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생체 내 조직 특이적 분비 단백질 표지 기법 개발
우리 대학 의과학대학원 서재명 교수 연구팀이 서울대학교 화학부 이현우 교수, 서울대학교 생명과학부 김종서 교수 연구팀과 공동연구를 통해 생체 내 조직 특이적 분비 단백질 표지 기법을 개발했다고 13일 밝혔다.
공동연구팀은 근접 표지 효소를 활용해 생쥐의 혈장 내에서 특정 조직이 분비하는 단백질만을 분리할 수 있는 기법을 개발했다. 이러한 체내 표지 기법은 지금까지의 체외 세포주 실험의 한계를 뛰어넘어 질병과 관련된 바이오마커 및 치료 표적 발굴에 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
의과학대학원 김광은 석박사통합과정, 서울대학교 화학부 박이삭 석박사통합과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이쳐 커뮤니케이션즈(Nature Communications)' 9월 1일 字 온라인판에 출판됐다. (논문명 : Dynamic tracking and identification of tissue-specific secretory proteins in the circulation of live mice).
분비 단백질은 세포 및 조직 간의 신호 전달을 매개해 생리학적 기능을 조절하는 주요한 인자이며 질병 치료제의 주요 표적으로도 활용되고 있어 분비 단백질 연구는 생물학적, 의학적으로 중요한 의미가 있다.
현재까지 대부분의 분비 단백질 연구는 세포주 배양 수준에서 배양 상층액을 분석하는 것이지만, 체외 세포 배양은 체내 생리학적 환경을 충분히 반영하지 못한다는 한계가 잘 알려져 있다.
이를 극복하기 위해서는 체내 특정 조직이 혈액으로 분비하는 단백질을 연구해야 한다. 그러나, 체내의 혈액에는 수천 종의 단백질이 혼합되어 있어 특정 조직이 분비하는 단백질만을 분리하는 기법이 요구되는 상황이다.
공동연구팀은 문제 해결을 위해 근접 표지 효소를 활용해 소포체 내강을 통하는 분비 단백질을 바이오틴으로 표지했다. 표지된 단백질은 스트렙타비딘을 이용해 손쉽게 검출하거나 분리할 수 있었다.
이 효소를 생쥐의 간에 전달한 후 바이오틴을 투여한 결과, 생쥐의 혈장에서 간 유래 분비 단백질만을 검출할 수 있었다. 생체 내 간 유래 분비 단백질은 세포 배양을 통한 간 세포주의 분비 단백질과는 확연한 차이가 있음을 확인했다.
나아가 공동연구팀은 이 기법을 질병 모델에서 검증하기 위해 인슐린 저항성 생쥐 모델에 적용했고, 그 결과 인슐린 저항성과 관련이 있는 것으로 보고된 단백질들을 성공적으로 검출할 수 있었다.
공동연구팀은 추후 이 기법을 체내의 다양한 조직에 적용하거나 질환 모델과 결합해 질병의 진행 과정과 관련된 단백질을 검출할 수 있을 것으로 예상했다.
공동 제1 저자인 김광은 석박사통합과정은 "체내에서 간이 분비하는 단백질들은 세포주의 결과와는 크게 달랐고, 이는 기존 세포주를 이용한 분비 단백질 연구의 한계와 그 한계를 극복할 수 있는 이번 기법의 차별성을 보여주는 결과다ˮ라며 "체내 생리학적 상태를 더 온전하게 반영할 수 있는 바이오마커 및 치료 표적 발굴에 활용될 수 있을 것ˮ이라고 말했다.
한편 이번 연구는 한국연구재단, KAIST 중점연구소(융합연구단), 기초과학연구원의 지원을 받아 수행됐다.
2021.09.13
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이동형 음압병동, 경기도 특별생활치료센터로 운영
우리 대학이 코로나대응 과학기술뉴딜사업단(단장 배충식)이 개발한 '이동형 음압병동(Mobile Clinic Module, 이하 MCM)'을 경기도(도지사 이재명)와 협력해 경기도 제2호 특별생활치료센터로 운영한다.
MCM은 고급 의료 설비를 갖춘 음압격리시설로 KAIST 남택진 산업디자인학과 교수팀이 지난해 7월부터 한국형 방역패키지 기술 개발사업의 일환으로 연구해왔다. MCM은 기능성·경제성·효용성뿐만 아니라 독창적 디자인과 심미성까지 갖춘 우수한 의료 시설로 인정받아 세계적인 권위의 독일 레드닷(Red Dot) 디자인 공모전의 제품디자인 분야와 커뮤니케이션 디자인(사용자 인터페이스) 분야에서 동시에 대상(Best of the Best)을 수상한 바 있다.
올해 1월 서울 한국원자력의학원에 4개의 중환자 병상을 갖춘 병동을 설치하고 시범 운영을 진행해 경증환자 2명의 치료를 완료했다. 또한, 대전 건양대병원 응급실에 음압격리실로 설치해 지난 6월부터 2개월 동안 138명이 진료를 받았으며 현재도 계속해서 활용 중이다.경기도 인재개발원 실내체육관에 설치된 특별생활치료센터는 28병상 14병실(2인 1실)과 다목적 1실(엑스레이 및 처치실)로 구성되어 오는 13일 문을 연다. 경기도 MCM은 코로나 19 확진자를 약 2주간 격리하는 기존 생활치료센터와는 다르게 자가치료 연계 단기 진료센터로 운영된다. 자가치료 중 관리가 필요한 증상을 보이는 환자를 MCM으로 이송해 1일~3일간의 단기 입원 경과를 관찰한 뒤 후속 조치를 취하는 방식이다.
대면 및 산소치료·엑스레이·수액 등 MCM의 자체 진료 역량을 활용해 환자를 치료할 수 있다. 병실 안에 개별 화장실이 구비되어 있으며 음압·환기상황·출입문 자동 개폐를 중앙에서 모니터링하고 제어할 수 있다. 치료 중 이상 징후가 발생한 환자는 전담 중증 병원으로 전원 조치하고 특이 사항이 없는 경우 다시 자가 치료 시설로 이송하게 된다.
이를 위해, 경기도의료원 안성병원이 특별생활치료센터의 운영을 맡는다. 1일 기준 의사 1~2명, 간호사 3명, 간호조무사 2명, 행정원 1명, 방역 인원 2~3명, 영상기사 1명 등이 3교대로 근무할 예정이다. 이 외에도 KAIST 연구원, 소방, 경찰, 기타 용역 등 약 20여 명의 전담 인력이 현장에 투입된다.
13일부터 다음달 10일까지 운영되며 경기도는 한 달간의 운영 성과와 코로나19 확산 상황을 고려해 필요에 따라 운영 기간을 조정할 방침이다. 최근 심화되고 있는 음압병상 부족 사태 해결에 기여하고 더 나아가 한국 방역 시스템의 새로운 패러다임을 제시하겠다는 것이 두 기관의 협업 목표다.
우리 대학은 이번 특별생활치료센터 운영을 통해 음압병상의 효율화와 최적화 모델을 구축하기 위한 연구를 진행한다. 향후, 오폐수 처리 시스템, 감염환자에 최적화된 이동형 화장실, 모바일 기기용 MCM 사용자인터페이스 등의 연구개발을 이어갈 예정이다.
