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빛으로 뇌 기능, 행동, 감정을 자유롭게 조절한다
우리 대학 생명과학과 허원도 교수 연구팀은 빛으로 뇌 기능 및 행동을 자유자재로 조절하는 광유전학 기술인 ‘Opto-vTrap(옵토-브이트랩)’을 개발했다. 나아가 동물실험을 통해 뇌 활성 뿐 아니라 활동과 감정까지 조절할 수 있음을 확인했다.
뇌 활성은 신경세포와 신경교세포와 같은 뇌세포들이 서로 신호를 주고받으며 조절된다. 이 같은 상호작용은 뇌 세포 내 ‘소낭’안에 담긴 신경전달물질 분비를 통해 이루어진다. 소낭이 뇌 활성을 조절하는 사령관인 셈이다. 뇌 활성 조절은 뇌 연구를 위한 필수 기술이다. 뇌의 특정 부위나 세포의 활성을 촉진 및 억제해보면 특정 뇌 부위가 담당하는 기능, 여러 뇌 부위 간 상호작용의 역할, 특정 상황에서 다양한 뇌세포의 기능 등 특정 상황에서 뇌 작동이 어떠한 원리로 일어나는지 밝힐 수 있기 때문이다.
그러나 기존 뇌 활성 조절 기술은 원하는 시점에 특정 뇌세포의 활성을 자유롭게 조절하기 어려웠다. 지금까지는 세포 전위차 조절 방식을 사용하였는데, 이는 주변 환경의 산성도를 변화시키거나 원하지 않는 다른 자극을 유발할 뿐만 아니라 전위차에 반응하지 않는 세포에는 사용하지 못하는 한계가 있었다. 이번에 개발한 Opto-vTrap 기술은 세포 소낭을 직접 특이적으로 조절할 수 있어 원하는 시점에 다양한 종류의 뇌세포에서 이용이 가능하다.
연구진은 신경전달물질 분비를 직접 조절하고자 세포에 빛을 쪼이면 순간적으로 내부에 올가미처럼 트랩을 만드는 자체 개발 원천기술을 응용, 소낭에 적용했다. Opto-vTrap을 발현하는 세포나 조직에 빛(청색광)을 가하면 소낭 내 광수용체 단백질들이 엉겨 붙으며 소낭이 트랩 안에 포획되고 신경전달물질 분비가 억제된다. 요컨대 Opto-vTrap으로 소낭의 신호전달물질 분비를 직접 제어하여 뇌 활성을 자유롭게 조절하는 것이다. 연구진은 세포와 조직실험에서 나아가 Opto-vTrap 바이러스를 이용한 동물실험을 통해 뇌세포 신호전달 뿐만 아니라 기억·감정·행동도 조절 가능함을 확인하였다.
Opto-vTrap을 이용하면 뇌의 여러 부위간 복합적 상호작용 원리를 밝히고, 뇌세포 형태별 뇌 기능에 미치는 영향을 연구하는 데 유용하게 활용될 것으로 기대된다.
허원도 교수는 “Opto-vTrap은 신경세포와 신경교세포 모두에 잘 작동되기에 향후 다양한 뇌과학 연구 분야에 이용되리라 기대한다” 며 “앞으로 본 기술을 활용하여 특정 뇌세포의 시공간적 기능 연구를 진행하고자 한다.”고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구과제 및 KAIST 글로벌 특이점 연구사업의 지원을 받아 수행됐다.
이번 연구 결과는 뇌 과학 학술지 뉴런 (Neuron, IF:17.173) 에 12월 1일(수) 1시(한국시간) 게재됐다.
2021.12.03
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하이드로젤 기반 유연성 뇌-기계 인터페이스 개발
우리 대학 바이오및뇌공학과 박성준 교수 연구팀이 메사추세츠 공과대학(MIT) 폴리나 아니키바(Polina Anikeeva) 교수, 쏸허 자오(Xuanhe Zhao) 교수, 육현우 박사 공동 연구팀과 함께 *하이드로젤 기반의 유연성 뇌-기계 인터페이스를 개발하는 데 성공했다고 21일 밝혔다.
☞ 하이드로젤: 물과 젤리가 합쳐진 합성어이며 주로 필러, 보톡스, 화장품에 쓰이는 반고체 상태의 물질이다. 인공적인 인체 조직을 만드는 원료로 적합해 의학적으로도 널리 쓰인다.
이번 연구 결과는 국제 학술지 `네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)'에 2021년 6월 8일 字로 출판됐다. (논문명: Adaptive and multifunctional hydrogel hybrid probes for long-term sensing and modulation of neural activity)
뇌 구조를 연구하거나 뇌 신경 질환의 메커니즘을 파악, 치료하기 위해서는, 실시간으로 뇌를 자극하고 신호를 측정할 수 있는 인터페이스의 개발이 필수적이다. 그러나 기존의 신경 인터페이스는 기계적, 화학적 특성이 뇌 조직과 너무 달라서 일어나는 이물 반응(foreign body response) 때문에, 주변에 절연세포층이 형성돼 그 수명이 매우 짧아진다는 문제점을 가지고 있었다.
연구팀은 해당 문제의 해결을 위해, 직접 제작한 다기능성 파이버 다발을 하이드로젤 몸체에 넣는 방법을 이용해 `뇌 모사형 신경 인터페이스'를 제작했다. 해당 장치는 빛으로 특정 신경세포종만을 자극할 수 있는 광유전학 기술을 적용하기 위한 광섬유뿐만 아니라, 뇌에서 신호를 읽을 수 있는 전극 다발, 약물을 뇌 속으로 전달할 수 있는 미세 유체 채널을 모두 보유하고 있다.
해당 인터페이스는 하이드로젤 몸체를 건조시킨 상태에서는 단단한 성질이 고분자와 유사해 몸체에 삽입하기가 쉽다. 하지만 몸에 들어가면 체내의 수분을 빠르게 흡수해. 부드럽고 수분이 풍부한 주변 조직과 유사한 상태가 되므로 이물 반응을 최소화할 수 있다.
