid labile subunit)과 결합하여 안정한 삼중복합체 형태로 존재한다.
IGFBP 단백질과 ALS 단백질은 인슐린유사성장인자와 결합하는 운반체 역할 뿐만 아니라 인슐린유사성장인자의 생물학적 작용을 조절하는 중요한 기능도 수행한다. 즉, 인슐린유사성장인자 삼중복합체(IGF1/IGFBP3/ALS)는 생체 내에서 아주 정교하게 조립되고, 필요시에만 활성화되어 적절하게 성장조절 효과를 나타낼 수 있게 된다. 이 때문에 인슐린유사성장인자와 이들 결합단백질의 혈중 농도는 성장호르몬결핍증, ALS 결핍증과 같은 성장관련 질환을 평가하는데 검사항목으로도 이용되고 있다.
연구진은 인슐린유사성장인자 삼중복합체의 3차원 분자구조를 초저온투과전자현미경(cryo-EM)을 활용하여 규명하고, 각 구성요소 간의 상호작용을 밝혀냈다. 특히, 인슐린유사성장인자가 IGFBP 단백질에 둘러쌓여 이중복합체를 이루고 있으며, 말발굽 모양의 ALS 단백질이 이중복합체를 한번 더 감싸는 안정된 구조로 인해 인슐린유사성장인자가 체내에서 쉽게 분해되지 않는 것을 발견했다.
또한, 다양한 생화학적 실험 방법을 통해 인슐린유사성장인자 삼중복합체의 순차적 조립과정과 삼중복합체로부터 인슐린유사성장인자가 분리되어 인슐린유사성장인자 수용체를 활성화시키는 분자 메커니즘을 규명했다. 인슐린유사성장인자 삼중복합체에 포함된 IGFBP 단백질이 생체 내 단백질분해효소에 의해 잘리면, IGFBP 단백질의 C-말단이 떨어져나가면서 불안정한 중간 삼중복합체가 형성된다. 이 과정이 인슐린유사성장인자가 활성을 나타내게 하는 핵심 과정임을 새롭게 발견했다.
김호민 교수는 “첨단 초저온투과전자현미경을 활용하여 고해상도 분자구조를 규명한 연구성과”라며, “인슐린유사성장인자 삼중복합체의 분자구조와 활성화 메커니즘은 향후 청소년기 성장 관련 연구 또는 인슐린유사성장인자 관련 질환의 진단 및 치료제 개발에 크게 기여할 것으로 기대한다.”라고 말했다.
이번 연구는 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 17.69)’ 온라인 판 7월 30일 자에 게재되었다.
2022.08.04 조회수 12746 -
대규모 한국인 자폐증 가족 유전체 연구를 통한 새로운 자폐 유전변이 최초 발견
우리 대학 의과학대학원 이정호 교수와 바이오및뇌공학과 최정균 교수, 생명과학과 김은준 교수(IBS 시냅스뇌질환연구단장), 분당서울대병원 유희정 교수, KISTI 공동 연구팀이 아시아 최초로 대규모 한국인 자폐증 가족 코호트를 모집하고 전장 유전체 분석을 실시해 자폐증 유발 유전변이가 단백질을 암호화하지 않는 유전체 영역인 비-부호화 영역에서 발생할 수 있다는 사실을 규명했고, 이를 통해 자폐증 원인의 새로운 이해와 치료 전기를 마련했다고 19일 밝혔다.
이번 연구내용은 세계적 정신의학 학술지 ‘분자 정신의학(Molecular Psychiatry)’에 7월 15일 자에 게재됐다.
자폐증은 사회적 의사소통 결핍이나 이상, 반복적이거나 틀에 박힌 행동 문제가 유아 시절 시작돼 거의 평생 지속되는 뇌 신경 발달장애로, 질환 발생의 근본적인 원인에 대한 이해가 매우 부족하며, 공식적으로 인정된 치료 약제가 전무하다. 자폐증 원인에 대한 이해의 필요성은 대중들의 높은 관심을 통해서도 가늠해볼 수 있는데, 예를 들어 최근 세간의 이목이 집중된 드라마 ‘이상한 변호사 우영우’의 주인공이 자폐증을 앓고 있다.
연구진은 자폐증 유발 유전변이가 비-부호화 유전체 영역에서 발생한다는 사실을 발견했으며, 이를 세계 최초로 한국인 자폐증 샘플로 제작한 인간 줄기세포를 이용해 증명했다. 자폐증의 근본 원인을 규명한 획기적인 연구 결과로서, 기존 연구의 한계를 뛰어넘어 그간 유전체 분야의 난공불락으로 여겨졌던 비-부호화 영역에 초점을 맞춘 혁신적인 발상으로 자폐증 치료의 새로운 전기가 마련될 것으로 예상된다.
연구진은 IBS와 한국연구재단, 국가바이오빅데이터 사업단의 지원을 통해 2011년부터 현재 3,708명에 달하는 자폐 환자와 그 가족들로 구성된 대규모 한국인 코호트를 구축하고 유전체 분석을 진행하고 있으며, 이번 연구 결과는 813명의 전장 유전체 염기서열 분석을 바탕으로 이뤄졌다. (그림 1)
유전체 데이터의 98% 이상을 차지하고 있으나 그간 자폐증 유전체 연구에서 조명받지 못했던 비-부호화 영역을 집중적으로 규명하고자, 연구진은 3차원 공간상의 염색질 상호작용(three-dimensional chromatin interaction)이라는 새로운 분석 방식을 사용했으며 (그림 2), 비-부호화 영역에서 발생한 유전변이가 멀리 떨어져 있는 자폐 유전자의 기능에 심각한 이상을 초래할 수 있음을 증명했다. (그림 3)
특히, 본 코호트의 한국인 자폐증 가족으로부터 직접 인간 줄기세포를 제작해 태아기 신경세포를 재현했으며, 이러한 생애 초기 신경 발달단계에서 비-부호화 영역의 유전변이에 의해 최대 500,000 base-pair(유전체 거리 단위) 이상 떨어져 있는 유전자의 발현이 비정상적으로 낮아지거나 높아질 수 있음을 세계 최초로 증명했다 (그림 4)
이번 연구 성과는 자폐증 유발 유전변이가 단백질을 부호화하지 않는 비-부호화 영역에서 발생해, 멀리 떨어져 있는 유전자의 기능에 영향을 미침으로써 신경 발달단계 초기부터 질병 발병에 기여한다는 획기적인 자폐증 원인에 대한 발견이다. 연구팀은 그간 단백질을 부호화하는 영역에만 쏠려 있던 정신질환 연구 풍토 속에서, 비-부호화 영역을 규명하는 방향으로 전환해야 자폐증 치료의 비밀을 풀 수 있다는 새로운 접근법을 제시했다.