디자인과 프로젝트 총 감독을 맡은 남택진 산업디자인학과 교수는 "활용 가능한 실내 체육관이 있다면, 독립된 설비가 없더라도 2주 내에 의료가스·오폐수처리·음압설비 등이 구비된 특별생활치료센터로 바꿀 수 있다ˮ라고 설명했다.
사업단을 이끈 배충식 단장은 "지난해 7월에 연구개발을 시작한 MCM은 1년 남짓한 짧은 시간 안에 시범 운영을 거쳐 치료 현장에 상용화된 획기적이고 성공적인 사례ˮ라고 전했다. 또한, "KAIST는 코로나19에 발 빠르게 대응하기 위해 이동형 음압병동 뿐만 아니라 다각적인 방역기술 분야에서 연구개발 및 실증연구를 수행하고 있다ˮ라고 강조했다. KAIST 코로나대응 과학기술뉴딜사업단은 교내 연구진이 보유한 우수 방역기술을 바탕으로 기술이전 및 사업화를 진행하고 과학기술에 바탕을 둔 한국형 방역 패키지 모델 정립을 위한 역할을 수행하고 있다.
2021.09.09
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약물 가상 스크리닝 기술로 코로나19 치료제 후보 발굴
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 특훈교수(연구부총장)와 한국파스퇴르연구소 김승택 박사 공동연구팀이 ‘약물 가상 스크리닝 기술을 이용한 코로나19 치료제 개발’에 성공했다고 8일 밝혔다.
이번 연구 결과는 국제 학술지인 ‘미국국립과학원회보(PNAS)'에 7월 7일 字 온라인 게재됐다.
※ 논문명 : Drugs repurposed for COVID-19 by virtual screening of 6,218 drugs and cell-based assay
※ 저자 정보 : 이상엽(한국과학기술원, 교신저자), 김승택(한국파스퇴르연구소, 교신저자), 장우대(한국과학기술원, 제1저자), 전상은(한국파스퇴르연구소, 제2저자), 포함 총 4명
코로나바이러스감염증-19(이하 코로나19)는 글로벌 팬데믹으로 전개되고 있으며 현재 인류 보건을 심각하게 위협하는 상황이다. 코로나19 치료 목적으로 미국식품의약국(FDA)에서 정식 승인을 받은 렘데시비르(상품명 베클러리)가 현재 임상에서 사용 중이지만, 사망률은 감소시키지 못하고 회복 기간을 5일 정도 단축함으로써 치료 효과가 기대에 미치지 못하는 것으로 알려졌다. 또한 렘데시비르는 정맥 주사제여서 의료기관에서 입원을 통해 수일 동안 투여받아야 하므로 팬데믹 상황에 적합하지 않은 약물이다. 따라서 코로나19로 인한 사망률을 획기적으로 감소시키고, 치료 기간을 단축시키는 경구용 치료제 개발이 시급한 상황이었다.
이에 이상엽 특훈교수와 한국파스퇴르연구소 김승택 박사 공동연구팀은 약물 가상 스크리닝 기술을 이용한 약물 재창출 전략으로 코로나19 치료제 개발 연구를 수행했다.
연구팀은 팬데믹 상황에 대응한 신속한 치료제 개발을 위해 가상 스크리닝 기술을 이용한 약물 재창출 전략을 수립했다. 약물 재창출은 이미 안전성이 검증된 FDA 승인 약물 또는 임상 진행 중인 약물을 대상으로 새로운 적응증을 찾는 방식이다. 이 전략은 신약 개발 과정에 소요되는 시간을 단축시킬 수 있어 코로나19와 같은 팬데믹 상황에 적합한 신약 개발 전략이다.
우리 대학 생명화학공학과 장우대 박사는 우선 FDA 승인 약물 또는 임상 진행 중인 약물을 데이터베이스에서 수집해 6,218종의 약물 가상 라이브러리를 구축했다. 실험으로 이 약물들을 모두 검증하기에는 시간과 비용이 많이 소요되기 때문에 바이러스 치료제로 가능성이 있는 약물만 신속하게 선별할 수 있는 컴퓨터 기반 가상 스크리닝 기술을 도입했다.
기존의 도킹 시뮬레이션 기반의 가상 스크리닝 기술은 높은 위양성률(false positive rate)로 인해 유효물질 도출 비율(hit rate)이 매우 낮은 것이 문제점인 상황이었다. 연구팀은 구조 유사도 분석 모듈과 상호작용 유사도 분석 모듈을 도킹 전후에 도입하여 가상 스크리닝의 정확도를 높이는 데 성공했다. 이번 연구를 통해 개발된 가상 스크리닝 기술은 단백질-약물 복합체 구조 정보를 이용하여 다양한 후보 약물을 빠르고 정확하게 스크리닝할 수 있는 것이 특징이다.
연구팀은 또한 바이러스 치료제로 주로 사용되는 핵산 유사체(nucleotide analogues) 기반 전구약물(prodrug)의 활성형 구조를 자동으로 생성하는 알고리즘을 개발했다. 전구약물은 그 자체로는 약효가 없고 체내 대사를 통해 활성형 구조로 변환되어야만 약효를 나타낸다. 따라서 전구약물은 활성형으로 구조변환 후, 도킹 시뮬레이션을 수행하는 것이 중요하다. 연구팀은 렘데시비르를 포함한 여러 핵산유사체 기반 전구약물들의 활성형 구조를 자동으로 생성하는 데 성공하였고, 도킹 시뮬레이션의 정확도를 향상시킬 수 있었다.
연구팀은 가상 스크리닝 플랫폼으로 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)의 복제와 증식에 필수적인 역할을 하는 단백질 가수분해 효소(3CL hydrolase, Mpro)와 RNA 중합효소(RNA-dependent RNA polymerase, RdRp)를 저해할 수 있는 후보 화합물을 15종과 23종으로 각각 선별했다.
그 후, 가상 스크리닝으로 선별된 38종의 약물에 대해 한국파스퇴르연구소의 생물안전 3등급(BSL-3) 실험실에서 세포 이미지 기반 항바이러스 활성 분석 플랫폼을 활용해 약효를 검증했다.
먼저 사스-코로나바이러스-2를 감염시킨 원숭이 신장세포(Vero cell)를 이용한 시험관 내(in vitro) 실험을 수행한 결과, 38종의 약물 중 7종의 약물에서 항바이러스 활성이 확인됐다.
또한, 검증된 7종의 약물에 대해 인간 폐 세포(Calu-3 cell)에서 추가적인 검증 실험을 수행했고, 3종의 약물에서 항바이러스 활성이 확인됐다. 후보 약물에는 암 및 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis)으로 임상이 진행 중인 오미팔리십(omipalisib), 암 및 조로증(progeria)으로 임상이 진행 중인 티피파닙(tipifarnib), 식물 추출물로써 항암제로 임상이 진행 중인 에모딘(emodin)이 있다. 특히 오미팔리십은 현재 코로나19 표준 치료제인 렘데시비르 대비 항바이러스 활성이 약 200배 이상 높은 것으로 확인됐고, 티피파닙은 렘데시비르와 유사한 수준으로 항바이러스 활성이 확인됐다.