연구팀은 이러한 특성을 가진 장치를 동물 모델에 직접 적용해, 기존의 기록을 훨씬 뛰어넘는 삽입 후 6개월까지도 뇌 신호를 측정할 수 있음을 보였다. 또한 자유롭게 움직이는 쥐를 대상으로 초장기간 광유전학 실험, 행동 실험 등이 가능하며, 이물 반응에 의한 아교세포 및 면역세포의 발현이 기존 장치보다 현저히 줄어듦을 증명했다.
박성준 교수는 "이번 연구는 최초로 하이드로젤을 다기능 신경 인터페이스의 구성물질로 사용해 그 수명을 대폭 상승시켰다는 데에 의의가 있으며, 해당 연구를 통해 향후 알츠하이머병, 파킨슨병 등 초장기간 관찰이 필요한 뇌 신경 질환 연구가 더욱 발전할 수 있을 것으로 기대된다ˮ 라고 말했다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 신진연구사업, 범부처의료기기개발 사업, 나노소재원천기술개발사업, 차세대 지능형 반도체 개발사업, KK-JRC 스마트 프로젝트, 카이스트 글로벌 이니셔티브 프로그램, 포스트 인공지능(Post-AI) 프로젝트 사업의 지원을 받아 수행됐다.
2021.06.21
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신경세포의 흥분성 증가로 인한 뇌 질환 기제 규명
관련 유튜브 영상 링크 : https://www.youtube.com/watch?v=dwV_Xs7tHEY&t=13s
우리 연구진이 뇌 신경세포의 흥분과 억제 불균형을 일으키는 새로운 기전을 규명했다. 이는 발작과 같은 다양한 뇌 신경질환의 원인과 연결되며, 뇌 질환 치료에 활용이 기대된다.
우리 대학 생명과학과 정원석 교수와 박정주 박사과정 연구팀이 억제성 시냅스가 *미세아교세포에 의해 제거되는 분자 기전을 처음으로 밝히고, 이 현상이 과도하게 일어날 때 신경세포의 흥분성 증가로 발작과 같은 뇌 질환이 일어날 수 있음을 증명해 국제학술지 `엠보저널(EMBO Journal)'에 공개했다고 2일 밝혔다.
☞ 미세아교세포(microgila): 뇌에서 면역기능을 담당하는 신경세포의 일종이다. 뇌와 척추 전역에 분포돼 있으며, 정상적인 뇌 기능을 수행하도록 핵심적인 역할을 한다.
*시냅스는 뇌 발달 및 학습 시에 생성과 제거가 반복되는 변화를 겪는다. 정원석 교수 연구팀은 이전 연구를 통해 비신경세포인 별아교세포와 미세아교세포가 신경세포의 불필요한 시냅스를 잡아먹어 제거할 수 있음을 밝힌 바 있다. 하지만, 이 과정에서 어떤 물질이 특정 시냅스를 표지해 교세포들로 하여금 제거하도록 유도하는지는 알려지지 않았다.
☞ 시냅스(synapse): 뉴런(신경세포) 간 또는 뉴런과 다른 세포 사이의 접합 관계나 접합 부위를 말한다. 뉴런이 모여 있는 곳, 즉 뇌와 척수에 집중되어 있다.
연구팀은 포스파티딜세린 (phosphatidylserine)이라는 세포막에 존재하는 인지질 중의 하나가 죽어가는 세포 표면에 선택적으로 표지돼 면역세포에 의해 세포를 잡아먹도록 유도한다는 사실에 착안했다. 죽어가는 세포가 제거되는 분자 기전이 시냅스만이 선택적으로 제거되는 현상에도 응용될 수 있을 것이라 예상한 것이다.
이 가정을 증명하기 위해 연구팀은 포스파티딜세린을 신경세포 표면에 인위적으로 노출한 후, 특정 시냅스가 교세포에 의해 잡아먹힐 수 있는지 연구했다.
먼저 연구팀은 포스파티딜세린을 항상 세포 표면으로부터 안으로 지속적으로 불러들여 정상 세포막에서 이들을 노출되지 않도록 막고 있는 플립파아제(Flippase)라는 단백질의 기능을 신경세포에서만 억제할 수 있는 실험용 쥐 모델을 제작했다.
그 결과 놀랍게도 신경세포의 세포체 주변의 표면에서만 선택적으로 포스파티딜세린이 표지됨을 발견했고 이로 인해 세포막이나 흥분성 시냅스의 손상 없이 억제성 시냅스만이 선택적으로 감소함을 발견했다. 그뿐만 아니라 해당 쥐 모델은 청각을 담당하는 뇌 지역에서 흥분-억제 균형이 깨져서 소리로 인해 촉발되는 특이한 발작 증세를 일으킴을 확인했다.
더 나아가 연구팀은 미세아교세포를 인위적으로 제거하거나 미세아교세포에 존재하는 특정 포식 수용체를 제거했을 때, 신경세포의 표면에 포스파티딜세린이 표지되었을지라도 과도한 억제성 시냅스 감소와 발작 증세가 방지될 수 있음을 발견했다.
이로써 신경세포체 주변 세포막에 포스파티딜세린이 표지되는 것이 미세아교세포가 포식 수용체를 통해 억제성 시냅스만을 선택적으로 먹는 기전으로 쓰일 수 있음을 최초로 규명한 것이다.
연구팀의 이 같은 발견은 흥분성 및 억제성 시냅스가 서로 다른 기전을 통해 미세아교세포에 의해 제거될 수 있음을 처음으로 제시한 것이며, 미세아교세포에 의한 과도한 억제성 시냅스 제거 기전이 뇌 신경세포의 흥분-억제 불균형 발생의 새로운 원인이 될 수 있음을 증명한 것이다.
연구팀 관계자는 "비정상적인 억제성 시냅스 수 변화는 발작, 자폐 스펙트럼 장애, 조현병, 치매 등과 같은 다양한 뇌 질환의 유병률과 연관성이 높다ˮ며 "뇌에서의 흥분-억제 균형이 깨져서 일어나는 다양한 뇌 신경질환에서 미세아교세포가 억제성 시냅스를 먹는 현상을 조절하는 것이 이들 질환을 치료하는 새로운 전략이 될 것이다ˮ고 말했다.