IBS 시냅스뇌질환연구단(김은준 교수팀 프로젝트 제안 및 개시), 서울의대 및 분당서울대병원(유희정교수팀 코호트 구축 및 임상 평가), KISTI(대용량 컴퓨팅 리소스 및 유전체 데이터 분석 파이프라인 제공), KAIST (이정호 교수팀, 최정균 교수팀 비-부호화 영역 유전변이 분석) 공동 연구팀이 통합된 유전체-임상 데이터에 대해 3차원 공간상의 염색질 상호작용 분석을 통해 비-부호화 영역에서 발생한 유전변이가 자폐증 발병에 기여함을 규명했다.
이는 순수 국내의 임상가와 기초과학자, 생물정보학 전문가의 융합연구로 이루어낸 성과이며, 아시아 최초의 대규모 전장-유전체 데이터 기반 코호트 구축과 유전체 분석 모델의 기틀을 마련함으로써 대한민국 유전체 연구의 선도적인 역할을 한 것이다. 자폐 유전체 연구는 지난 10년간 북미와 유럽을 위주로 대규모로 진행됐으나, 한국을 비롯한 아시아에서는 상대적으로 연구가 덜 진행됐다.
논문의 공동 제1 저자인 KAIST 의과학대학원 졸업생 김일빈 박사는 “신경발달장애 중 자폐증은 특히 치료가 어려운 것으로 알려져 있는데, 발병 원인 중 하나로 지목되는 유전체 영역의 이상을 한국인 고유의 데이터를 사용해 순수 국내 연구진들의 힘으로 발견해냈다는 데 큰 의미가 있으며, 이 연구 성과가 언젠가는 이루어질 자폐증 치료제 개발을 위한 작은 발판이 되길 바란다”라고 말했다. 분당서울대병원의 유희정 교수도 “우리나라 연구진의 힘을 모아 자폐증의 비밀을 풀기 위한 첫걸음을 내딛었다. 연구에 참여해 준 당사자와 가족들의 헌신으로 이룬 일이라고 생각한다. 하지만 우리가 자폐증의 발병 기전을 완전히 이해하고 나아가 치료제를 개발하기 위해서는 아직 연구해야 할 것이 많다. 유전체 연구에 대한 국가 차원의 지원이 절실하며, 자폐증을 가진 분들과 가족들의 관심도 꼭 필요하다”는 점을 강조했다.
한편 이번 연구는 서경배과학재단, 한국연구재단, 보건산업진흥원사업을 통해 수행됐다.
2022.07.19 조회수 8444 -
질병 세포만 찾아 교정치료 가능한 유전자 가위 시스템 개발
우리 대학 의과학대학원 이지민 교수 연구팀이 한국과학기술연구원(KIST) 오승자 선임연구원, 강원대학교 이주용 교수와 공동 연구를 통해 질병 세포에서만 핵 내 유전자 교정을 수행할 수 있는 유전자 가위 시스템(CRISPR/Cas9)을 개발했다고 14일 밝혔다.
연구팀은 세포 내 마이크로RNA가 특정 서열을 인식해 절단한다는 특성을 활용해, 질병 세포에서 과발현되는 마이크로RNA에 의해 특이적으로 절단될 수 있는 링커를 연결한 유전자 가위 시스템을 설계했다. 이렇게 설계된 시스템은 질병 세포 특이적 마이크로RNA가 적은 정상세포에서는 세포질에 머물러 유전자 교정을 수행하지 않지만, 질병 세포에서는 링커가 절단되면서 유전자 가위가 세포핵으로 들어가 유전자 교정을 수행할 수 있다.
이러한 플랫폼은 유전자 가위를 질병 세포에서만 기능 할 수 있게 해 정상세포와 질병 세포가 혼합돼있는 실제 환자에게도 효과적인 유전자 교정 치료를 진행할 수 있을 것으로 기대된다.
KIST 신철희 박사와 우리 대학 의과학대학원 박수찬 연구원이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `뉴클레익 엑시드 리서치(Nucleic Acids Research, IF 16.971)' 온라인판에 지난달 30일 자 출판됐다. (논문명 : Cytosolic microRNA-inducible nuclear translocation of Cas9 protein for disease-specific genome modification).
마이크로RNA는 유전자를 전사 후 조절하는 19~24 뉴클레오티드(DNA나 RNA의 기본 단위) 길이의 RNA다. 마이크로RNA는 DNA로부터 전사된 메신저 RNA에 아르고너트(Argonaute; Ago) 단백질을 통해 결합하며, 결합한 메신저 RNA를 절단한다. 마이크로RNA의 비정상적인 발현이 다양한 질병에서 보고되고 있으며, 질병의 치료를 위한 표적 바이오마커로 많이 연구되고 있다.
다양한 질병에서 마이크로RNA를 표적으로 하는 치료법들이 빠르게 연구되고 있지만, 치료 물질의 전달 및 투여량의 문제, 세포 독성 및 비정상적 면역 반응 활성화 등의 문제가 있다.
유전자 가위 시스템은 단일 가이드 RNA(single guide RNA)를 조합해 정교한 유전자 교정을 수행하는 매우 효과적인 도구다. 하지만, 이 시스템의 실제 활용에는 기술적 한계들이 존재한다. 가장 큰 문제는 안정성 문제로, 표적 유전자가 아닌 다른 유전자를 편집하는 오프-타겟 이펙트(off-target effect)다. 또한, 다양한 세포가 혼합된 환경에서는 유전자 교정을 수행하기 어렵다.
연구팀은 이러한 문제를 해결하기 위해 질병 세포 본연의 생태를 활용하는 접근법을 고안했다. 연구팀은 핵 위치 신호(Nuclear localization signal; NLS)가 부착된 기존 유전자 가위(Cas9)에 핵 외 수송신호(Nuclear export signal; NES)를 연결한 질병 세포 마이크로RNA의 메신저 RNA 표적 서열을 결합한 유전자 가위를 제작했고, 이를 유전자 가위 `셀프 체크인'으로 명명했다.
연구팀은 인간 질병 세포에서 과발현되는 마이크로RNA-21의 표적 서열과 실험용 쥐의 마이크로RNA-294의 표적 서열을 연결한 유전자 가위의 인간 질병 세포 내 유전자 교정 기능을 비교했고, 마이크로RNA-21 표적 서열 연결 유전자 가위만이 세포 내 마이크로RNA-21에 의해 절단돼 핵까지 전달되어 기능을 수행할 수 있음을 확인했다.
연구팀은 다양한 폐암 세포에서 마이크로RNA-21의 발현량과 발암 단백질 Ezh2가 양의 상관관계가 있다는 것을 증명했고, `셀프 체크인'을 적용해 마이크로RNA-21이 과발현된 폐암 세포에서 발암 유전자 Ezh2의 유전자 교정을 성공적으로 수행했다.