세포 수준에서 항바이러스 효과가 확인된 약물은 바이러스 감염 동물모델을 이용한 전임상시험이 필요하다. 이에 연구팀은 과기정통부의 코로나 치료제 전임상 지원사업을 통해 후보 약물 중 하나의 약물에 대해 약효를 평가했다. 그러나 이 과정에서 동물에 대한 약물 독성이 나타났다. 약물의 독성을 최소화하면서 치료 유효 농도에 도달할 수 있는 최적의 약물 농도를 찾기 위해 추가적인 전임상시험을 진행할 예정이다. 또한, 나머지 후보 약물들에 대해서도 전임상시험을 계획 중이다.
연구팀 관계자는 이번 연구를 통해 예측 성능이 우수한 약물 가상 스크리닝 플랫폼을 구축했고, 이를 통해 코로나19 치료제로 유망한 후보물질을 단기간에 발견할 수 있었다고 설명했다.
이상엽 특훈교수는 “이번 연구를 통해 신종 바이러스 출현 시 신속하게 대응할 수 있는 기반 기술을 마련했다는 데에 의의가 있으며, 이를 통해 향후 코로나바이러스 계열의 유사한 바이러스나 신종 바이러스 출현 시에도 적용할 수 있는 기술을 개발하고자 한다”라고 밝혔다.
한편 이번 연구는 과기정통부가 지원하는 KAIST 코로나대응 과학기술 뉴딜사업과 바이오·의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2021.07.08
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암 면역치료를 위한 새로운 세포사멸 유도체 개발
우리 대학 생명화학공학과 김유천 교수와 한양대학교 생명공학과 윤채옥 교수 공동연구팀이 암 치료에 이용되는 면역항암제인 면역관문억제제와 협력 효과를 내는 *펩타이드 기반의 면역원성 세포사멸 유도체를 개발했다고 27일 밝혔다.
☞ 펩타이드(peptide): 아미노산이 2~50개 정도 결합된 물질을 뜻하며, 아미노산이 50개 이상 결합된 물질이 단백질이다.
연구팀이 개발한 펩타이드는 암세포 내의 미토콘드리아 외막을 붕괴시켜 활성산소 농도를 높이고, 이를 통해 형성된 산화적 스트레스가 소포체를 자극해 면역원성 세포사멸을 유도한다.
우리 대학 생명화학공학과 정성동 박사와 한양대학교 생명공학과 정보경 박사가 공동 제1 저자로 참여하고, 한양대학교 생명공학과 윤채옥 교수가 공동 교신저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 `어드밴스드 사이언스 (Advanced Science)' 4월 7일 字 표지논문(Back cover)으로 게재됐다. (논문명 : Immunogenic Cell Death Inducing Fluorinated Mitochondria-Disrupting Helical Polypeptide Synergizes with PD-L1 Immune Checkpoint Blockade).
면역관문억제제는 T세포(CTLA-4, PD-1)나 암세포(PD-L1)에 발현된 면역세포의 활성을 저해하는 면역관문을 차단해서 면역세포의 작용을 활발하게 하는 치료제다. 2011년 미국 식품 의약국에 최초로 승인을 받은 후, 다양한 면역관문억제제가 환자들에게 이용되고 있다.
하지만 면역관문억제제도 몇 가지 한계점을 가지고 있다. 먼저 이 치료법은 모든 환자에게 효과가 있는 것이 아니라 10~40% 정도의 환자에게만 효과가 있다. 그리고 기존에 존재하는 항암 능력을 갖춘 T세포가 필요하다는 단점이 있다.
연구팀은 이러한 문제점들을 해결하기 위해 항암 면역반응을 유도하는 면역원성 세포사멸 유도체와 면역관문억제제를 병용투여 해 문제점을 해결하고자 했다.
연구팀은 펩타이드 기반의 면역원성 세포사멸 유도체가 미토콘드리아 외막 붕괴를 통해 세포 내의 활성산소를 과잉생산하고, 이렇게 생성된 산화적 스트레스가 소포체를 자극해 최종적으로 면역원성 세포사멸을 유도하는 것을 검증했다.
또한, 동물실험을 통해 펩타이드와 면역관문억제제인 anti-PD-L1을 병용 투여했을 때, 단독 투여에 비해 종양 억제 능력이 향상되고, 활성화된 면역반응을 통해 폐로의 전이가 줄어드는 것을 확인했다.
연구를 주도한 김유천 교수는 "이번 새로운 면역원성 세포사멸 유도체 개발을 통해, 기존 면역관문억제제의 낮은 반응률을 보이는 암에서 치료 효과를 높일 수 있는 다양한 방법을 제시할 것으로 기대한다ˮ고 말했다.
한편, 이번 연구는 한국연구재단 중견연구자사업과 기초연구실 사업을 통해 수행됐다.
2021.04.27
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개인 맞춤형 암 치료에 한 발짝 다가서
우리 연구진이 급성골수성백혈병(Acute myeloid leukemia)과 골수이형성증후군(Myelodysplastic syndromes) 치료에 사용되는 항암 화학 치료제 중 하나인 데시타빈(decitabine)의 인체 내 작용 메커니즘을 규명해 항암제 효과가 있는 환자와 없는 환자를 구별해 낼 수 있는 유전자 발굴에 성공했다.
이번 연구를 통해 환자별로 적합한 치료를 받을 수 있게 되면 환자들이 치료에 드는 경제적 지출과 시간적 소비 또한 확연하게 줄일 수 있을 것으로 기대된다.
우리 대학 생명화학공학과 김유식 교수와 서울대병원 혈액암센터 홍준식 교수 공동 연구팀이 항암 화학치료에서 작용하는 주요 인자를 찾아냈다고 7일 밝혔다.
생명화학공학과 박사과정에 재학 중인 구용석 학생, 서울대병원 박주환 연구원 그리고 우리 대학 조령은 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 `미국국립과학원회보(PNAS)' 3월 30일 字에 게재됐다. (논문명: Noncanonical immune response to the inhibition of DNA methylation via stabilization of endogenous retrovirus dsRNAs)
데시타빈과 같은 DNA 탈메틸화제(DNA demethylating agent)는 DNA 복제과정에 참여하고 DNA상에 존재하는 메틸기(-CH₃)를 제거해 유전자 발현을 조절한다. 특히 암세포에는 일반 세포보다 많은 양의 DNA가 메틸화돼 있으며, 이는 DNA에서 RNA를 생성하는 전사 과정을 억제하는 역할을 한다. 세포에 탈메틸화제 처리를 하면 DNA상에 메틸기가 제거돼 세포 내에 수많은 종류의 RNA들이 생성된다.
이렇게 데시타빈에 의해 조절되는 RNA 중에는 이중나선 RNA (double-stranded RNA, 이하 dsRNA)가 있다. 원래 dsRNA는 바이러스에 감염된 세포에서 많이 생산되며, 인간 세포는 바이러스에서 유래된 dsRNA를 외부 물질로 인지해 면역반응을 일으킨다.