우리 대학 생명과학과 박정주 박사과정이 제1 저자로 참여하고, 정원석 교수가 교신저자로 참여한 이번 연구는 국제학술지 `엠보저널(EMBO Journal)'에 지난 5월 20일 字 공개됐다. (논문명: Microglial MERTK eliminates phosphatidylserine-displaying inhibitory post-synapses)
한편, 이번 연구는 삼성미래기술육성재단의 도움을 받아 진행됐다.
2021.06.03
조회수 57634
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난치성 뇌전증의 새로운 진단법 개발
우리 대학 의과학대학원 이정호 교수 연구팀이 프랑스 파리 소르본 대학교(Sorbonne University) 뇌연구센터 스테파니 볼락(Stéphanie Baulac) 교수 연구팀과 공동연구를 통해 다양한 난치성 뇌전증 환자의 뇌 특이적 체성 돌연변이 유전자를 뇌척수액에서 검출했다고 26일 밝혔다.
의과학대학원 김세연 석박사통합과정 학생이 제1 저자로 참여한 이번 연구내용은 정신의학 분야 국제 학술지 `신경학회보(Annals of Neurology)'에 지난달 4일 字 온라인 게재됐다. (논문명 : Detection of Brain Somatic Mutations in Cerebrospinal Fluid from Refractory Epilepsy Patients)
난치성 뇌전증은 많은 경우 발생 과정 중 뇌 신경세포에만 국소 특이적으로 생긴 체성 돌연변이(somatic mutation)에 의해 일어난다. 최근 들어 혈장과 같은 체액에 세포가 괴사해 생기는 세포 유리 DNA(circulating cell -free DNA)를 활용해 비침습적(noninvasive) 진단과 예후를 밝히려는 시도가 활발했다.
하지만, 뇌는 다른 장기와는 다르게 뇌혈관 장벽으로 막혀있기 때문에 병인 돌연변이를 포함한 세포 유리 DNA가 혈장에서는 검출되지 않는다. 그래서 난치성 뇌전증 환자들은 원인 유전자를 찾기 위해 뇌수술로 병변 부위를 도려내어 병인 돌연변이를 알아냈으며, 뇌척수액을 통해 세포 유리 DNA를 검출하려는 시도 자체가 없었다.
이에 연구팀은 난치성 뇌전증 환자의 뇌척수액에 존재하는 미량의 세포 유리 DNA에도 병인 돌연변이가 존재할 가능성을 주목했다.
연구팀은 난치성 뇌전증 환자 12명의 뇌척수액에서 극미량으로 존재하는 세포 유리 DNA를 정제하고 증폭해 병변 부위에서 이미 검출한 돌연변이가 존재하는지 디지털 중합효소연쇄반응(digital droplet PCR)로 분석 진행했다. 그 결과 3명의 난치성 뇌전증 환자에서 평균 0.57%로 존재하는 병인 유발 돌연변이 유전자를 검출했다.
논문의 주저자인 김세연 석박사통합과정 학생은 "난치성 뇌전증의 원인 유전자 검출은 수술을 통해 조직을 얻어야만 가능했는데 뇌척수액만을 채취해 돌연변이를 검출할 수 있고, 이 검출법이 새로운 진단법으로 쓰이길 기대한다ˮ고 말했다.
연구팀은 이를 통해 악성 뇌종양이 아닌 난치성 뇌전증 환자의 뇌척수액에서 병인 유발 돌연변이를 검출할 수 있음을 밝히고 나아가 수술 없이 척추 주사를 통해 최소 침습적인 방식으로 병인 돌연변이를 진단할 수 있는 틀을 마련했다. 또한, 진단뿐만 아니라 같은 방식을 통해 치료 후 환자의 예후를 지켜볼 수 있을 것으로 기대한다.
연구팀은 이번 연구 결과를 바탕으로 우리 대학 교원창업 기업(소바젠, 대표 김병태)을 통해 난치성 뇌전증의 치료제 개발과 더불어 진단법 활용을 개발할 계획이다.
한편 이번 연구는 서경배 과학재단, 보건복지부 및 한국연구재단의 지원을 받아 수행했다.
2021.05.27
조회수 45330
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이수현 교수팀, 뇌 복부선조영역의 새로운 기억관련 기능 규명
우리 대학 바이오및뇌공학과 이수현 교수 연구팀과 서울대학교 생명과학부 김형 교수 연구팀이 공동연구를 통해 복부선조영역(ventral striatum)에서 습관행동을 제어하는데 필요한 장기기억이 자동적으로 인출된다는 사실을 밝혔다. 이러한 복부선조영역의 기능을 그 영역과 회로별로 규명하는 것은 인간에게 직접 적용할 수 있는 뇌질환 치료방법 개발과 뇌영역 맞춤형 치료의 이론적 기반이 될 수 있다.
뇌의 복부선조영역은 새로운 가치학습에 중요하며, 중독행동과 조현병 관련 행동에도 연관된 것으로 알려져 왔지만 이러한 행동에 기반이 될 수 있는 기억정보를 처리하고 있는지에 대해서는 불분명했다.
이에 연구팀은 기능적 자기공명뇌영상과 전기생리학적 뇌세포 활성측정법을 모두 이용해 과거에 학습한 물체를 의식적으로 인지하고 있지 않는 상황에서도 복부선조에서 과거에 배운 좋은 물체에 대한 장기기억정보가 활발하게 처리되고 있다는 사실을 밝혀냈다.
또한 자동적으로 인출된 좋은 물체에 대한 기억은 무의식적이며 자동적인 행동, 즉 습관행동을 제어하고, 이를 통해 동물이 장기기억을 기반으로 최대이익을 얻을 수 있는 자동적 의사결정(automatic decision-making) 과정에 사용된다는 실험적 증거를 제시했다.
바이오및뇌공학과 뇌인지공학프로그램 강준영 석박사통합과정 학생이 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제학술지 네이쳐 커뮤니케이션즈(Nature Communications)에 4월 8일(목) 게재됐다.