또한, 암세포는 항암 약물에 지속해서 노출되게 되면, 약물 저항성을 획득하게 되는데, 연구팀은 폐암 세포에서 마이크로RNA-21과 Ezh2의 발현이 항암 약물 시스플라틴을 투여하면 오히려 증가함을 확인했다. 유전자 가위 셀프 체크인 기술을 통한 Ezh2 유전자 교정과 항암제(시스플라틴)의 병행 사용은 폐암 세포의 성장을 더욱 효과적으로 억제할 수 있음을 마우스 실험을 통해서 밝혔다.
연구팀이 개발한 유전자 가위 셀프 체크인 기술은 질병 세포에서만 기능하기 때문에, 오프-타겟 이펙트를 최소화할 수 있다는 장점이 있으며, 세포 내 시스템을 활용한다는 점에서 안정성이 높다고 할 수 있다. 또한, 단일 가이드 RNA 및 메신저 RNA 표적 서열을 상황에 맞게 교체해 사용할 수 있어, 다양한 질병에 적용이 가능할 것으로 기대된다.
연구팀은 "유전자 가위 셀프 체크인 기술은 기존 유전자 가위 시스템의 문제를 개선해, 높은 특이성을 가지고 질병 세포에 대한 유전자를 세포 특이적으로 교정할 수 있다는 것을 확인할 수 있다ˮ 라며 "다양한 질병 연관 마이크로RNA에 대응해 기술을 적용할 수 있을 것이다ˮ 라고 전했다.
한편 이번 연구는 삼성미래기술육성사업, 한국연구재단 이공분야기초연구사업 및 한국과학기술연구원 지원을 받아 수행됐다.
2022.06.14 조회수 11708 -
기존 개념을 깬 새로운 면역 T 세포 발견
우리 대학 의과학대학원 신의철 교수 연구팀이 우리 대학 의과학대학원 박수형 교수, 연세대학교 의과대학 주동진, 박준용 교수팀과 공동 연구를 통해 선천면역과 적응면역의 특성을 모두 지니는 새로운 유형의 `NK 유사 T 세포'를 간에서 발견하고 그 작용 특성을 규명했다고 8일 밝혔다.
이번 연구는, 그동안 면역학의 영역에서 이분법적으로 나눠져 있던 선천면역과 적응면역의 경계에서 작동하는 새로운 면역세포를 발견하고 그 특성을 밝힘으로써 인체의 면역 반응을 새로운 시각에서 바라볼 수 있게 했다는 점에서 큰 의의가 있다.
의과학대학원 고준영 박사, 나민석 박사, 최승진 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 간장(肝腸)학 분야의 최고 국제 학술지 `간장학 저널(Journal of Hepatology)' 5월 26일 字 온라인판에 게재됐다 (논문명: Identification of a distinct NK-like hepatic T-cell population activated by NKG2C in a TCR-independent manner).
인체에 세균이나 바이러스 같은 병원성 미생물이 침입하면 먼저 선천면역이 작동한다. 선천면역은 신속하게 작동하는 장점이 있지만, 병원성 미생물의 종류를 구분하지 못하고 기억면역을 형성하지 못하는 단점이 있다. 한편 감염 후 4~5일 후부터는 적응면역이 서서히 작동한다. 적응면역은 느리게 활성화되는 대신 각각의 병원성 미생물을 구분하는 능력이 있고 회복 후에는 기억 면역 세포를 만들어 같은 미생물이 재침입하였을 때 재빠른 반응을 할 수 있다.
특히 바이러스 감염 시에는 바이러스에 감염된 세포를 제거하는 기능에 특화된 면역세포들이 중요한 역할을 하는데, 이들 중 NK 세포(자연살해 세포)는 선천면역, T 세포는 적응면역의 특성이 있는 대표적인 면역 세포다. 이 2가지 면역 세포는 바이러스에 감염된 세포를 인식하는 방식도 달라, T 세포는 바이러스 단백질 조각을 항원으로 감지하는 반면, NK 세포는 스트레스 분자 발현이 증가한 것을 통해 바이러스 감염 세포를 감지한다.
지금까지 면역학계에서는 이렇게 NK 세포와 T 세포를 명확히 구분되는 면역 세포로서 나누어 연구를 진행해 왔는데, 연구팀은 이번 연구를 통해 NK 세포와 T 세포의 특성을 모두 지니는 `NK 유사 T 세포'를 새롭게 발견한 것이다. 그리고 이러한 NK 유사 T 세포는 T 세포 수용체를 통해 바이러스 단백질 항원을 인식하는 대신에 NK 세포 수용체인 `NKG2C'를 통해 비정상 세포들을 감지하고 제거할 수 있다는 사실을 발견했다.
연구팀은 이번 연구에서 간에 존재하는 면역세포를 주로 분석했는데, 간은 면역학적으로 특이한 장기로 여겨지고 있다. 소장이나 대장으로부터 들어오는 혈액은 전신 순환계에 합류하기 전에 간을 먼저 지나게 된다. 이 과정에서 장으로부터 들어온 많은 외부 물질이나 병원성 미생물들은 간에서 걸러지게 되어, 간은 면역학적 1차 관문의 역할을 하게 된다. 한편 간은 면역학적 관용을 나타내는 장기로도 잘 알려져, 병원성 미생물에 대한 과도한 면역 반응을 조절하기도 한다. 연구팀은 이처럼 복잡하고 정교하게 조절되는 간의 면역학적 특성을 상세히 분석하기 위해 단일세포 전사체 분석이라는 최신 연구기법을 적용해 분석한 결과, 간 내에서 선천면역과 적응면역의 특성을 모두 지니는 NK 유사 T 세포를 발견했다. 그리고 B형간염 바이러스에 의한 만성 간 질환을 앓는 환자의 간에서는 이러한 NK 유사 T 세포의 수가 증가해 있는 것도 발견했다.
연구팀이 이번에 새롭게 발견한 NK 유사 T 세포가 바이러스 감염 등의 각종 질환에서 어떤 역할을 하는지는 아직 분명하지 않다. 현재 연구팀은 NK 유사 T 세포가 체내에서 감염뿐만 아니라 각종 원인에 의해 비정상적으로 변한 세포들을 선택적으로 제거해 체내 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 한다는 가설을 가지고 후속 연구를 활발히 진행하고 있다. 한편, 미국 스탠퍼드 의대의 마크 데이비스 교수 연구팀이 최근 NK 수용체를 발현하는 T 세포는 다른 면역세포의 기능을 억제한다는 논문을 사이언스지에 발표함에 따라, 연구팀은 이번에 발견한 NK 유사 T 세포가 체내 상황에 따라 면역억제 기능을 수행하는지에 대한 분석도 진행하고 있다.
이번 연구 결과는 연세의대 세브란스병원 외과 및 내과 연구팀과 KAIST 의과학대학원이 간의 면역학적 특성을 규명하기 위해 수행한 협동 연구의 성과로서, 중개 연구(translational research)를 통해 인간 면역학을 새롭게 이해하는 계기를 마련했다는 평가를 받는다.