특이하게도 dsRNA를 인지하는 인간의 선천성 면역반응 시스템은 핵산 서열 정보를 무시한 채 dsRNA의 길이나 말단 형태와 같은 구조적 특징을 이용해 dsRNA와 반응한다. 이와 같은 특징 때문에 꼭 바이러스에서 유래된 dsRNA가 아니라 체내에서 생성된 dsRNA 또한 외부 물질로 오인돼 비정상적인 면역반응을 일으킬 수 있다. 암 치료에서는 DNA 탈메틸화제 처리로 dsRNA의 발현량을 증가시키고 이는 dsRNA에 의한 면역 활성으로 이어져 암세포만의 세포사멸이 일어나게 된다.
연구팀은 이러한 데시타빈에 의한 dsRNA 발현증가 그리고 dsRNA에 의한 세포사멸을 조절하는 유전자를 연구했다. 특히, DNA 탈메틸화제를 투여받은 환자 중 많은 수의 환자가 약물의 효과를 보지 못한다는 점에 착안해 dsRNA와 상호작용하는 다양한 dsRNA 결합 단백질을 분석했다.
그 결과로 dsRNA와 직접 결합해 dsRNA의 안정성을 조절하는 단백질인 `스타우펜1(이하 Staufen1)'이 데시타빈에 의한 세포 반응에 중요한 기능을 한다는 것을 최초로 규명했다. Staufen1의 발현이 억제된 세포에서는 dsRNA가 빠르게 제거돼 하위 면역반응이 일어나지 않았으며 암세포의 사멸도 관찰되지 않았다.
연구팀은 데시타빈 뿐만 아니라 아자시티딘(azacitidine)과 같은 DNA 탈메틸화제를 투여받은 급성골수성백혈병과 골수이형성증후군 환자 46명의 골수추출액에서 Staufen1 유전자의 발현양상을 분석했고, 그 결과 약물의 효과를 보지 못한 환자에게서는 Staufen1의 발현이 유의미하게 감소해 있다는 것을 확인했다. 또한, Staufen1의 발현이 낮은 환자는 생존율(overall survival)과 무진행 생존율(progression-free survival)이 모두 낮아 환자의 예후가 좋지 않다는 것을 확인했다.
생명화학공학과 김유식 교수는 "이번 연구에서는 단순 데시타빈 항암제의 작용기전 규명을 넘어서 실제 데시타빈을 투여받은 환자의 검체에서도 그 효과를 검증했다ˮ면서 "추후 이번에 찾은 유전자의 바이오마커화를 통해 데시타빈과 아자시티딘과 같은 DNA 탈메틸화제의 효과를 예측할 수 있어 효과적인 맞춤형 암 치료전략을 마련하는데 유용할 것ˮ 이라고 말했다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 신진연구자지원사업과 KAIST 미래형 시스템 헬스케어 연구개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2021.04.07
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암 환자들이 겪는 섭식장애 원인 찾아
국내 연구진이 암 환자들이 겪는 섭식장애 원인을 규명했다. 암 환자의 섭식장애 개선을 통한 항암치료 부작용을 개선할 수 있을 것으로 기대된다.
우리 대학 의과학대학원 서재명 교수 연구팀이 한국생명공학연구원 유권 질환표적구조연구센터장과 이규선 바이오나노연구센터장 연구팀, 김송철 서울아산병원 교수 연구팀과 공동연구를 통해 암세포에서 특이적으로 분비되는 특정 단백질이 뇌신경세포의 특정 수용체를 통해 식욕조절 호르몬을 조절하는 원리를 발견했다고 18일 밝혔다. 연구결과는 국제학술지 ‘네이처 세포생물학’ 2월 9일자 온라인판에 게재됐다.
암 환자의 대표적인 합병증인 ‘암 악액질 증후군’은 심각한 섭식장애와 지속적인 체중 감소 현상을 동반한다. 암환자 생존율과 항암치료에도 좋지 않은 영향을 주는 것으로 알려져 있지만 암 환자 섭식장애 원인은 아직 규명되지 않았다.
연구팀은 초파리 암 모델과 RNA 전사체 분석으로 암 세포에서 유래된 특정 단백질(Dilp8 펩타이드)의 발현과 분비가 현저하게 증가된다는 사실을 확인했다. 특정 단백질은 뇌신경세포 수용체를 통해 식욕 조절에 관여하는 신경펩타이드 호르몬 발현을 변화시켜 초파리 모델에서 섭식장애를 유도한다는 사실을 알아냈다.
이같은 연구결과를 바탕으로 우리 대학 의과학대학원 서재명 교수 연구팀은 암을 유발한 쥐 모델에서도 특정 단백질과 상동인자인 ‘INSL3’가 현저하게 증가돼 섭식장애를 유발한다는 사실을 확인했다. 특히 암 세포에서 분비되는 단백질 INSL3을 쥐 뇌에 직접 주입할 경우 먹이 섭취량과 체중이 감소했다.
김송철 서울아산병원 연구팀은 암 악액질 증후군 발생 빈도가 가장 높은 췌장암 환자를 대상으로 임상 연관성 연구를 진행했다. 그 결과 섭식장애가 나타는 췌장암 환자에서 INSL3의 농도가 높게 나타났다.
암 세포에서 분비되는 단백질(INSL3)이 뇌신경계의 식욕 조절에 관여하는 신경세포에 작용해 암 환자의 식욕을 감소시킨 것이다. INSL3 단백질이 암 환자 섭식장애를 유발하는 중요한 신호인자라는 사실을 규명했다.
유권 생명연 책임연구원은 “초파리 실험모델에서 발견한 기초·원천 연구결과를 쥐에서 확인했고 암 환자 임상 연구에서 재확인한 연구 사례”라며 “규명된 단백질 진단과 조절로 암 환자의 섭식장애를 해결하는 치료 전략이 개발되면 암 환자의 항암치료 보조제 뿐만 아니라 일반인 대상 대사질환 치료제 개발에도 활용될 수 있을 것”이라고 밝혔다.
2021.03.02
조회수 89944
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시스템생물학 이용 세계 최초 알츠하이머성 치매 환자 맞춤형 치료 효능 예측 기술 개발
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀 (장소영 박사과정(제1저자), 강의룡 박사과정, 장홍준 박사과정)은 서울대학교 의과대학 묵인희 교수 연구팀과 공동연구를 통해 시스템생물학*과 알츠하이머 환자 유래 뇌 오가노이드** 모델의 융합으로 환자 맞춤형 약물 효능평가 플랫폼(Drug-screening platform)을 세계 최초로 개발했다고 13일 밝혔다.
* 시스템생물학: IT의 수학모델링 및 컴퓨터시뮬레이션과 BT의 분자세포생물학 실험을 융합하여 복잡한 생명현상을 규명하고 설명하는 연구 패러다임
** 뇌 오가노이드: 환자의 역분화 줄기세포(iPSC) 유래 인공 미니 뇌
알츠하이머병은 치매의 약 70%를 차지하는 대표적 치매 질환이나 현재까지 발병 원인이 불명확하며, 근본적인 치료제도 없는 인류가 극복하지 못한 질병 중 하나다.
