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조광현 교수, 컴퓨터시뮬레이션 통해 세포 조절회로의 숨겨진 메커니즘 규명
바이오및뇌공학과 조광현(曺光鉉, 38) 교수 연구팀이 컴퓨터시뮬레이션을 통해 세포의 증식과 분화 조절회로에 숨겨진 동역학 메커니즘을 규명하였다. 연구결과는 세포생물학계의 권위지인 저널오브셀사이언스(Journal of Cell Science)지 21일자 온라인판에 표지논문(Cover Paper)으로 선정, 출판되었다.
이번 연구는 특히 수학 모델과 컴퓨터 시뮬레이션을 이용해 세포내 복잡한 메커니즘을 해석해 내고 이를 생화학실험을 통해 재차 검증함으로서 완성되었다. 이는 IT를 BT에 접목시킨 시스템생물학(Systems Biology) 연구를 통해 기존 생명과학의 한계를 극복한 중요한 BIT 융합 연구사례로 평가된다.
세포내 어크(ERK) 신호전달경로는 세포의 증식과 분화를 조절하는 주요 회로로 알려져 왔으며, 최종단의 인산화된 어크 단백질의 시간에 따른 농도변화 프로화일은 세포의 운명을 결정하는 핵심인자로 여겨져 왔다. 그러나 이 회로의 복잡한 동역학적 특성으로 인해 조절메커니즘은 아직껏 잘 밝혀지지 않았다. 曺 교수 연구팀은 어크 신호전달경로 가운데 라프(Raf) 단백질의 신호를 선택적으로 차단하는 알킵(RKIP) 단백질이 매개하여 형성하는 양성피드백과 어크에서 에스오에스(SOS)로 이어지는 신호에 의해 형성되는 음성피드백이 최종 어크 단백질의 동역학 패턴을 결정짓는 주요 조절회로임을 규명해 냈다. 특히 양성피드백은 이 신호전달과정이 외부노이즈에 둔감하도록 스위칭동작을 유발하고 음성피드백은 어크 프로파일의 진동현상을 유발함으로써 다이나믹한 동역학 특성이 결정됨을 밝혀냈다. 이러한 컴퓨터 시뮬레이션 분석결과는 공동연구팀인 영국 글라스고우 암연구소에서 생화학실험을 통해 증명되었다.
이번 연구는 인간의 주요 질환과 관련된 세포내의 근원적인 조절메커니즘을 규명함으로써 차후 생명과학 응용연구의 중요한 발판을 마련하였으며, 또한 BIT 융합연구로서 시스템생물학의 새로운 가능성을 제시하게 됐다. 이번 연구는 교육과학기술부지원 연구사업의 일환으로 수행되었다.
<2009년 1월 21일자 온라인판, 인터넷주소>
http://jcs.biologists.org/content/vol122/issue3/cover.shtml
2009.01.29
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이상엽교수팀, 시스템생물학 기반 산업용 미생물 개발 전략 제시
-생명공학분야 권위 리뷰지 “생명공학의 동향 (Trends in Biotechnology, Cell Press)” 표지 논문 게재
우리학교 생명화학공학과 및 바이오융합연구소 이상엽(李相燁, 44세, LG화학 석좌교수) 특훈교수와 바이오융합연구소 박진환(朴軫煥, 38세) 박사 연구팀이 다가오는 산업바이오텍 시대에 경쟁력을 갖추기 위한 시스템 생물학 기반의 미생물 대사공학 전략을 개발했다. 이 연구 결과는 셀(Cell)誌가 발행하는 생명공학 분야 최고 권위 리뷰지인 생명공학의 동향(Trends in Biotechnology) 8월호 표지 논문에 게재됐다. 교육과학기술부 게놈 정보 활용 통합 생물공정 개발 사업의 일환으로 수행한 이번 연구는 산업용 미생물을 개발함에 있어 유전체 및 기능 유전체 정보와 가상세포 시뮬레이션을 통합 적용하고, 발효 및 분리정제 공정까지 고려한 대사공학 방법을 제시함으로서 다가오는 바이오 기반 산업 시대에 경쟁력을 갖는 균주 개발 전략을 체계적으로 제시한 것으로 평가됐다.