의과학대학원 신의철 교수는 "최신 연구 방법인 단일세포 전사체 분석 기술을 이용해 복잡한 간장 내 면역세포들을 상세히 분석할 수 있었고, 그 결과로 새로운 유형의 면역 세포인 NK 유사 T 세포를 발견하게 된 중요한 연구ˮ라며 "앞으로 NK 유사 T 세포의 생리 및 병리적 기능을 밝히는 연구를 지속하겠다ˮ라고 말했다.
2022.06.08 조회수 7202 -
체중 부하가 암 진행에 영향을 미치는 기전 제시
우리 대학 의과학대학원 김준 교수 연구팀이 우리 대학 기계공학과 박형순 교수, 연세대 세브란스 병원 정기양 교수, 연세대 강남세브란스 병원 노미령 교수와의 공동 연구를 통해 악성흑색종이 발바닥에서 체중부하가 높은 부위에 주로 발생하는 기전을 제시했다고 26일 밝혔다.
의과학대학원 졸업생 서지명 박사와 김현석 박사과정 학생이 공동 제1 저자로 참여한 본 연구 논문은 4월 25일에 국제 학술지 네이쳐 커뮤니케이션(Nature Communications)저널에 발표됐다.
악성흑색종은 멜라닌 생성 세포에서 기원하는 치명적인 피부종양으로 자외선에 의한 DNA 손상이 주요 원인으로 알려져 있다. 하지만 자외선 노출이 적은 발바닥, 손바닥, 손톱 등에서도 악성흑색종이 발생한다. 발바닥 악성흑색종은 체중부하로 인한 압력 자극이 높은 부위에 집중적으로 발생하는 것으로 알려져 있는데 이 특이한 현상의 기전은 아직 밝혀지지 않았다.
연구팀은 생쥐의 발바닥에 흑색종 세포를 이식하고 강제 쳇바퀴 운동으로 발바닥에 기계적 스트레스를 가하는 실험을 수행했다. 반복적 기계적 스트레스는 흑색종에서 세포핵의 형태적 이상과 일시적 핵막 파열을 유도했다. 핵막 파열은 DNA 손상을 일으켰으며, 동시에 세포질로 유출된 DNA는 암 악성화와 연관된 내재 면역반응을 유도했다.
이식된 암세포의 주변에 있는 정상세포는 동일한 기계적 스트레스 상황에서도 핵막 불안정성과 DNA 손상을 보이지 않았다. 연구팀은 종양억제단백질 p53의 기능소실과 암 촉진 전사조절인자 YAP의 활성화가 상승적으로 핵막의 기계적 자극에 대한 취약성을 유도함을 규명했다. 이번 연구는 기계적 자극이 멜라닌 생성 세포의 암화를 시작하는 요소일 가능성은 낮지만 암 진행을 촉진하는 중요한 인자임을 보여준다.
연구를 주도한 김준 교수는 “이번 연구는 기계적 스트레스로 인한 암세포 핵막 손상이 암 진행에 영향을 미치는 중요한 인자임을 규명하였다”고 연구의 의의를 설명했다.
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부의 중견연구 및 기초연구실 사업의 지원으로 수행됐다.
2022.04.26 조회수 6464 -
췌장 내 미토콘드리아 기능 장애, 췌장염에 이어 췌장암 위험성 높여
우리 대학 의과학대학원 서재명 교수 연구팀은 Salk 연구소 로날드 에반스(Ronald M. Evans) 교수, Harbor-UCLA 병원 에이지 요시하라(Eiji Yoshihara) 교수와 국제공동 연구를 통해 에너지 대사 및 생리기능 조절에 중요한 에스트로겐 관련 수용체 감마(ERRγ)의 기능부전이 췌장염 및 췌장 외분비선 질환을 유발할 수 있음을 22일 밝혔다.
췌장조직에서는 하루 동안 한 컵 정도의 소화액을 생산하고 분비한다. 그러나 소화액이 장으로 이동하기 전에 활성화되면 췌장조직 자체에 심각한 손상이 일어나며, 이로 인해 췌장염이 발생하게 된다. 대표적인 췌장염의 원인은 담석이 담췌관을 막아 소화액이 역류하거나 과도한 음주로 인해 췌장 세포의 에너지 항상성이 무너지면서 세포사멸을 유발함으로써 발병한다고 알려져 있다. 만성적인 췌장염은 극심한 고통을 수반함과 더불어 치사율 높은 췌장암의 원인이 될 수도 있어서 학계에서는 주목하고 있는 분야다.
연구팀은 “다량의 소화액을 분비하는 췌장 세포는 많은 양의 에너지를 소모하기 때문에, 에너지대사 기능이 저하되면 췌장염을 비롯한 다양한 췌장 질환에 노출될 수 있다. 건강한 췌장기능을 유지하기 위해 강력한 미토콘드리아의 에너지 생산 체계가 필요하다고 알려져 있었으나 췌장 미토콘드리아 에너지대사의 핵심 조절인자는 알려져 있지 않았다. 본 연구 결과는 ERRγ가 췌장 에너지 생성에 필수적일 뿐만 아니라 ERRγ의 기능이상이 췌장염과 췌장암 초기 발병기전에 관여한다는 점을 보여준다”고 밝혔다.
연구진은 췌장염 환자의 췌장 세포가 정상세포에 비해 ERRγ 유전자 활성이 감소하여 있음을 밝혀 임상적 연결고리를 보여주었으며, 이러한 발견은 ERRγ의 유전자 활성 조절을 통해 췌장염과 췌장암을 예방하거나 치료할 새로운 가능성을 열었다.
현재 연구팀은 미토콘드리아 조절 장애 및 췌장염이 초래하는 초기 췌장암을 예방하거나 치료하는 데 있어 ERRγ 활성 조절을 활용한 후속 연구를 이어가고 있다고 전했다.
우리 대학 의과학대학원 최진혁 박사와 Salk 연구소 오태규 박사가 공동 제1저자로 참여한 이번 연구는 4월 21일 소화기분야 최고 권위 저널인 ‘가스트로엔터롤로지 (Gastroenterology, IF 22.682)’ 온라인판에 게재됐다. (논문명: Estrogen-Related Receptor γ maintains pancreatic acinar cell function and identity by regulating cellular metabolism).
이번 연구는 과학기술정보통신부와 대구경북첨단의료산업진흥재단 원천기술개발사업, 과학기술정보통신부 글로벌연구실사업 및 한국과학기술원 국제공동연구지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2022.04.22 조회수 6995 -
코로나19 바이러스의 높은 전파율은 위중증화 비율을 낮춘다는 연구 결과를 수리 모델로 입증
우리 대학 의과학대학원 신의철 교수, 수리과학과 김재경 교수 공동연구팀은 수학 모델 연구를 통해 ‘높은 바이러스 전파율은 궁극적으로 코로나19 위중증화 비율을 낮춘다’는 역설적인 연구결과를 발표했다.