복부선조영역에서 기억의 자동적 인출과정을 이해함으로써 자동적 행동인 습관과 중독행동 제어의 이론적 기반을 다지고, 나아가 기억의 자동인출(automatic retrieval)과 연관된 현저성(salience) 이상으로 조현병을 이해할 수 있는 이론적 발판을 마련한 것에 이번 연구의 의의가 있다고 볼 수 있다.
이번 연구는 한국연구재단 뇌질환극복사업 및 개인기초연구지원사업 등의 지원을 받아 수행됐다.
2021.04.09
조회수 70096
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조현병의 새로운 원인을 규명했다
우리 대학 의과학대학원 이정호 교수 연구팀이 미국 스탠리 의학 연구원(Stanley Medical Research Institute) 김상현 박사팀과 공동연구를 통해 후천적으로 발생한 뇌 특이적 체성 유전변이가 조현병(舊 정신분열증) 발병에 크게 기여하고 있음을 규명했다고 11일 밝혔다.
의과학대학원 김명희 박사, 김일빈 박사과정 연구원이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구내용은 정신의학 분야 국제 학술지 `생물 정신의학회지(Biological Psychiatry)'에 지난달 4일 字 온라인 게재됐다. (논문명 : Low-level brain somatic mutations are implicated in schizophrenia)
조현병은 전 세계적으로 100명당 1명의 높은 비율로 발병되는 질환이지만, 근본적인 원인은 분명히 규명되지 않고 있다. 기존의 연구들은 조현병의 유전적 원인 규명을 위해 주로 환자의 말초조직인 혈액이나 침에서 돌연변이 연구를 진행했으나, 혈액이나 침에서는 조현병의 분자 유전학적 원인을 완벽하게 밝혀내지 못하고 있었다.
이에 연구팀은 혈액이나 침에서 검출되지 않는, 환자 뇌에서만 존재하는 뇌 특이 체성 유전변이(Somatic mutation)가 조현병의 병리에 영향을 미칠 가능성을 주목했다.
연구팀은 27명의 조현병 환자에게서 얻은 사후 뇌 조직에 `전장 엑솜 유전체 서열(Whole-exome sequencing) 기법'을 적용해 조현병 환자의 뇌에 존재하는 뇌 특이 체성 유전변이를 찾아냈다. 이를 위해 연구팀은 고심도 전장 엑솜 유전체 서열 분석기법을 통해 저빈도의 체성 유전변이를 정확히 찾아내기 위한 독자적 분석 파이프라인을 구축했다.
또한 조현병 환자의 뇌 조직에서 발견된 뇌 특이적 체성 유전변이가 뇌 신경 정보 교환 및 신경 발달에 중요한 역할을 하는 유전자상에 주로 분포하는 것을 발견, 환자의 뇌 체성 유전변이가 뇌 신경회로를 망가뜨려 조현병의 원인이 될 수 있음을 보였다.
논문의 주저자인 김명희 박사는 "우리 주변에서 흔히 발견되지만, 원인이 분명하지 않아 배척돼 온 조현병의 원인 규명에 한 발짝 다가갈 수 있어 기쁘다ˮ며 "이번 연구를 기반으로 조현병의 발병 원인이 더 분명해져 환자뿐 아니라 그 주변 사람들까지 질병으로 인한 고통에서 벗어날 수 있게 되면 좋겠다ˮ라고 말했다.
연구팀의 발견은 조현병의 발병에 체성 유전변이가 중요한 역할을 하고 있음을 밝혀내 조현병의 새로운 발병 원리를 규명함과 동시에, 조현병 연구에 새로운 틀을 제시함으로써 향후 다른 신경정신질환의 연구에도 크게 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 또한 연구팀은 우리 대학 교원 창업 기업인 소바젠(대표 김병태)과 협력을 통해 뇌 체성 돌연변이 연관 조현병 환자 진단과 치료법 개발을 진행할 계획이다.
한편 이번 연구는 서경배 과학재단, 보건복지부 및 스탠리 의학 연구원의 지원을 받아 수행됐고, 신속한 유전체 빅데이터 분석을 위해 KISTI의 슈퍼컴퓨터 5호기 누리온 시스템이 활용됐다.
2021.03.11
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의과학대학원 이흥규 교수팀, 새로운 뇌종양 면역반응 규명
뇌종양 세포가 주변의 산소를 먹어 치우며 면역세포를 무력화시키는 과정이 밝혀졌다. 후천성 면역세포에 의해 인식될 표지도 만들지 않는 뇌종양 세포가 선천성 면역세포조차 회피하는 비결이 밝혀진 것이다.
우리 대학 의과학대학원 이흥규 교수 연구팀이 악성 뇌종양 세포의 과도한 산소소비로 인한 감마델타 T 세포의 면역반응 저하 과정을 규명했다고 16일 밝혔다.
이번 연구 결과로 왕성하게 증식하며 주변 산소를 빠르게 소비하는 뇌종양 세포로의 산소유입을 막는 방식이 면역항암치료제의 낮은 반응성을 보완할 실마리가 될 것으로 기대된다.
연구팀은 뇌종양의 악성도가 높을수록 감마델타 T 세포의 종양 내 유입이 적고 저산소 환경은 심한 것을 알아냈다. 반면 감마델타 T 세포가 많이 유입될수록 환자의 예후가 좋은 것으로 나타났다. 종양에 대항하는 면역세포로 잘 알려진 후천성 T 세포가 아닌 선천성 T 세포인 감마델타 T 세포의 활성에 주목하게 된 이유다.
이에 연구팀은 저산소 환경을 해소해 감마델타 T 세포에 적절한 산소를 공급, 세포의 생존을 도우면 면역반응이 정상화 될 것이라는 가설을 세웠다.
실제 감마델타 T 세포는 스트레스에 노출된 뇌종양 세포 표면에 많이 생기는 리간드(NKG2DL)를 직접 인식하는 수용체(NKG2D)가 있어 종양에 대항한 면역반응의 새로운 주체로 주목받았지만 기대만큼의 효과를 내지 못하고 있었다.