알츠하이머병 치료제 개발 난제 중 하나는 실제 살아있는 환자의 뇌를 직접 실험 샘플로 사용할 수 없다는 것이었다. 이는 수많은 치료제 후보군의 약물 효능을 정확히 평가하기가 어려워 치료제 개발의 걸림돌로 작용해왔다.
조광현 교수 공동 연구팀은 실제 치매환자에서 유래한 뇌 오가노이드 기반으로 생물학적 메커니즘에 대한 수학 모델링을 융합하여 약물효능 예측이 가능한 플랫폼을 세계 최초로 개발했다. 환자 혈액으로부터 역분화줄기세포(Induced-pluripotent stem cell)*를 구축 후 이를 이용하여 3D 뇌 오가노이드를 제작해 실제 환자의 뇌와 유사한 환경 구축을 통해 실험적 한계를 극복했다.
* 역분화줄기세포: 다능성이 없는 혈액 면역세포에 역분화를 일으키는 4가지 특정 유전자를 도입하여 배아 줄기세포와 같이 모든 종류의 세포로 분화할 수 있는 성질(다능성)을 가진 줄기세포
또한, 시스템생물학 기반 수학 모델링 기법으로 알츠하이머병의 신경세포 특이적 네트워크망을 구축하고, 이를 실제 알츠하이머병 환자 및 정상군 유래 뇌 오가노이드를 통하여 신경세포 컴퓨터 모델의 실효성을 검증했다.
이 연구결과는 알츠하이머병의 시스템생물학 기반 신경세포 컴퓨터 모델을 실제 환자 유래 뇌 오가노이드로 검증한 세계 최초의 사례이다. 이는 환자 맞춤형 치료(Precision medicine)의 불모지로 여겨졌던 뇌 질환분야에서도 알츠하이머병 환자의 유전형에 따른 최적의 약물 효능 예측이 가능하게 됨을 의미하며 향후 약물 타겟 발굴에 기여할 것으로 기대된다.
조광현 교수는 “이번에 개발한 시스템생물학 기반 알츠하이머성 치매환자 약물 효능평가 플랫폼을 통해 향후 치매 치료제 개발 경쟁에서 우리나라가 국가적 우위를 선점할 수 있을 것으로 기대한다”고 밝혔다.
이번 연구는 보건복지부 한국보건산업진흥원의 국가치매극복기술개발 사업 및 한국연구재단의 중견연구자지원사업으로 수행됐으며, 연구성과는 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)의 2021년 1월 12일자 논문으로 게재됐다.
(https://www.nature.com/articles/s41467-020-20440-5)
2021.01.13
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사람 3D 폐포 배양 기술로 코로나19 감염 기전을 규명하는 데 성공
우리 대학 연구진 포함 국내 연구진이 실험실에서 3차원으로 키운 사람의 폐포(허파꽈리)에 코로나19 바이러스를 배양해 감염 기전과 치료제 개발에 적용이 가능한 기술 개발에 성공했다.
국제 통계 사이트 월드오미터에 따르면 전 세계 누적 코로나바이러스감염증-19(이하 코로나19) 확진자 수는 25일 기준 4,331만 8,941명으로 지난 18일(4,030만 1,609명) 4,000만 명을 넘어선 후 일주일 만에 4,331만을 돌파하는 2차 대유행이 점차 현실화돼 가고 있다.
우리 대학 의과학대학원 주영석 교수 연구팀은 인간의 폐포 세포를 실험실에서 구현하는 3D 미니 장기기술을 개발하고 이를 활용해 코로나19 바이러스가 인간의 폐 세포를 파괴하는 과정을 정밀하게 규명하는 데 성공했다고 26일 밝혔다.
이번 연구는 영국 케임브리지대학 이주현 박사를 비롯해 국립보건연구원 국립감염병연구소 최병선 과장·기초과학연구원(IBS) 고규영 혈관연구단장(우리 대학 의과학대학원 교수)·서울대병원 김영태 교수와 우리 대학 교원창업기업인 ㈜지놈인사이트와 공동으로 진행됐다.
공동연구팀의 이번 연구 결과는 줄기세포 분야 세계적인 학술지 `Cell Stem Cell' 10월 22일 字 온라인판에 실렸다. (논문명: Three-dimensional human alveolar stem cell culture models reveal infection response to SARS-CoV-2)
정확한 질병 기전의 이해를 기반으로 치료제를 효과적으로 개발하기 위해서는 실험실에서 사용 가능한 인체를 모사한 모델 사용이 필수적이다. 코로나19 바이러스는 생쥐 모델에 감염시키기가 어렵고, 특히 실험실에서 사용할 수 있는 폐 세포 모델은 존재하지 않기 때문에 직접적인 감염 연구의 한계가 존재해왔다.
공동연구팀은 이런 문제를 해소하기 위해 지속적으로 배양이 가능한 3차원 인간 폐포 모델을 새롭게 정립했다. 이를 이용하면 실험실에서 사람의 폐 세포를 이용해 코로나19 바이러스 등 각종 호흡기 바이러스의 질병 기전을 연구할 수 있기 때문이다. 더 나가서 3차원 인간 폐포 모델은 약물 스크리닝 등 치료법 개발에도 직접적으로 응용할 수 있다는 장점이 있다.
공동연구팀은 폐암 등 사람의 수술 검사재료에서 확보되는 사람 폐 조직을 장기간 안정적으로 3차원 배양할 수 있는 조건을 알아내는 데 성공했다. 실험 결과, 3D 폐포는 코로나19 바이러스에 노출되면 6시간 내 급속한 바이러스 증식이 일어나 세포 감염이 완료됐으나, 이를 막기 위한 폐 세포의 선천 면역 반응 활성화에는 약 3일가량의 시간이 걸렸다.
이와 함께 하나의 코로나19 바이러스 입자는 하나의 세포를 감염시키는 데 충분하다는 사실을 알아냈다. 감염 3일째 공동연구팀은 세포 가운데 일부분이 고유의 기능을 급격히 상실한다는 사실도 확인했다.
공동 교신저자인 주영석 교수는 "이번에 개발한 3차원 인체 폐 배양 모델 규모를 확대한다면 코로나19 바이러스를 포함한 다양한 호흡기 바이러스의 감염 연구에 유용하게 사용될 것ˮ이라고 말했다.
주 교수는 이어 "동물이나 다른 장기 유래의 세포가 아닌 호흡기 바이러스의 표적 세포인 사람의 폐 세포를 직접적으로 질병 연구에 응용함으로써 효율적이고 정확한 기전 규명은 물론 치료제 개발에도 이용할 수 있다ˮ고 강조했다.
코로나19 바이러스 대응 기술개발을 위해서는 다양한 기관의 지원과 관련 연구자들의 협력 연구가 필수적이다. 공동연구팀의 이번 연구는 한국연구재단·질병관리청·기초과학연구원(IBS)·서울대학교 의과대학·유럽연구이사회(ERC)·서경배과학재단·휴먼프론티어과학재단의 지원을 받아 수행됐다.