2년 전부터 시작된 코로나19 팬데믹이 아직 종식되지 않은 가운데, 오미크론 변이주가 우세 종이 되면서 한국을 비롯한 세계 각국에서는 코로나19 환자 수가 급증하고 있다. 한편, 이러한 오미크론의 유행이 오히려 코로나19가 경증 호흡기 질환으로 토착화되는 것을 앞당기면서 코로나19 팬데믹의 종식을 가져올 수 있다는 조심스러운 전망들도 나오고 있다. 이와 동시에, 일부 유럽 국가들에서는 사회적 거리두기 등의 방역 대책을 완화하고 코로나19 이전의 일상생활로 돌아가는 정책을 취하기 시작하고 있다.
이렇게 코로나19 팬데믹의 미래가 아직 불분명하고 혼돈스러운 상황에서, 김재경 교수 및 홍혁표 석박사통합과정, 고려대 구로병원 감염내과 노지윤 교수, 신의철 교수 등으로 구성된 공동연구팀은 ‘바이러스 전파율이 변화하면 코로나19 토착화의 과정에서 어떤 일이 일어날까?’하는 질문에 대한 답을 구하기 위해 수학 모델을 만들어 분석했다.
이번 연구에서는 코로나19 바이러스에 대한 인체 면역반응을, 짧게 유지되는 중화항체 면역반응과 오래 유지되는 T 세포 면역반응으로 나누어 수학 모델에 적용하는 새로운 접근법을 택했다. 그리고 돌파감염이 빈번히 일어날 수 있지만, 돌파감염 후 회복하고 나면 면역반응이 다시 증강된다는 사실을 바탕으로 분석했다.
그 결과, 백신 접종률이 높은 상황에서는 바이러스 전파율이 높아지면 일시적으로는 코로나19 환자 수는 증가하지만 궁극적으로 코로나19 위중증화 비율이 낮아지면서 위중증 코로나19 환자 수는 줄어들고 결과적으로 코로나19가 경증 호흡기 질환으로 토착화되는 과정이 오히려 빨라질 수 있다는 역설적인 연구 결과를 얻었다.
연구팀이 가정한 바이러스 전파율이 높아지는 상황은, 실제에서는 사회적 거리두기 완화나 오미크론 등 전파가 잘 되는 변이주의 출현으로 일어날 수 있다. 이번 연구 결과는 오미크론 자체의 낮은 위중증 성질은 배제하고, 높은 전파율이 일으키는 결과를 예측한 것으로서 코로나19 토착화 과정에서 일어날 수 있는 일들을 잘 설명해 주고 있다.
연구팀은 연령이나 기저질환 유무에 따라 다르게 나타나는 위중증률을 수학 모델에서 고려하지 않은 제한점을 이야기하며, 특히 고위험군 집단을 대상으로 이번 연구 결과를 적용할 때는 주의가 필요하다고 설명했다. 또한 바이러스 전파율이 높아지는 상황에서 일시적으로 증가하는 코로나19 환자 수가 너무 많아지면 의료체계가 붕괴될 수도 있으므로, 이러한 점을 고려해 연구 결과를 신중하게 해석, 적용할 필요가 있다고 연구팀은 설명하였다. 따라서 향후 단계적 일상회복 정책으로 다시 전환할 때는 그 무엇보다도 위중증 환자를 수용할 병상 확보 등 의료체계의 정비가 중요하다는 점을 강조했다.
김재경 교수와 홍혁표 대학원생은 ‘코로나19 팬데믹과 같이 미래가 불투명한 상황에서 수학 모델을 잘 활용함으로써 인간의 직관으로는 유추하기 어려운 역설적인 연구결과를 얻었다’며 앞으로도 의학 연구에서 수학 모델을 적극적으로 이용하는 것이 중요하다는 점을 역설했다.
노지윤 교수와 신의철 교수는 ‘오미크론이 우세 종이 되고 코로나19 환자 수가 급증하는 현 상황에서 무조건 두려워만 할 것이 아니라 과학적 접근을 통해 미래를 예측하고 이를 정책에 반영하는 것이 매우 중요하다’고 강조했다.
이번 연구 결과는 2월 11일 字로 메드아카이브(medRxiv)에 공개됐다(논문 제목: Increasing viral transmission paradoxically reduces progression rates to severe COVID-19 during endemic transition).
한편, 이번 연구는 기초과학연구원, 한국보건산업진흥원, 한국연구재단의 지원을 받아 수행됐다.
2022.02.14 조회수 7226 -
손상된 혈관을 정상화하는 새로운 항체를 만들다
혈관은 인체 건강에 핵심적 역할을 한다. 세포에 산소와 영양분을 공급하고, 노폐물을 배설기관으로 옮기며, 면역세포들의 이동을 돕기 때문이다. 혈관의 항상성은 Angiopoietin-TIE2 신호전달체계를 통해 조절된다. 하지만, 암, 패혈증, 당뇨성 망막병증, 족부궤양 등의 질환에서는 혈관 내피세포와 주변 지지세포들이 파괴되면서 심각한 혈관 손상이 일어난다. 이에 국내외 제약회사들이 앞다투어 손상된 혈관의 TIE2를 활성화시키는 치료제 개발에 뛰어들고 있다.
우리 대학 의과학대학원 김호민 교수(기초과학연구원(IBS) 바이오분자 및 세포구조 연구단 CI), 고규영 특훈교수(기초과학연구원(IBS) 혈관 연구단장) 연구팀은 질병 상황에서 손상된 혈관을 정상화하는 항체를 새롭게 개발하고, 3차원 분자구조를 규명하여 치료항체의 작동 기전을 제시했다. 암, 패혈증 등 혈관 손상을 동반하는 다양한 질병의 치료제 개발에 기여할 것으로 기대된다.
Angiopoietin1 단백질은 혈관 내피세포의 TIE2 수용체에 결합하여 세포표면 응집을 유도한다. 이 과정이 TIE2 활성화와 혈관 안정화 유도에 핵심적인 역할을 한다. 현재까지의 TIE2 활성화 유도 치료제는 대부분 단백질 엔지니어링을 통한 Angiopoietin 변이체 개발에 집중되었다. 그러나 이 전략은 낮은 생산성과 안정성, 생체 내 짧은 반감기 등의 문제가 있었다.
연구진은 기존 TIE2 활성화를 유도하는 치료제 개발과는 다른 전략을 채택하였다. 그 결과 혈관 내피세포의 TIE2 수용체에 결합하여 성장과 안정화를 유도하는 “TIE2 활성 항체(hTAAB)” 개발에 성공했다. 또한 단백질 결정학과 바이오투과전자현미경 등을 활용, TIE2 활성 항체와 TIE2의 결합 분자구조와 항체에 의한 TIE2 수용체의 활성화 분자기전도 규명했다.