연구팀이 실제 뇌종양 생쥐모델에 뇌종양의 과도한 산소대사를 막을 화합물(메트포르민)을 감마델타 T 세포와 함께 투여하자, 면역세포의 종양조직 내 침투가 늘고 생존률이 향상됐다. 감마델타 T세포의 저산소 환경을 해소하자, 항종양 면역반응이 개선된 것이다.
한편 감마델타 T 세포의 항 뇌종양 면역반응 기전을 규명하고 감마델타 T 세포의 면역반응을 증대시킬 방안을 제시한 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오의료기술개발사업(차세대바이오사업) 및 삼성미래기술육성재단의 지원으로 수행됐으며 면역학 분야 국제학술지 ‘네이처 이뮤놀로지(Nature Immunology)’ 2월 11일 자에 게재됐다.
2021.02.16
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무선 충전 가능한 부드러운 뇌 이식 장치 개발
우리 연구진이 무선 충전 가능한 뇌 이식 장치를 개발했다. 이 장치는 이식 후 생체 내에서 장기간에 걸쳐 배터리 교체 없이 스마트폰을 이용해 빛으로 뇌의 신경회로를 정교하게 조절할 수 있다.
우리 대학 전기및전자공학부 정재웅 교수 연구팀이 연세대 의대 김정훈 교수팀과 공동 연구를 통해 뇌 완전 이식형 무선 광유전학 기기를 개발했다고 26일 밝혔다.
이번 개발 기술은 장기간에 걸친 동물 실험이 필요한 뇌 기능 연구뿐 아니라 향후 인체에 적용돼 중독과 같은 정신질환 및 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌 질환 치료에도 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
우리 대학 전기및전자공학부 김충연 박사과정, 연세대 의대 구민정 박사과정 연구원이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)' 1월 22일 字에 게재됐다. (논문명 : Soft subdermal implant capable of wireless battery charging and programmable controls for applications in optogenetics)
광유전학은 빛을 이용해 목표로 하는 특정 신경세포만을 선택적으로 정교하게 제어할 수 있다는 점에서, 뇌 기능을 밝히고 각종 뇌 질환을 치료할 해결책으로 뇌과학 및 신경과학 분야에서 주목받고 있다.
기존의 광유전학은 외부기기와 연결된 광섬유를 통해 신경세포에 빛을 전달하는 방법을 사용하고 있는데, 이러한 유선 방식은 동물의 자유로운 움직임을 크게 제한한다는 점에서 복잡한 동물 실험을 구현하는데 제약이 있다. 반면 최근에 개발된 무선 임플란트 기기들은 동물의 행동을 제약하지는 않지만, 주기적인 배터리의 교체가 필요하거나 외부 장비로부터 무선으로 전력을 공급받아야 하므로 독립적이지 못하고 동작이 안정적이지 못하다는 한계가 있다.
연구팀은 배터리의 무선 충전과 디바이스의 무선 제어를 가능하게 만드는 무선 회로를 개발해 마이크로 LED 기반의 탐침과 결합했다. 이를 통해 동물이 자유롭게 움직이는 상태에서도 배터리의 무선 충전이 가능하고, 스마트폰 앱을 통해 광자극을 무선으로 제어할 수 있는 무게 1.4그램(g)의 뇌 완전이식형 기기를 구현했다. 나아가 생체 이식 후 기기에 의해 주변의 조직이 손상되는 것을 방지하고자, 기기를 매우 부드러운 생체적합성 소재로 감싸 생체조직과 같이 부드러운 형태가 되도록 개발했다.
이번 연구를 주도한 정재웅 교수는 "개발된 장치는 체내 이식 상태에서 무선 충전이 가능하므로 배터리 교체를 위한 추가적인 수술 필요 없이 장기간 사용이 가능하다ˮ며 "이 기술은 뇌 이식용 기기뿐 아니라 인공 심박동기, 위 자극기 등 다양한 생체 이식용 기기에 범용적으로 적용될 수 있을 것이다ˮ고 말했다.
연구팀은 이 기기를 LED 탐침이 쥐의 뇌에 삽입된 상태에서 두피 안으로 완전히 이식하고 쥐가 자유롭게 움직이는 상태에서 배터리가 자동으로 무선 충전될 수 있음을 확인했다. 또한 연구팀은 중독성 약물인 코카인에 반복적으로 노출된 쥐의 특정 뇌 부위에 무선으로 빛을 전달해 코카인으로 인한 행동 민감화 발현을 억제함으로써 광유전학이 코카인에 의한 중독 행동 제어에 적용될 수 있음을 보였다.
아울러 공동연구자 연세대 의대 김정훈 교수는 "자유롭게 움직이는 동물을 바라보며, 단지 스마트폰 앱을 구동해 뇌에 빛을 전달하고, 그로 인해 동물의 특정 행동을 제어할 수 있다는 사실이 매우 흥미롭고, 많은 상상력을 자극한다ˮ라고 말했다.
연구팀은 이 기술을 궁극적으로 인체에 적용할 수 있도록 기기를 더욱 소형화하고 MRI 친화적인 디자인으로 발전시키는 확장 연구를 계획하고 있다.
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구실 지원사업과 신진연구자지원사업, KAIST 글로벌 특이점 연구사업의 지원을 받아 수행됐다.
2021.01.26
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시스템생물학 이용 세계 최초 알츠하이머성 치매 환자 맞춤형 치료 효능 예측 기술 개발
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀 (장소영 박사과정(제1저자), 강의룡 박사과정, 장홍준 박사과정)은 서울대학교 의과대학 묵인희 교수 연구팀과 공동연구를 통해 시스템생물학*과 알츠하이머 환자 유래 뇌 오가노이드** 모델의 융합으로 환자 맞춤형 약물 효능평가 플랫폼(Drug-screening platform)을 세계 최초로 개발했다고 13일 밝혔다.