유가가 고공행진을 계속하고 지구온난화 등 환경문제가 심각하게 대두되는 지금 세계 각국은 바이오매스를 이용하여 화학, 물질, 에너지 등을 생산하는 바이오기반 산업 시스템 구축에 박차를 가하고 있다. 미생물을 이용한 산업바이오텍 공정이 경쟁력을 갖추기 위해서는 자연계에서 분리된 미생물의 낮은 성능을 대폭 향상시키기 위하여 대사공학으로 미생물을 개량하여야 한다. 기존의 산업바이오텍에 사용되는 미생물 균주 제조 방법과 공정개발은 무작위 돌연변이화 및 균주의 일부분만 직관적으로 조작하는 방법에 의해 수행되었다. 하지만 이들은 원하지 않은 부분에도 돌연변이를 일으켜, 균주 전체의 대사 상태를 한눈에 볼 수 없으며, 향후 환경이 바뀌었을 때 추가 개발이 용이하지 않다는 단점이 있었다. 李 교수 연구팀은 시스템 생물학의 원리에 입각하여 크게 3 단계로 나누어 체계적으로 미생물을 개발하는 새로운 전략을 제시하였다. 1단계에서는 미생물의 조절 기작 등 연구를 통해 알게 된 사실에 기반하여 게놈상의 필요한 부위만을 조작, 초기 생산균주를 제작한다. 2단계에서는 시스템 수준의 분석을 통하여 확보한 오믹스 데이터와 가상세포의 시뮬레이션 결과를 융합, 세포내의 대사흐름 최적화를 통해 목적 산물을 최고 수율로 생산할 수 있는 균주를 제작한다. 마지막 3단계에서는 실제 생산 공정 개발 단계에서 생길 수 있는 문제점들을 시스템 생물학 기법에 입각하여 해결함으로써 우수 산업용 균주의 제조를 완료한다. 이 전략은 시스템 생물학 원리를 이용하여 균주 전체의 생리 대사 현상을 한눈에 파악하면서 균주의 대사공학적 개량이 가능하다는 점에서 기존의 방법과는 차별된 한 차원 높은 수준의 균주개발 전략이라고 할 수 있다.
이번 논문의 첫 번째 저자인 朴 박사는 "최근 연구팀에서 수행 중인 시스템 생물학 기법을 이용한 실제 균주 제작 과정의 경험과 결과를 토대로 전략을 확립 제시하였기 때문에 실제 생명공학 산업계에 종사하는 연구자들에게 실질적인 도움이 될 것으로 생각한다“고 말했다. 李 교수팀은 실제로 이 전략을 이용하여 최근 용도가 다양한 숙신산을 고효율로 생산하는 미생물과 고수율의 아미노산 (발린, 쓰레오닌) 생산균주, 바이오부탄올 생산균주 등을 개발한 바 있다.
<용어설명>
1) 가상세포: 세포내에서 일어나는 모든 효소 반응을 컴퓨터에서 재구성하여 실제 세포처럼 반응 시켜 결과를 예측하는 시스템을 말한다.
2) 대사공학: 세포의 대사 및 조절 회로를 체계적으로 조작하여 원하는 생산물을 고효율로 생산할 수 있도록 만드는 기술을 말한다.
3) 오믹스 (omics): 세포 또는 개체 내에서 발현되는 단백체(proteome), 전사체(transcriptome), 대사체(metabolome), 흐름체(fluxome) 등 생명현상과 관련된 중요한 물질에 대한 대량의 정보를 획득하여 이를 생물정보학 기법으로 분석하여 전체적인 생명현상을 밝히려는 학문이다4) 시스템 생물학 (systems biology): 각종 오믹스(transcriptome, proteome, fluxome, metabolome) 데이터를 융합하고 전산 생물학 기법으로 해석하여 세포의 생리 상태를 다차원에서 규명함으로써 세포와 생명체 전체를 이해하고자 하는 학문이며, 이 플랫폼을 기반으로 유용한 미생물의 개발이 가능하다.
2008.07.24
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KAIST 고규영교수팀, 당뇨병 족부궤양 치료단백질 개발
손발이 부패하는 당뇨병 합병증을 치료하는 획기적인 신물질
KAIST 의과학센터와 바이오벤처 제넥셀세인(주)의 고규영 교수와 조정현 박사 연구팀은 혈관생성을 촉진시키는 치료단백질인 콤프앤지원 을 개발하여 이 단백질이 당뇨병 합병증인 족부궤양을 획기적으로 치료한다는 것을 당뇨병 실험동물을 통해 밝혔다.
이번 연구 결과의 자세한 내용은 세계적인 학술지인 미국국립학술원회보지(Proceedings National Academy Sciences, 일명 PNAS)에 조기출간 (2006년 3월 셋째주)으로 게재된다. 미국국립학술원에서는 이 내용의 중요성이 당뇨병 족부궤양 환자에게 희망을 줄 것이라는 판단 하에 이례적으로 일반인을 대상으로 하는 월드사이언스뉴스 홍보물로 채택하였다.
이 연구내용을 근거로 하여 콤프앤지원 치료단백질의 물질 및 임상응용 특허권을 가지고 있는 제넥셀세인(주)는 현재 전임상 실험을 진행하고 있으며 조만간에 상처 합병증이 있는 당뇨병환자를 대상으로 임상실험을 실시하여 실용화할 예정이다.
우리나라를 비롯한 서구 선진국 국가에서 당뇨병의 환자수는 현재 2억명 으로 추산되며 급속도로 증가하여 2020년도에는 3억명에 이르면서 "당뇨대란“이 일어 날것이라고 의학자들은 예고하고 있다. 말기 당뇨병 환자의 약 10%는 손발의 상처가 낫지 않고 썩어 들어가서 결국 손발을 잘라내야 하는 족부궤양에 시달리게 된다.