2020.10.26
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항암제 표적 단백질을 약물 전달체로 쓴다?
우리 대학 바이오및뇌공학과와 생명과학과 공동연구팀이 항암제의 표적 단백질을 전달체로 이용하는 역발상 연구결과를 내놨다. 항암제를 이용한 암 치료에 새로운 가능성이 열릴 전망이다.
우리 대학 생명과학과 김진주 박사·바이오및뇌공학과 이준철 박사과정 학생이 공동 제1 저자로 그리고 생명과학과 전상용·바이오및뇌공학과 최명철 교수가 공동 교신저자로 참여한 이번 연구결과는 국제학술지 ‘어드밴스드 머티리얼스(Advanced Materials, IF=27.4)’ 8월 20일 字 표지논문으로 게재됐다. (논문명: Tubulin-based Nanotubes as Delivery Platform for Microtubule-Targeting Agents)
우리 몸속 세포가 분열할 때 염색체*들은 세포 한가운데에 정렬해 두 개의 딸세포로 나눠지는데 이 염색체들을 끌어당기는 끈이 바로 `미세소관(microtubule)'이다. 미세소관은 `튜불린(tubulin)' 단백질로 이루어진 긴 튜브 형태의 나노 구조물이다.
☞ 염색체(Chromosome): DNA와 단백질이 응축하여 만드는 막대 형태의 구조체로 생명체의 모든 유전 정보를 지니고 있다.
미세소관을 표적으로 하는 항암 약물인 ‘미세소관 표적 치료제(microtubule-targeting agents)’는 임상에서 다양한 암의 치료에 활용되고 있다. 이들은 암세포 미세소관에 결합해 앞서 언급한 끈 역할을 방해함으로써, 암세포의 분열을 억제, 결국 사멸을 유도한다.
튜불린 단백질에는 이 약물이 강하게 결합하는 고유의 결합 자리(binding site)가 여럿 존재한다. 연구진은 이 점에 착안해 표적 물질인 튜불린 단백질을 약물 전달체로 사용한다는 획기적인 아이디어를 세계 최초로 구현했다. 공동연구팀은 튜불린 나노 튜브(Tubulin-based NanoTube), 약자로 TNT로 명명한 전달체를 개발하고 항암 효능을 실험으로 확인한 것이다. TNT라는 이름에는 암 치료를 위한 폭발물이라는 의미도 담고 있다.
미세소관 표적 치료제는 TNT에 자발적으로 탑재된다. 약물 입장에서는 세포 내 미세소관에 결합하는 것과 다를 바가 없기 때문이다. 이는 항암제마다 적합한 전달체를 찾아야 했던 기존의 어려움을 해소해준다. 즉 TNT는 미세소관을 표적으로 하는 모든 약물을 탑재할 수 있는 잠재력을 가진‘만능 전달체’인 셈이다.
연구진은 먼저 튜불린 단백질에 블록 혼성 중합체*인 PEG-PLL(pegylated poly-L-lysine)을 섞어 기본적인 TNT 구조를 만들었다. 여기서 튜불린은 빌딩 블록, PEG-PLL은 이들을 붙여주는 접착제이다. 그 다음, 도세탁셀(docetaxel), 라우리말라이드(laulimalide), 그리고 모노메틸아우리스타틴 E(monomethyl auristatin E) 3종의 약물이 TNT에 탑재됨을 보였다. 이 약물들은 실제 유방암, 두경부암, 위암, 방광암 등의 화학요법에 활용되고 있는 항암제들이다.
☞ 블록 혼성 중합체(Block copolymer): 두 종류 이상의 단위체로 이루어진 고분자 화합물로, 각 단위체들이 길게 반복되는 특징이 있다.
연구팀은 또 탑재되는 약물의 종류와 개수에 따라 TNT의 구조가 변할 뿐 아니라 약물 전달체로서의 물리·화학적 특성도 달라진다는 사실을 밝혀냈다. 이는 TNT가 탑재하려는 약물에 맞춰 자발적으로 형태를 변형하는‘적응형 전달체’임을 보여주고 있다.
연구팀은 특히 항암제가 탑재된 TNT가 엔도좀-리소좀 경로(endo-lysosomal pathway)로 암세포에 들어가 뛰어난 항암 및 혈관 형성 억제 효과를 보인다는 점을 세포 및 동물을 대상으로 한 실험을 통해 확인했다.
적응형 만능 약물 전달체가 성공적으로 구현이 가능했던 배경에는 연구진이 보유한 튜불린 분자 제어 기술력 때문이다. 연구진은 튜불린 단백질을 일종의 레고 블록으로 보았다. 블록의 형태를 변형하고 쌓아 올리는 방식을 제어하여, 튜브 형태의 구조체를 조립하는 노하우를 축적해왔다. 연구팀은 이번 연구에서 포항 방사광 가속기의 소각 X-선 산란 장치를 이용해 TNT 구조를 나노미터(nm, 10억 분의 1미터) 이하의 정확도로 분석했다.
공동연구팀은 "이번 연구결과는 지금까지 학계에 보고되지 않은 완전히 새로운 방식의 약물 전달체를 구현했다는 점에서 의미가 크다ˮ고 밝혔다. 연구팀은 이어 "TNT는 현재까지 개발된, 또 향후 개발예정인 미세소관 표적 치료제까지 운송할 수 있는 범용적인 전달체이며, 다양한 항암제들의 시너지 효과(synergy effect)를 기대할 수 있는 `플랫폼 전달체'가 될 것ˮ이라고 강조했다.
이번 연구는 한국연구재단 (중견연구, 리더연구, 방사선기술, 바이오의료기술개발사업) 한국원자력연구원, KUSTAR-KAIST의 지원으로 수행됐다.
2020.08.25
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항암 백신 및 면역치료를 최적화한 신기술 개발
우리 연구진이 새로운 항암 나노 백신을 개발하고 또 이를 이용해 면역치료를 최적화한 기술 개발을 통해 효과적인 암 예방 및 암 치료가 가능케 함으로써 암 정복에 한 걸음 더 다가서는 계기를 마련했다.
우리 대학 생명과학과 전상용 교수 연구팀이 효과적인 항암 면역치료를 위한 나노입자 백신 개발에 성공했다고 16일 밝혔다.
전 교수 연구팀은 면역 반응을 유도하는 아미노산 중합체인 종양 펩타이드 항원과 면역보조제의 동시전달이 가능한 나노입자 기반 항암 백신을 개발했다. 전 교수 연구팀은 또 세포성 면역을 담당하는 림프구의 일종인 T 세포(면역 세포) 기반 `특이적 면역(specific immunity, 선천 면역과는 다른 고도로 발전된 방어체계)' 반응을 얻는 성과를 거뒀다. 결과적으로 전 교수팀은 특히 새로 개발한 나노입자 기반 항암 백신을 기존 항암 면역 치료제로 주목받고 있는 면역 관용 억제제를 병용하여 투여 순서와 시기를 적절히 조절, 사용하면 효능은 물론 치료 효과를 크게 증대시킬 수 있음을 확인했다.