* 시스템생물학: IT의 수학모델링 및 컴퓨터시뮬레이션과 BT의 분자세포생물학 실험을 융합하여 복잡한 생명현상을 규명하고 설명하는 연구 패러다임
** 뇌 오가노이드: 환자의 역분화 줄기세포(iPSC) 유래 인공 미니 뇌
알츠하이머병은 치매의 약 70%를 차지하는 대표적 치매 질환이나 현재까지 발병 원인이 불명확하며, 근본적인 치료제도 없는 인류가 극복하지 못한 질병 중 하나다.
알츠하이머병 치료제 개발 난제 중 하나는 실제 살아있는 환자의 뇌를 직접 실험 샘플로 사용할 수 없다는 것이었다. 이는 수많은 치료제 후보군의 약물 효능을 정확히 평가하기가 어려워 치료제 개발의 걸림돌로 작용해왔다.
조광현 교수 공동 연구팀은 실제 치매환자에서 유래한 뇌 오가노이드 기반으로 생물학적 메커니즘에 대한 수학 모델링을 융합하여 약물효능 예측이 가능한 플랫폼을 세계 최초로 개발했다. 환자 혈액으로부터 역분화줄기세포(Induced-pluripotent stem cell)*를 구축 후 이를 이용하여 3D 뇌 오가노이드를 제작해 실제 환자의 뇌와 유사한 환경 구축을 통해 실험적 한계를 극복했다.
* 역분화줄기세포: 다능성이 없는 혈액 면역세포에 역분화를 일으키는 4가지 특정 유전자를 도입하여 배아 줄기세포와 같이 모든 종류의 세포로 분화할 수 있는 성질(다능성)을 가진 줄기세포
또한, 시스템생물학 기반 수학 모델링 기법으로 알츠하이머병의 신경세포 특이적 네트워크망을 구축하고, 이를 실제 알츠하이머병 환자 및 정상군 유래 뇌 오가노이드를 통하여 신경세포 컴퓨터 모델의 실효성을 검증했다.
이 연구결과는 알츠하이머병의 시스템생물학 기반 신경세포 컴퓨터 모델을 실제 환자 유래 뇌 오가노이드로 검증한 세계 최초의 사례이다. 이는 환자 맞춤형 치료(Precision medicine)의 불모지로 여겨졌던 뇌 질환분야에서도 알츠하이머병 환자의 유전형에 따른 최적의 약물 효능 예측이 가능하게 됨을 의미하며 향후 약물 타겟 발굴에 기여할 것으로 기대된다.
조광현 교수는 “이번에 개발한 시스템생물학 기반 알츠하이머성 치매환자 약물 효능평가 플랫폼을 통해 향후 치매 치료제 개발 경쟁에서 우리나라가 국가적 우위를 선점할 수 있을 것으로 기대한다”고 밝혔다.
이번 연구는 보건복지부 한국보건산업진흥원의 국가치매극복기술개발 사업 및 한국연구재단의 중견연구자지원사업으로 수행됐으며, 연구성과는 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)의 2021년 1월 12일자 논문으로 게재됐다.
(https://www.nature.com/articles/s41467-020-20440-5)
2021.01.13
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신경 네트워크의 연결을 실시간으로 조절 가능한 신경 칩 플랫폼 개발
우리 대학 바이오및뇌공학과 남윤기 교수 연구팀이 나노입자 기술을 기반으로 시험관 조건에서 배양한 신경 네트워크의 연결을 실시간으로 조절할 수 있는 신경칩 플랫폼을 개발했다고 7일 밝혔다.
이번 연구는 신경 네트워크의 구조를 조절하기 위한 기존의 많은 세포 형태화 기술이 세포 배양 이전 단계에만 적용 가능한 데 반해, 네트워크의 발달 및 성숙 단계에서도 도입할 수 있다는 점에서 큰 의미가 있다.
바이오및뇌공학과 홍나리 박사과정(지도교수:남윤기)이 주도한 이번 연구 결과는 국제 학술지 `네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)' 12월 9일 字에 게재됐다. (논문명: Thermoplasmonic neural chip platform for in situ manipulation of neuronal connections in vitro)
우리 뇌의 복잡한 구조를 모방하는 신경 네트워크 모델을 체외 조건에서 구현하기 위해서는 신경세포의 위치와 연결을 원하는 구조에 맞춰 정렬하는 기술이 필요하며, 이를 위해 다양한 방식의 미세공정 기법을 통한 신경세포 형태화 기술이 개발돼왔다.
그러나 이러한 기술들은 세포를 배양하기 전에 배양기판의 표면을 개질하는 방법을 기반으로 하고 있어 배양 초기 단계에서 원하는 네트워크의 구조를 통제하는 것은 가능하나, 이후 수일 또는 수 주에 걸친 세포 간 네트워크 형성 과정 중에 네트워크 연결을 조절하는 것이 매우 어렵다는 단점이 있었다.
연구진은 세포 배양 중에도 신경 네트워크의 구조와 기능을 실시간으로 조절할 수 있는 기술을 개발하기 위해, `아가로즈 하이드로겔 (agarose hydrogel), 금 나노막대, 미세 전극 칩' 기반의 신경 칩 플랫폼을 제작했다. 해초로부터 추출한 물질로 조직공학 분야에서 활용되고 있는 아가로즈 하이드로겔은 신경세포의 흡착을 방해하는 세포 반발성을 가지고 있어, 배양기판 상에 다양한 형태의 패턴을 제작해 이 물질이 없는 영역에만 한정적으로 신경 네트워크를 형성시킬 수 있다.
또한 아가로즈 하이드로겔은 열에 의해 녹는 특성이 있어, 국소적인 열을 통해 특정한 위치의 하이드로겔을 제거할 수 있다. 연구진은 원하는 영역에만 국소적 열을 발생시키기 위한 매개체로 금 나노막대를 사용했다. 금 나노막대는 근적외선을 선택적으로 흡수해 열을 발생시킬 수 있는 광열 특성이 있다. 마지막으로 미세 전극 칩은 신경세포의 전기적 신호를 비침습적으로 장기간 측정한다.