연구진은 TIE2 수용체/Angiopoietin의 결합 분자구조를 바탕으로 TIE2 수용체에 직접 결합해 응집과 활성화를 유도하지만, Angiopoietin 결합에는 영향을 미치지 않는 항체를 새로 개발하고자 하였다. 이에 마우스 하이브리도마 기술과 혈관 내피세포를 활용한 효능평가를 통해 가장 효과적인 항체를 선별하였고, 단백질 결정학으로 TIE2 수용체와 TIE2 활성항체(hTAAB)의 상호작용에 핵심적인 분자코드를 규명하였다. 또한 바이오투과전자현미경으로 Y자 형태의 항체가 TIE2에 순차 결합하여 다각형 형태로 TIE2수용체의 클러스터(응집)를 유도하는 분자메커니즘을 규명해냈다. 이를 바탕으로 TIE2 인간화 항체 개발에도 성공했다.
김호민 교수는 “TIE2 수용체 활성 항체가 TIE2를 다각형 형태로 응집을 유도하여 활성화시키는 것은 새로운 발견”이라며 “두 연구실의 협력을 통하여 우수한 성과를 거둔 대표 사례이며, 기초연구와 응용․개발연구가 서로 다른 영역이 아님을 보여주는 연구”라고 말했다. 고규영 교수는 “향후 동물실험의 효과 검증을 통해 혈관 이상으로 인한 다양한 질환 치료제 개발로 연계되기를 기대한다”라고 말했다.
우리 대학 의과학대학원 김호민 교수와 고규영 교수가 주도하고, 기초과학연구원 조경희 박사와 배점일 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈 (Nature Communications, IF 14.919)’ 온라인 판 11월 1일 자에 게재됐다.
2021.11.02 조회수 9712 -
세로토닌 신호 억제를 통한 당뇨병 및 지방간 억제 효과 규명
우리 대학 의과학대학원 김하일 교수 연구팀이 분당서울대병원 내분비대사내과 최성희 교수 연구팀과 공동연구를 통해 지방조직의 *세로토닌 신호 억제로 당뇨병 개선 및 지방간 억제 효과를 규명했다고 8일 밝혔다.
☞ 세로토닌 : 신경전달물질 중 하나로 감정, 수면 등의 조절에 관여를 한다. 주로 위장관, 혈소판, 뇌, 중추신경계에서 볼 수 있으며 행복을 느끼는 데에 기여한다고 여겨진다.
공동연구팀은 지방조직의 세로토닌 수용체 2B 신호전달 억제를 통해 지방조직에서 분비되는 지방산을 조절하고 그 결과 혈중 지방산 수치를 낮추어 전신적인 대사 지표와 지방간을 개선하는 기작을 통해 지방간 치료제 연구 분야에 새로운 방향성을 제시하고 기존 대사질환 치료제 연구의 한계를 극복할 가능성을 제시해 주었다.
우리 대학 의과학대학원 최원근 박사, 최원석 박사 (현 화순전남대학교병원 내분비대사내과), 분당서울대병원 내분비대사내과 오태정 교수가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `임상연구저널 (Journal of Clinical Investigation)' 10월 7일 字 온라인판에 출판됐다. (논문명 : Inhibiting serotonin signaling through HTR2B in visceral adipose tissue improve obesity induced insulin resistance )
세로토닌은 뇌에서의 역할과 달리 말초조직에서 비만, 당뇨 상황에서 다양한 에너지대사를 조절한다. 특히 간조직의 세로토닌 신호전달은 지방 합성을 촉진한다고 알려져 있으며, 이 신호를 억제하였을 때 지방간 형성이 개선되는 것을 확인한 바 있다. 이에 공동연구팀은 세로토닌의 내장지방에서의 역할을 확인해 보기로 하였고, 지방세포에서 세로토닌 2B 수용체의 신호를 억제하면 지방조직 내 염증반응이 감소하고, 지방간 억제 및 전신적 인슐린 감수성 증가 등 전반적인 대사 지표가 개선되는 효과를 확인하였다. 이는 세로토닌이 중추신경을 통해서가 아니라 직접적으로 지방조직에 작용한다는 것을 새롭게 발견한 것으로, 향후 새로운 당뇨병 및 지방간 치료제 개발의 표적을 제시하였다는 데에 의의가 있다.
세로토닌 신호 억제를 주요 표적으로 한 지방간 혹은 당뇨병 치료제 개발은 생물학적, 임상적으로 중요한 의미를 가진다. 기존에 개발된 치료제들과 달리 지방조직과 간조직을 동시에 표적으로 하는 세로토닌 신호 억제제는 향후 대사질환 치료제 개발 연구분야에서 괄목할만한 성과를 보일 것으로 기대된다.
비만이 당뇨병 및 지방간과 같은 만성질환을 유발하는 데에 내장지방의 양적 증가와 대사 변화가 중요할 것이라는 점은 학계에서 널리 받아들여지고 있는 현상이다. 본 연구는 세로토닌 2B 수용체가 비만과 같은 인슐린 저항성이 유발되는 상황에서 내장지방 특이적으로 발현이 증가한다는 관찰에서 시작되었으며, 사람의 지방조직 및 다양한 마우스 모델을 이용하여 다학제적 접근으로 임상적인 의미를 잘 파고든 연구라는 점에서 높은 가치를 지닌다.
공동 제1 저자인 우리 대학 최원근 박사는 "이번 연구를 통해 세로토닌 수용체를 표적으로 한 약물이 지방간을 포함한 다양한 대사질환 치료에 새로운 지평을 열 것으로 사료된다"고 말했다. 또한 공동교신저자인 김하일 교수는 "최근 의과학 연구분야에 있어 기초연구자와 임상의사의 협업의 중요성이 강조되는 가운데 KAIST와 분당서울대병원의 공동연구를 통해 의미있는 결론이 도출되어 기쁘다"고 말했다.
이어 공동 교신저자인 분당서울대병원 최성희 교수는 “이번 연구결과를 바탕으로 세로토닌 2B 수용체 신호를 효과적으로 억제할 수 있는 치료법 개발을 통해, 지방세포에도 직접적으로 작용할 수 있는 새로운 인슐린 저항성 약물을 개발할 수 있을 것”이라고 덧붙였다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 바이오·의료기술개발사업과 중견연구자지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2021.10.08 조회수 8296 -
생체 내 조직 특이적 분비 단백질 표지 기법 개발
우리 대학 의과학대학원 서재명 교수 연구팀이 서울대학교 화학부 이현우 교수, 서울대학교 생명과학부 김종서 교수 연구팀과 공동연구를 통해 생체 내 조직 특이적 분비 단백질 표지 기법을 개발했다고 13일 밝혔다.