생명과학과 김유진 박사과정, 강석모 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 화학 분야 국제 학술지 `앙게반테 케미(Angewandte chemie, 독일화학회지)' 5월 19일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명 : Sequential and timely combination of cancer nanovaccine with immune checkpoint blockade effectively inhibits tumor growth and relapse)
항암 백신은 종양 항원 특이적 면역 반응을 유도할 수 있다는 장점에도 불구하고, 면역 회피가 유도돼 우리 몸에서 백신에 대한 저항성이 발생할 수 있다는 한계가 있다. 최근 항암 치료제로 주목받고 있는 면역 관용 억제제의 경우 면역 억제를 되돌려 항암 효과를 유도할 수는 있으나, 적절한 면역 반응이 존재하지 않는 경우 효과가 극히 제한적인 것으로 알려져 있다.
연구팀은 이 같은 한계를 극복하기 위해 항암 백신과 면역 관용 억제제의 병용요법 진행을 통해 병용요법의 치료 효능을 증대시킬 수 있는 전략을 활용했다. 특히 항암 백신의 효능 증가를 위해 나노입자 전달 플랫폼을 새롭게 개발했다. 결과적으로 새로 개발한 나노입자 백신이 기존 대비 항원과 T 세포 기반 특이적 면역 반응을 더욱 증가시킬 뿐만 아니라 종양 동물모델에서 효과적인 암 예방 및 치료 효과를 거두는 성과를 확인했다.
연구팀은 또 항암 나노 백신의 치료 효과를 더욱 증대시키기 위해 면역 관용 억제제인 `PD-1 항체(활성화된 T 세포의 표면에 있는 단백질)'와 병용해 진행했는데 병용 순서에 따라 치료 효능이 달라질 수 있음을 발견했다. 이 밖에 나노 백신과 PD-1 항체의 병용 치료를 순차적으로 시기를 조절하면 종양 성장과 종양 재발을 효과적으로 억제한다는 사실도 함께 입증했다.
전상용 교수는 "효과적인 항암 면역치료를 목적으로 나노입자 백신을 개발했다ˮ면서 "이와 함께 기존 항암 백신 및 면역 관용 억제제가 가지는 한계를 극복할 수 있는 새로운 병용요법 전략을 개발했는데 이를 통해 향후 다양한 항암 면역치료법에 적용해 치료 효능을 더욱 증대시킬 수 있을 것으로 기대한다ˮ고 말했다. 한편, 이번 연구는 한국연구재단의 리더연구사업 및 바이오 의료기술 개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2020.06.16
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우리 대학 졸업생 김광수 미 하버드 의대 교수, 맞춤형 줄기세포로 파킨슨병 임상 치료에 세계 최초로 성공
우리 대학 생명과학과 석·박사 졸업생(1983년)이면서 미국 하버드 의대 교수로 재직 중인 재미 한인 과학자가 지난 5월, 세계 최초로 파킨슨병을 앓고 있는 환자 본인의 피부세포를 도파민 신경세포로 변형해 뇌에 이식하는 방법으로 환자 맞춤형 줄기세포 임상 치료에 성공해 화제가 되고 있다.
세계 최고의 권위를 자랑하는 의학 분야 저널인 뉴잉글랜드 의학 저널(New England Journal of Medicine, 이하 NEJM, IF=70) 誌는 환자의 피부세포를 변형, 신경전달물질 도파민을 생성케 한 후 이를 파킨슨병 환자의 뇌 깊숙이 주입 시킨 결과, 면역체계의 거부반응 없이 구두끈을 다시 묶을 수 있을 뿐만 아니라 수영과 자전거를 탈 정도로 운동능력을 회복했다고 지난달 14일 소개했다. 이 파킨슨병 환자의 임상 치료 성공 소식은 뉴욕타임스, 로이터, 뉴스위크, 사이언스데일리, USNEWS 등 전 세계 유명 일간지를 통해 일제히 보도돼 큰 주목을 받았다.
화제의 주인공은 美 하버드 의대 맥린병원(McLean Hospital, Harvard Medical School) 분자신경생물학 실험실 소장 김광수 교수다. 우리 대학 대학원 석·박사 졸업생인 김광수 교수는 신경과학과 줄기세포 분야의 세계적인 석학이며, 현재 모교인 우리 대학에서 해외초빙 석좌교수와 총장 자문위원을 맡고 있다.
파킨슨병은 치매, 뇌졸중과 더불어 3대 만성 퇴행성 뇌 신경계 질환으로 꼽히는데 국내에만 11만 명에 달하는 환자가 있으며 그 수는 매년 꾸준히 증가하고 있다. 영화배우 마이클 제이 폭스, 前 세계 헤비급 챔피언 무하마드 알리와 264대 교황 요한 바오로 2세(재위 1978~2005년) 등 유명 인사들이 투병했으며 전 세계적으로 600만~1천만 명의 환자가 있다.
이 병의 발병 원인은 뇌에서 신경 전달 물질 도파민을 분비하는 신경세포가 사멸하기 때문이며 근육의 떨림, 느린 움직임, 신체의 경직, 보행 및 언어 장애 등의 증상을 가진다. 김광수 교수 연구팀은 세계 최초로 환자의 피부세포를 도파민 신경세포로 만드는 `역분화 줄기세포' 기술로 파킨슨병 환자를 임상 치료하는 데 성공했다.
2012년 노벨 생리의학상 수상자인 일본의 신야 야마나카(Shinya Yamanaka) 교수가 `유도만능 줄기세포(induced pluripotent stem cells, 이하 iPS)' 제조 기술을 개발했지만, 이 기술이 뇌 질환 환자치료에 적용돼 성공한 사례는 아직 없다. 전 세계적으로 단 한 명의 환자(황반변성증)가 자신의 iPS를 이용해 세포치료를 받은 적이 있긴 하지만(2017년 New England Journal of Medicine에 발표), 이 경우 병의 호전은 일어나지 않았다. 따라서 iPS를 사용해 피킨슨병 환자 맞춤형 치료를 시도한 것도, 성공한 사례도 김광수 교수 연구팀이 세계에서 맨 처음으로 꼽힌다.
파킨슨병의 맞춤형 줄기세포 치료를 위해서는 환자의 체세포를 안정적으로 줄기세포로 전환한 뒤 이를 다시 도파민 세포로 분화시킨 후 뇌에 이식해야 한다. 이 모든 과정은 고효율로 진행돼야 하며 유해성이나 부작용이 없어야만 가능하다. 이런 난관을 극복하기 위해 김광수 교수는 맞춤형 줄기세포 치료를 위한 연구에 오랫동안 집중해 왔다.
김광수 교수 연구팀은 지난 2009년과 2011년에 각각 바이러스를 사용하지 않고 환자의 세포로부터 유도만능 줄기세포를 제작하는 기술을 최초로 개발해 파킨슨병 동물 모델에 적용할 수 있음을 보고한 바 있다(Cell Stem Cell 2009a; Journal of Clinical Investigation, 2011).