연구진은 배양기판인 미세 전극 칩 위에 금 나노막대 층을 형성하고, 그 위에 미세 패턴을 지닌 아가로즈 하이드로겔 층을 제작함으로써, 각 미세 패턴 안에 독립된 신경 네트워크들을 구축했다. 다음으로 개발된 플랫폼을 통해 세 가지의 다른 조작 방식으로 신경 네트워크의 구조와 기능을 조절할 수 있음을 실험적으로 확인했다.
첫 번째로는, 금 나노막대 층에서 발생하는 열을 통해 네트워크 사이에 하이드로겔을 국소적으로 제거했으며, 제거된 영역을 따라 신경돌기(축삭)가 생장해 새로운 신경 연결이 생성됨을 확인했다. 두 번째로는, 네트워크를 연결하고 있는 신경돌기에 직접 열을 가함으로써 원하는 신경 연결을 선택적으로 제거할 수 있음을 관찰했다. 이러한 신경 연결의 생성과 제거 기술을 미세 전극 칩 상에서 실행함으로써, 연구팀은 네트워크의 구조적 변화에 의한 기능적 연결성을 분석할 수 있었다. 세 번째로는, 광열 자극을 이용한 신경 활성 억제 현상을 이용해 개별 네트워크의 활성 변화를 조절하면서 서로 연결된 네트워크 간의 기능적 연결성을 대응시킬 수 있음을 확인했다.
이번 연구의 교신저자인 남윤기 교수는 "이번 연구에서 개발된 신경 세포 칩 플랫폼은 신경회로의 구조와 기능을 세포 발달과정 중에 조절할 수 있다ˮ며, "앞으로 뇌신경과학 연구를 위한 다양하고 복잡한 형태의 체외 신경 모델을 구현하는 데 활용될 것으로 기대된다ˮ고 말했다.
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부 중견연구자지원사업(도약연구)와 글로벌박사양성사업 지원을 받아 수행됐다.
2021.01.06
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효율적 정보 처리를 위한 뇌신경망의 최적화 구조 형성 원리 규명
우리 대학 바이오및뇌공학과 백세범 교수 연구팀이 대뇌 시각 피질 회로가 정보처리에 가장 최적화된 구조를 자발적으로 형성하는 원리를 밝혔다.
이번 연구 결과는 수 십년간의 뇌신경과학 연구에서 그 원리를 명확히 밝혀내지 못했던 시각 피질 기능성 지도들의 복합 구조 형성의 기작을 규명한 것으로, 수학적 모델의 도입을 통해 복잡한 생물학적 신경망 구조의 기원을 찾아낸 성공적인 연구로 평가된다.
연구팀은 망막 신경세포들이 초기 발생 단계에서 일정한 물리적 공간 분포 패턴을 형성하는 과정에서 다양한 종류의 정보 처리 회로가 자발적으로 생성될 뿐만 아니라, 이 패턴으로부터 시각 피질의 기능성 뇌지도들의 규칙적이고 효율적인 복합적 구조가 형성됨을 밝혀냈다.
바이오및뇌공학과 송민 박사과정과 장재선 박사가 공동 1저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 ‘셀(cell)’의 온라인 자매지 ‘셀 리포츠(Cell Reports)’ 1월 5일 자에 게재됐다. (논문명: Projection of orthogonal tiling from the retina to the visual cortex).
포유류의 일차시각피질 신경세포들은 눈으로부터 입력된 시각 정보의 색, 물체의 형태를 이루는 선분의 각도, 폭 등의 기본적인 시각 정보를 구별하여 전기적 신호로 부호화 한다. 예를 들어 시각 자극의 방향에 따라 반응의 정도가 달라지는 성질인 방향 선택성(orientation selectivity)을 가지는 세포들은 물체의 형태를 구별하기위해 필요한 윤곽선에 대한 정보를 선택적으로 처리한다.
이러한 시각 피질 세포들의 방향 선택성, 공간 주기성등의 성질은 시각 피질 상에서 연속적, 주기적인 형태로 변하는 기능성 지도 (functional map) 구조를 형성하는데, 이 지도들의 구조는 서로 독립적으로 형성되는 것이 아니라 서로 수평, 또는 수직 관계를 이루며 매우 효율적인 짜임새 구조(efficient tiling)를 이룬다. 이를 통해 시각 피질의 모든 국소 영역에서 정보 요소들을 손실없이 효율적으로 부호화할 수 있도록 만드는 대주(hypercolumn) 구조를 형성하는데, 시각 정보처리의 핵심이 되는 이러한 기능성 구조가 어떻게 발생하는지에 대해서는 밝혀진 바가 없었다.
연구팀은 수학적 모델에 기반한 컴퓨터 시뮬레이션을 통하여 포유류의 망막에서 발견되는 신경절 세포들이 단순한 물리적 상호작용을 통해 시각 정보의 입력이 없는 상태에서도 놀라울 정도로 효율적인 공간적 배치를 자발적으로 형성할 수 있음을 확인하였다.
연구팀은 이러한 구조가 시각 피질로 투영되어 시각 피질의 다양한 기능성 뇌지도들을 형성됨과 동시에, 그 지도들 간의 상호 짜임새를 정보처리에 가장 최적화된 형태로 구성할 수 있음을 보였다. 뇌의 주요 정보 처리 회로에 대한 설계도가 이미 망막 단계의 신경망이 형성되는 과정에서 자발적으로 발생함을 증명한 것이다.
백세범 교수는 “시각 정보처리의 핵심 구조인 시각 피질의 기능성 지도가 어떻게 자발적으로 발생하는지 규명하였을 뿐 아니라, 다양한 정보를 처리하는 각각의 뇌신경망 회로 구조가 단순한 물리적 상호작용에 의해 가장 효율적인 형태의 복합 구조를 형성할 수 있음을 처음으로 증명한 연구다" 라고 언급했다.
이번 연구는 한국연구재단의 이공분야기초연구사업 및 원천기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2021.01.06
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우리 뇌가 기억력을 유지하는 메커니즘 밝혀
우리 연구진이 성인의 뇌가 기억력을 유지하는 메커니즘을 밝혔다.