당뇨병성 족부궤양은 장기 당뇨병에 의한 족부의 미세혈관이 망가져 피부상처가 회복되지 않고 궤양으로 진행되는 치료가 어려운 질환이다. 따라서 이 족부 상처 부위의 망가진 미세혈관에 콤프앤지원을 투여하여 건강한 혈관생성을 촉진 시켜 준다면 상처와 궤양의 회복을 촉진할 것이라는 확신을 하게 되었다.
당뇨병성 생쥐의 꼬리에 궤양과 동일한 상처를 낸 후 콤프엔지원을 전신투여 하거나 상처부위에 국부투여하여 탁월한 상처치유 효과가 있다는 것을 확인하였다. 조직학적 검사를 해보니 콤프앤지원이 상처부위의 건강한 미세혈관과 임파관 생성을 촉진할 뿐만 아니라 혈류량도 증가시켜 상처치유 효과를 일으킨다는 사실을 알게 되었다. 아직까지 이러한 족부궤양을 치료할 수 있는 치료제가 없었으나 이번에 고규영 교수팀의 연구 결과로 인해 손발을 잘라내지 않고 콤프앤지원을 국부투여하여 족부궤양을 치료할 수 있는 길이 열린 것이다.
콤프앤지원 (COMP-Ang1)은 고규영 교수 연구팀이 2년전에 최초로 개발한 건강한 혈관생성촉진 단백질이다. 콤프앤지원은 건강한 혈관생성을 촉진하므로 혈관질환이 동반하는 심장병 (심근경색과 심장허혈증)과 뇌졸중 치료에 적용할 목적으로 제넥셀세인(주)은 현재 전임상 실험을 진행하고 있다. 콤프앤지원은 연간 2조원 이상이 될 것으로 추정되는 세계 혈관형성 촉진제 시장을 석권할 최초의 단백질 치료제가 될 것으로 기대된다.
그림설명: 당뇨병성 생쥐의 꼬리에 궤양과 동일한 상처를 낸 후 콤프엔지원을 투여 하고 상처치유정도를 날짜 별로 사진을 찍음. 대조약물을 투여받은 생쥐의 꼬리 상처는 8가 지나도록 치유가 되지 않는 반면, 콤프앤지원을 투여 받은 생쥐의 꼬리 상처는 4-8주 사이에 거의 완치됨.
2006.03.15
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뇌신경 보호유전자 세계 첫 발견
KAIST 생명과학과 김재섭 교수(43세)팀은 지나친 자극으로부터 신경세포를 보호하는 유전자를 세계 최초로 발견하고, 이 유전자를 열병을 뜻하는 파이렉시아(Pyrexia)라고 명명했다.
이 유전자는 채널 단백질을 만들며, 이 채널은 섭씨 39도 이상의 고온에 의해 작동된다. 특히 이제까지 온도에 의해 작동되는 채널 단백질들은 여러 종류 발견되었으나, 자극으로부터 신경을 보호하는 채널은 파이렉시아가 처음이다. 이 유전자는 신경세포가 고온에 대해 과민하게 흥분하여 스트레스성 반응을 보이고 이로 인해 기능이 손상되는 것을 방지한다.
또한 이 유전자의 기능이 약화되면 섭씨 40도 고온에서 수분 내에 신경기능이 마비되지만, 이 유전자의 기능이 강화되면 이러한 고온에서도 신경세포의 기능이 손상되지 않고 정상적으로 작동한다.
KAIST 김재섭 교수는 "파이렉시아 채널을 인위적으로 작동시키는 약(화합물)을 개발할 경우, 상습적 마약 복용 등으로 신경이 과도하게 자극되어 뇌기능이 손상되는 것을 방지할 수 있는 획기적인 길이 열릴 것이다"라고 말하면서 "이번 연구 결과는 독감을 비롯한 각종 열병에 의해 의식을 잃거나 뇌기능이 영구하게 손상되는 것도 방지할 수 있는 길을 열었다"며 그 의미를 밝혔다.
한편, 이 연구 결과는 미국에 국제특허 출원되었으며, 세계 최고의 유전학 및 인간질병 유전자 권위지인 네이처 제네틱스 (Nature Genetics) 3월호에 논문으로 계제될 예정이다. 또한 네이처 제네틱스는 이 발견의 중요성을 감안하여 이 논문을 1월 31일자로 인터넷 (http://www.nature.com/ng/)에 먼저 공개했다.
이 유전자는 KAIST 생명과학과와 제넥셀(주)가 공동으로 2003년에 완성한 세계 최초의 형질전환초파리 게놈검색시스템을 활용하여 발굴되었으며, KAIST 생명과학과와 제넥셀(주)는 "형질전환초파리 게놈검색시스템"을 활용하여 파이렉시아 이외에도 여러 종류의 인간질병 및 신경관련 유전자를 발굴하여 연구에 박차를 가하고 있다.
2005.01.31
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