연구팀은 또 도파민 신경의 분화 메커니즘을 밝혀 줄기세포를 효율적으로 분화하는 원리를 제시했다(Cell Sem Cell, 2009b). 이와 함께 2017년에는 역분화 과정에서 발생하는 대사 변화의 메커니즘 규명을 통해 임상 적용이 가능한 새로운 역분화 기술을 개발했다(Nature Cell Biology, 2017). 또 그간 개발한 기술을 기반으로 제조된 도파민 신경세포를 파킨슨 동물 모델에 이식했을 때 암세포 등의 부작용 없이 파킨슨 증상이 현저하게 호전되는 것을 입증하는데 성공했다(Journal of Clinical Investigation, 2020).
김 교수는 20여 년간 연구해온 기술을 활용해 까다롭기로 유명한 미국 식품의약국(FDA)의 최종 승인을 받고 FDA 요청에 의해 지난 2017년과 2018년 2차례에 걸쳐 69세 파킨슨병 환자에게 도파민 신경세포를 면역체계의 거부반응 없이 작용토록 세계 최초로 이식 수술을 진행했다. 이후 2년 동안 PET, MRI 영상 등 후속 테스트를 마친 후, 올 5월 임상 치료에 성공했음을 발표했다. 이식 수술을 받은 환자는 조지 로페즈(George Lopez) 氏로 의사이자 사업가이며 발명가다. 그는 맞춤형 줄기세포의 신속한 연구와 파킨슨병 정복을 위해 애써 달라며 김광수 교수 연구팀을 꾸준히 지원해 오고 있는 것으로 알려졌다.
뉴잉글랜드 의학 저널(New England Journal of Medicine(IF=70))이 맞춤형 줄기세포로 파킨슨병 임상 치료에 성공했다고 밝혀 화제가 된 로페즈 氏의 뇌 이식 수술을 직접 집도한 의사인 매사추세츠 제너럴 병원(Massachusetts General Hospital) 제프리 슈바이처 박사는 "매우 고무적인 임상 치료결과ˮ라고 말했다.
김광수 교수는 "향후 안정성과 효능성 입증을 위해 더 많은 환자를 대상으로 임상실험이 필요하며 FDA의 승인을 위해 필요한 절차를 밟고 있다ˮ고 말했다. 김 교수는 이어 "10여 년 정도 후속 연구를 계속 성공적으로 수행하면 맞춤형 세포치료가 파킨슨병 치료를 위한 또 하나의 보편적인 치료 방법으로 자리 잡게 될 것ˮ이라고 기대했다.
2020.06.04
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알츠하이머 치료제 개발을 위한 새로운 가능성 제시
우리 연구진이 알츠하이머 발병 원인을 동시다발적으로 억제 가능한 치료제 개발 원리를 증명하고 또 동물실험에서 효능을 입증하는 등 알츠하이머병에 관한 새로운 치료제 개발에 대한 가능성을 제시함으로써 많은 주목을 받고 있다.
우리 대학 화학과 임미희 교수 연구팀이 알츠하이머 발병의 원인으로 알려진 ‘활성 산소종’과 ‘아밀로이드 베타’, ‘금속 이온’ 등을 손쉽고도 동시다발적으로 억제할 수 있는 치료제 개발 원리를 새롭게 증명하고 알츠하이머 질환에 걸린 동물 모델(실험용 쥐) 치료를 통해 이를 입증하는 데 성공했다고 11일 밝혔다.
이번 연구에는 KAIST 백무현 교수와 서울아산병원 이주영 교수도 함께 참여했으며 저명 국제 학술지인 미국 화학회지(Journal of the American Chemical Society) 4월 1일 字에 게재됐다. 이 논문은 특히 4월 26일 字 ‘편집장 선정 우수 논문(Editors’Choice Paper)’으로 꼽혀 많은 주목을 받고 있다. (논문명 : Minimalistic Principles for Designing Small Molecules with Multiple Reactivities against Pathological Factors in Dementia)
알츠하이머병은 치매를 일으키는 대표적인 뇌 질환이다. 이 질환의 원인으로 다양한 요소들이 제시됐지만, 원인 인자들 사이의 원리들은 아직도 명확하게 밝혀지지 않고 있다.
알츠하이머병을 일으키는 대표적인 원인 인자로는, 활성 산소종과 아밀로이드 베타, 금속 이온이 알려져 있다. 이 요인들은 개별적으로 질병을 유발할 뿐만 아니라, 상호 작용을 통해 뇌 질환을 더욱 악화시킬 수 있다. 예를 들어, 금속 이온들은 아밀로이드 베타와 결합해 아밀로이드 베타의 응집 속도를 촉진시킬 뿐만 아니라, 활성 산소종들을 과다하게 생성하여 신경독성을 유발할 수 있다. 따라서 이처럼 복잡하게 얽힌 여러 원인 인자들을 동시에 겨냥할 수 있는 새로운 알츠하이머병 치료제 개발이 필요하다.
임 교수 연구팀은 단순한 저분자 화합물의 산화 환원 반응을 이용해 알츠하이머병의 원인 인자들을 손쉽게 조절할 수 있음을 증명했다. 임 교수팀은 산화되는 정도가 다른 화합물들의 합리적 설계를 통해 쉽게 산화되는 화합물들은 알츠하이머 질병의 여러 원인 인자들을 한꺼번에 조절할 수 있다는 사실을 확인했다.
연구 결과, 임 교수 연구팀은 저분자 화합물의 산화 환원 반응으로 활성 산소종에 대한 항산화 작용의 가능성을 확인했을 뿐만 아니라 아밀로이드 베타 또는 금속-아밀로이드 베타의 응집 및 섬유 형성 정도 또한 확연히 감소되는 것을 실험적으로 증명했다.
이 밖에 알츠하이머병에 걸린 동물 모델(실험용 쥐)에 체외 반응성이 좋고 바이오 응용에 적합한 성질을 가지고 있는 대표 저분자 화합물을 주입한 한 결과, 뇌 속에 축적된 아밀로이드 베타의 양이 크게 줄어드는 현상과 함께 알츠하이머 동물 모델의 손상된 인지 능력과 기억력이 향상되는 결과를 확인했다.
이번 연구가 크게 주목받는 이유는 알츠하이머병을 치료하기 위한 화합물을 개발하는 데 있어 아주 단순한 방향족 저분자 화합물의 구조변화를 통해 산화 환원 정도를 조절하여 여러 원인 인자들을 동시에 조절할 수 있고 이러한 간단한 원리를 통해 누구나 손쉽게 치료제를 디자인할 수 있기 때문이다.
임미희 교수는“이번 연구는 아주 단순한 방향족 저분자 화합물의 산화 정도의 차이를 이용해 여러 원인 인자들과의 반응성 유무를 확연히 구분할 수 있다는 점을 증명한 데 의미가 있다”며, “이 방법을 신약 개발의 디자인 방법으로 사용한다면, 비용과 시간을 훨씬 단축시켜 최대의 효과를 가질 수 있다”고 덧붙였다. 임 교수는 이와 함께 “제시된 치료제의 디자인 방법은 다양한 퇴행성 뇌 질환 치료제들의 개발 성공 가능성을 높일 것으로 기대된다”라고 강조했다.
한편 이번 연구는 한국연구재단, 기초과학연구원과 서울아산병원 등의 지원을 받아 수행됐다.
2020.05.11
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