공동연구팀은 근접 표지 효소를 활용해 생쥐의 혈장 내에서 특정 조직이 분비하는 단백질만을 분리할 수 있는 기법을 개발했다. 이러한 체내 표지 기법은 지금까지의 체외 세포주 실험의 한계를 뛰어넘어 질병과 관련된 바이오마커 및 치료 표적 발굴에 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
의과학대학원 김광은 석박사통합과정, 서울대학교 화학부 박이삭 석박사통합과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이쳐 커뮤니케이션즈(Nature Communications)' 9월 1일 字 온라인판에 출판됐다. (논문명 : Dynamic tracking and identification of tissue-specific secretory proteins in the circulation of live mice).
분비 단백질은 세포 및 조직 간의 신호 전달을 매개해 생리학적 기능을 조절하는 주요한 인자이며 질병 치료제의 주요 표적으로도 활용되고 있어 분비 단백질 연구는 생물학적, 의학적으로 중요한 의미가 있다.
현재까지 대부분의 분비 단백질 연구는 세포주 배양 수준에서 배양 상층액을 분석하는 것이지만, 체외 세포 배양은 체내 생리학적 환경을 충분히 반영하지 못한다는 한계가 잘 알려져 있다.
이를 극복하기 위해서는 체내 특정 조직이 혈액으로 분비하는 단백질을 연구해야 한다. 그러나, 체내의 혈액에는 수천 종의 단백질이 혼합되어 있어 특정 조직이 분비하는 단백질만을 분리하는 기법이 요구되는 상황이다.
공동연구팀은 문제 해결을 위해 근접 표지 효소를 활용해 소포체 내강을 통하는 분비 단백질을 바이오틴으로 표지했다. 표지된 단백질은 스트렙타비딘을 이용해 손쉽게 검출하거나 분리할 수 있었다.
이 효소를 생쥐의 간에 전달한 후 바이오틴을 투여한 결과, 생쥐의 혈장에서 간 유래 분비 단백질만을 검출할 수 있었다. 생체 내 간 유래 분비 단백질은 세포 배양을 통한 간 세포주의 분비 단백질과는 확연한 차이가 있음을 확인했다.
나아가 공동연구팀은 이 기법을 질병 모델에서 검증하기 위해 인슐린 저항성 생쥐 모델에 적용했고, 그 결과 인슐린 저항성과 관련이 있는 것으로 보고된 단백질들을 성공적으로 검출할 수 있었다.
공동연구팀은 추후 이 기법을 체내의 다양한 조직에 적용하거나 질환 모델과 결합해 질병의 진행 과정과 관련된 단백질을 검출할 수 있을 것으로 예상했다.
공동 제1 저자인 김광은 석박사통합과정은 "체내에서 간이 분비하는 단백질들은 세포주의 결과와는 크게 달랐고, 이는 기존 세포주를 이용한 분비 단백질 연구의 한계와 그 한계를 극복할 수 있는 이번 기법의 차별성을 보여주는 결과다ˮ라며 "체내 생리학적 상태를 더 온전하게 반영할 수 있는 바이오마커 및 치료 표적 발굴에 활용될 수 있을 것ˮ이라고 말했다.
한편 이번 연구는 한국연구재단, KAIST 중점연구소(융합연구단), 기초과학연구원의 지원을 받아 수행됐다.
2021.09.13 조회수 9766 -
방관자 T세포에 의한 질병 발생 이론 발표
우리 대학 의과학대학원 신의철 교수, 이호영 박사, 정성주 대학원생이 감염질환에서 방관자 (bystander) T세포 활성화의 중요성을 강조하는 주제로 세계적인 면역학 권위지인 `네이처 이뮤놀로지(Nature Immunology)' 8월호에 초청 리뷰 논문을 게재했다고 31일 밝혔다.
인간 질병에서 방관자 T세포의 역할에 관한 연구를 세계적으로 선도하고 있는 신의철 교수 연구팀은 이번 리뷰 논문을 통해 다양한 감염질환에서 방관자 T세포의 역할과 이를 조절하는 기전들을 총체적으로 고찰하고 인간 질병 치료에 응용할 수 있는 미래 연구의 방향을 제시했다.
일반적으로 인체는 바이러스에 감염되면 항바이러스 작용을 하는 T세포가 활성화되어 질병으로부터의 회복을 촉진한다고 알려져 있다. 이때 특정 바이러스에 대응하는 T세포만 활성화되고 관련 없는 T세포들은 활성화되지 않는데, 이러한 현상을 선택적 면역반응이라고 한다. 선택적 면역반응은 T세포가 바이러스의 항원 펩타이드를 인식하면서 이뤄진다.
하지만 바이러스의 종류 및 환자의 면역 체계에 따라, 감염을 일으키는 바이러스와는 상관없는 T세포의 활성화가 일어나게 되는데 이를 방관자 T세포의 활성화라고 이야기한다. 방관자 T세포의 활성화는 바이러스 항원 펩타이드의 존재와는 상관없이 사이토카인(cytokine)에 의해 유발된다고 알려져 있다. 이러한 방관자 T세포의 활성화는 복잡한 감염 이력을 가진 사람의 면역반응을 더 정교하게 이해하기 위해 반드시 고려해야 하는 현상이다.
과거 신의철 교수 연구팀은 2010년대에 한국에서 유행했던 A형 간염 바이러스 감염환자에서 간세포가 심하게 파괴되는 원인으로 방관자 T세포의 활성화 현상을 새롭게 발견해 그 결과를 2018년 권위 있는 면역학 학술지 `이뮤니티(Immunity)'에 보고한 바 있다. 이는 인간 질병에서 방관자 T세포의 역할을 체계적으로 증명한 세계 첫 논문으로 인정받고 있다.
이후 연구팀은 관련 연구를 활발히 지속하며 더 상세한 기전들을 발견해왔다. 간 조직에 상주하며 방관자 활성화를 일으킬 수 있는 T세포를 조절하는 분자를 발견하여 2020년 국제적 학술지 `저널 오브 헤파톨로지 (Journal of Hepatology)'에 보고했고, 특수한 T세포인 점막연관 불변사슬 T세포(MAIT: Mucosal-associated invariant T)도 유사한 활성 과정을 거쳐 간 손상에 기여할 수 있음을 발견해 같은 해 동일 저널에 발표했다.
또한, 최근에는 활성화된 방관자 T세포들이 감염된 조직으로 이동하는데 필요한 세포이동 관련 기전을 발견하여 국제학술지 `셀 리포트 (Cell Reports)'에 보고한 바도 있다.
현재 연구팀은 방관자 T세포 활성화 특성 및 관련 기전을 바이러스 질환 그리고 종양질환에서 밝혀내는 후속 연구를 진행 중이다. 또한, 현재 전 세계적으로 유행 중인 코로나19 감염상황에서 방관자 T세포 활성화 및 역할에 관한 연구도 진행하고 있다.
신의철 교수 연구팀은 방관자 T세포 활성화 연구 분야를 개척하고 확장해 나가고 있는 공로를 인정받아 이번 초청 리뷰 논문을 게재하게 됐다.