우리 대학 생명과학과 정원석 교수와 이준혁 박사과정 연구팀이 한국뇌연구원의 박형주 박사와 김지영 연구원 연구팀과 공동연구를 통해 이전까지 알려지지 않았던 새로운 뇌 항상성 유지 기전을 처음으로 밝혀 국제학술지 `네이처(Nature)'에 공개했다고 5일 밝혔다.
성인 *해마에서는 학습 및 기억 형성 중에 기존의 시냅스는 사라지고 새로운 *시냅스가 생기는 시냅스 재구성이 일어난다. 그러나 어떻게 시냅스가 사라지고 이러한 시냅스 제거가 학습과 기억 과정 중에 어떠한 역할을 맡는지는 여전히 알려지지 않았다.
☞ 해마(hippocampus): 뇌의 부위 중 하나로 학습, 기억 및 새로운 것의 인식 등의 역할을 한다.
☞ 시냅스(synapse): 뉴런(신경세포) 간 또는 뉴런과 다른 세포 사이의 접합 관계나 접합 부위를 말한다. 뉴런이 모여 있는 곳, 즉 뇌와 척수에 집중되어 있다.
공동연구팀은 중추 신경계에서 다양한 역할을 수행하는 신경교세포 중 가장 숫자가 많은 `별아교세포'가 뇌 발달 시기에 시냅스를 먹어서 없앤다는 정원석 교수의 선행 연구 결과(네이처(Nature), 2013년)에 착안해 연구를 진행하였다. 그 결과, 성체 뇌에서도 별아교세포가 불필요한 시냅스를 끊임없이 제거하고 있음을 발견했으며, 이 현상이 학습 및 기억에 중요한 해마 내 흥분성 시냅스의 회로 유지를 가능하게 한다는 사실을 증명했다.
이전에는 신경교세포의 시냅스 제거 현상을 전자 현미경 또는 시냅스 염색법을 사용해 확인했었다. 그러나 이러한 방법은 신경교세포에 의해 먹힌 시냅스가 세포 내 산성 소화기관에서 급속히 분해되기 때문에 잔여 시냅스를 표시하고 관찰하는 데 한계가 있었다.
이에 연구팀은 시냅스에 산성화 감지가 가능한 형광단백질 조합(mCherry 물질과 eGFP 물질)을 발현시키는 바이러스 기반 시냅스 포식 리포터를 개발했다. 이 형광단백질들은 일반적인 중성 pH 조건에서 원래의 형광 강도를 유지하지만, 세포 속 소화기관 같은 산성 환경에서는 eGFP 물질은 빠르게 분해되어 신호가 사라지고 mCherry 물질은 천천히 분해되어 신호가 유지된다는 특징이 있다. 이러한 원리를 활용해, 연구팀은 mCherry-eGFP를 바이러스를 통해 흥분성 및 억제성 시냅스에 각각 발현시켰고 이후 mCherry-eGFP로 표시된 시냅스들과는 달리 신경교세포에 의해 먹힌 시냅스는 mCherry 물질만의 단독 신호로 관찰됨을 확인했다.
연구팀은 새로 개발한 방법을 이용해, 기존의 방법으로는 관찰할 수 없었던 현상인 별아교세포가 성인 해마에서 시냅스를 지속적으로 제거하며 특히 흥분성 시냅스를 더 많이 제거하고 있음을 발견했다.
놀랍게도 연구팀은 뇌의 면역세포라 불리는 미세아교세포보다 별아교세포가 주도적으로 정상 해마의 흥분성 시냅스를 제거하고 있음을 확인하여 미세아교세포가 시냅스를 제거하는 주된 세포일 것이라는 기존의 학설을 뒤집었다.
미세아교세포를 인위적으로 제거했을 때는 시냅스의 수가 변하지 않았지만, 해마의 별아교세포가 시냅스를 먹지 못하도록 유전자 조작을 했을 때는 비정상적인 시냅스가 과도하게 급증가하고 정상적인 해마 신경 회로의 기능과 기억 형성 능력이 떨어진다는 것을 처음으로 관찰한 것이다.
게다가 연구진은 유전자 변형을 통해 별아교세포의 시냅스 제거 작용을 억제한 생쥐에서는, 해마 내 시냅스 연결 가소성과 기억 형성에 문제가 생김을 발견했다. 이는 불필요한 시냅스들을 별아교세포가 제거하지 않는다면 뇌의 정상적인 학습과 기억 능력이 유지될 수 없다는 것을 의미한다.
연구팀은 이번 연구성과를 통해 별아교세포에 의한 성인 뇌의 흥분성 시냅스 재구성이 정상적 신경 회로망 유지 및 기억 형성에 필수적인 기전이라 제시했다. 이 메커니즘은 향후 뇌 기능 및 관련 신경 회로의 항상성 유지에 관한 다양한 연구들에 활용될 수 있을 것으로 기대되고 있다.
또한 연구팀은 "비정상적인 수준의 시냅스 수 변화는 자폐 스펙트럼 장애, 조현병, 치매 및 여러 형태의 발작과 같은 다양한 신경질환의 유병률과 연관성이 높다ˮ며 "시냅스 수를 다시 정상으로 회복하기 위해 별아교세포가 시냅스를 먹는 현상을 조절하는 것이 이들 뇌 질환을 치료하는 새로운 전략이 될 수 있다ˮ고 말했다.
우리 대학 생명과학과 이준혁 박사과정과 뇌연구원 김지영 연구원이 공동 제1 저자로 참여하고, 정원석 교수와 박형주 박사가 공동 교신저자로 참여한 이번 연구는 뇌인지과학 연구분야에 새로운 돌파구를 마련한 것으로 인정받아 최상위 국제학술지 `네이처(Nature)'에 지난 12월 23일 字 공개됐다. (논문명: Astrocytes phagocytose adult hippocampal synapses for circuit homeostasis)
한편, 이번 연구는 삼성미래기술육성재단, 뇌원천기술개발사업, 한국뇌연구원 기관고유사업 등의 도움을 받아 진행됐다.
2021.01.06
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