이러한 그동안의 연구는 2014년부터 삼성미래기술육성재단의 지속적인 지원을 받아 수행될 수 있었다. 연구팀의 이번 리뷰 논문은 국제 면역학 저명 학술지인 네이처 이뮤놀로지 (Nature Immunology) 誌 8월 5일 字에 게재됐다(논문명: Significance of bystander T cell activation in microbial infection).
이번 연구의 제1 저자인 우리 대학 이호영 박사(박사후 연구원)는 "그동안 면역학계에서 그 중요성을 몰랐던 방관자 T세포 활성화 현상이 이번 리뷰 논문을 통해 크게 주목받기를 기대한다며, 앞으로 다양한 질병에서의 방관자 T세포의 역할 및 관련 기전들의 규명을 위해 노력하겠다ˮ고 말했다.
신의철 교수는 "한국에서 개척한 연구 분야가 국제 면역학계에서 인정을 받는 것이 기쁘다며, 방관자 T세포의 연구가 논문에서만 그치지 않고 신약개발의 단초가 되도록 노력하겠다ˮ 라고 말했다.
2021.09.01 조회수 9149 -
유전체 기술 기반 인간 배아 발생과정 추적 성공
우리 대학 의과학대학원 주영석 교수 연구팀이 경북대학교 의과대학 해부학 교실 오지원 교수팀과 공동연구를 통해 전장 유전체 기술을 이용해 인간 발생과정을 규명하는 데 성공했다고 26일 밝혔다.
이번 연구는 인간 배아에 존재하는 소수의 세포들이 인체에 존재하는 총 40조 개의 세포를 어떻게 구성하고 각각의 장기로 언제 분화하는지 체계적으로 이해하기 위한 것으로 현존하는 세계 최대 규모의 결과다.
이번 연구는 초기 발생과정에서 각각의 세포에 자발적으로 발생하는 DNA 돌연변이를 대규모로 추적함으로써 배아의 파괴 없이 발생 과정 추적이 이뤄졌다. 연구팀은 단 하나의 세포(수정란)으로부터 복잡한 인체가 만들어지는 과정 동안 발생하는 돌연변이들과 세포들의 움직임을 고해상도로 재구성했으며, 이는 향후 발생과정의 이상으로 발병하는 희귀난치병을 이해하는데 기여할 것으로 기대된다.
우리 대학 박성열 박사(現 ㈜ 지놈인사이트 수석과학자), 경북대 의과대학 난다 말리(Nanda Mali) 박사, 우리 대학 김률 박사(現 삼성서울병원 내과 전임의)가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처(Nature)' 8월 25일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명 : Clonal dynamics in early human embryogenesis inferred from somatic mutation) 또한, 한국과학기술정보연구원(KISTI), 가톨릭의대, ㈜ 지놈인사이트, 이뮨스퀘어㈜ 의 연구자들도 함께 참여했다.
단 하나의 수정란이 인체의 다양한 장기를 만들어내는 인간 발생과정의 원리를 밝히는 것은 의생명과학의 근본적 물음이었다. 하지만 직접적인 연구를 위해서는 필연적으로 배아의 파괴를 동반하기 때문에 그동안 대부분의 배아발생 연구는 예쁜꼬마선충 (C. elegans), 초파리, 생쥐 등 모델 동물을 이용해 이뤄졌다. 특히 예쁜꼬마선충의 배아 발생과정 연구는 2002년 노벨생리의학상의 영예를 안겨주기도 하였다. 하지만 종 간의 차이로 이들로부터 인간의 발생과정을 근본적으로 이해하는 데는 한계가 있었다.
이를 극복하기 위해 공동연구팀은 DNA 돌연변이에 주목했다. 수정란이 세포 분열을 하는 과정에서 무작위적 돌연변이가 매 세포에 누적되는 것을 발견했다. 이렇게 발생한 돌연변이는 성체의 자손 세포에게도 전달되기 때문에, 전신에 분포한 단일세포의 DNA 돌연변이를 체계적으로 분석한다면 이들을 세포의 바코드로 삼아 배아 세포들의 움직임을 재구성해낼 수 있다는 결론을 얻었다. 이를 바탕으로, 7명의 시신 기증자에서 총 334개의 단일세포 및 379개의 조직을 기증받아 세계 최대 규모의 단일세포 전장유전체 분석을 수행했다.
이번 연구로부터 연구팀은 인간 배아 발생과정에 발생하는 현상들을 규명하는 데 성공했다. 그리고 배아 내 세포들이 발생 초기부터 서로 동등하지 않다는 것을 발견했다. 예를 들어 2세포기의 두 세포 중 한 세포가 다른 세포에 비해 더 항상 더 많은 자손 세포를 남기는 것으로 나타났다. 하지만 그 비율은 사람마다 달라서 사람의 발생과정이 개인 간 변동성이 높다는 사실을 확인했다.
또한 초기 배아 세포들이 각각의 장기 특이적인 세포로 분화하기 시작하는 시점도 특정할 수 있었다. 수정 후 3일 내, 매우 이른 시기의 배아에서도 (2세포-16세포기) 인체의 좌-우 조직에 대한 배아 세포의 비대칭적 분포가 나타나기 시작했으며, 이어서 3배엽 분화에 대한 비대칭성, 각 조직 및 장기에 대한 비대칭성이 차례로 형성되는 것을 확인했다.
연구팀의 이번 연구는 전장 유전체 빅데이터를 이용하여 윤리적인 문제 없이 인간의 초기 배아 발생 과정 추적이 가능하다는 것을 명쾌하게 증명해냈다는 데 의의가 있다. 이를 응용하면 개개인마다 발생과정 중 나타나는 세포들의 움직임을 재구성할 수 있게 된다. 이번 기술은 향후 발생 과정에서 생기는 희귀질환의 예방, 선별검사 및 정밀치료 시스템 구축에 이바지할 수 있을 것으로 기대된다.
경북대학교 의과대학 오지원 교수는 "죽음에 이른 신체로부터 인간 생명의 첫 순간을 규명할 수 있다는 것을 보여준 놀라운 연구ˮ라며 "숭고한 희생정신으로 본인의 신체를 기증한 분들이 없었다면 이번 연구는 불가능하였을 것ˮ이라고 말했다.
우리 대학 의과학대학원 주영석 교수는 "인간 게놈 프로젝트 완성 20년 만에 단일세포 유전체에 존재하는 돌연변이를 정확히 규명할 수 있을 만큼 발전한 유전체 기술의 쾌거ˮ라며 "기술 혁신을 기반으로 향후 지속적으로 더 높은 해상도의 인간 배아 발생과정 추적이 가능할 것ˮ이라고 말했다.
한편 이번 연구는 보건복지부 세계선도의과학자 육성사업, 서경배 과학재단 및 한국연구재단(리더과제, 우수신진연구, 지역대학우수과학자, 선도연구센터)의 지원을 받아 수행됐다.
2021.08.26 조회수 10305