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빛으로 뇌 기능, 행동, 감정을 자유롭게 조절한다
우리 대학 생명과학과 허원도 교수 연구팀은 빛으로 뇌 기능 및 행동을 자유자재로 조절하는 광유전학 기술인 ‘Opto-vTrap(옵토-브이트랩)’을 개발했다. 나아가 동물실험을 통해 뇌 활성 뿐 아니라 활동과 감정까지 조절할 수 있음을 확인했다.
뇌 활성은 신경세포와 신경교세포와 같은 뇌세포들이 서로 신호를 주고받으며 조절된다. 이 같은 상호작용은 뇌 세포 내 ‘소낭’안에 담긴 신경전달물질 분비를 통해 이루어진다. 소낭이 뇌 활성을 조절하는 사령관인 셈이다. 뇌 활성 조절은 뇌 연구를 위한 필수 기술이다. 뇌의 특정 부위나 세포의 활성을 촉진 및 억제해보면 특정 뇌 부위가 담당하는 기능, 여러 뇌 부위 간 상호작용의 역할, 특정 상황에서 다양한 뇌세포의 기능 등 특정 상황에서 뇌 작동이 어떠한 원리로 일어나는지 밝힐 수 있기 때문이다.
그러나 기존 뇌 활성 조절 기술은 원하는 시점에 특정 뇌세포의 활성을 자유롭게 조절하기 어려웠다. 지금까지는 세포 전위차 조절 방식을 사용하였는데, 이는 주변 환경의 산성도를 변화시키거나 원하지 않는 다른 자극을 유발할 뿐만 아니라 전위차에 반응하지 않는 세포에는 사용하지 못하는 한계가 있었다. 이번에 개발한 Opto-vTrap 기술은 세포 소낭을 직접 특이적으로 조절할 수 있어 원하는 시점에 다양한 종류의 뇌세포에서 이용이 가능하다.
연구진은 신경전달물질 분비를 직접 조절하고자 세포에 빛을 쪼이면 순간적으로 내부에 올가미처럼 트랩을 만드는 자체 개발 원천기술을 응용, 소낭에 적용했다. Opto-vTrap을 발현하는 세포나 조직에 빛(청색광)을 가하면 소낭 내 광수용체 단백질들이 엉겨 붙으며 소낭이 트랩 안에 포획되고 신경전달물질 분비가 억제된다. 요컨대 Opto-vTrap으로 소낭의 신호전달물질 분비를 직접 제어하여 뇌 활성을 자유롭게 조절하는 것이다. 연구진은 세포와 조직실험에서 나아가 Opto-vTrap 바이러스를 이용한 동물실험을 통해 뇌세포 신호전달 뿐만 아니라 기억·감정·행동도 조절 가능함을 확인하였다.
Opto-vTrap을 이용하면 뇌의 여러 부위간 복합적 상호작용 원리를 밝히고, 뇌세포 형태별 뇌 기능에 미치는 영향을 연구하는 데 유용하게 활용될 것으로 기대된다.
허원도 교수는 “Opto-vTrap은 신경세포와 신경교세포 모두에 잘 작동되기에 향후 다양한 뇌과학 연구 분야에 이용되리라 기대한다” 며 “앞으로 본 기술을 활용하여 특정 뇌세포의 시공간적 기능 연구를 진행하고자 한다.”고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구과제 및 KAIST 글로벌 특이점 연구사업의 지원을 받아 수행됐다.
이번 연구 결과는 뇌 과학 학술지 뉴런 (Neuron, IF:17.173) 에 12월 1일(수) 1시(한국시간) 게재됐다.
2021.12.03
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악성 유방암 세포를 치료 가능한 상태로 되돌리는 암세포 리프로그래밍 기술 개발
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 시스템생물학 연구를 통해 악성 유방암세포를 치료 가능한 상태로 되돌리는 암세포 리프로그래밍 기술을 개발하는 데 성공했다고 30일 밝혔다.
연구팀은 유방암 아류 중에서 가장 악성으로 알려진 삼중음성 유방암(basal-like 혹은 triple negative) 환자들과 호르몬 치료가 가능한 루미날-A 유방암(luminal-A) 환자들의 유전자 네트워크를 컴퓨터시뮬레이션을 통해 분석함으로써 삼중음성 유방암세포를 루미날-A 유방암세포로 변환하는데 필요한 핵심 인자를 규명했다. 그리고 이를 조절해 삼중음성 유방암세포를 루미날-A 유방암세포로 리프로그래밍한 뒤 호르몬 치료를 시행하는 새로운 치료 원리를 개발했다.
우리 대학 최새롬 박사과정, 황채영 박사, 이종훈 박사과정 등이 참여한 이번 연구결과는 미국암학회(AACR)에서 출간하는 국제저널 `캔서 리서치 (Cancer Research)' 11월 30일 字 논문으로 출판됐다. (논문명: Network analysis identifies regulators of basal-like breast cancer reprogramming and endocrine therapy vulnerability)
현재 삼중음성 유방암 환자들에게 적용되는 항암 화학요법은 빠르게 분열해 전이를 일으키는 암세포를 공격해 죽임으로써 암세포의 증식을 억제하는 방식이다. 하지만 이러한 치료는 신체 내 정상적으로 분열하고 있는 세포들까지도 함께 사멸시켜 구토, 설사, 탈모, 골수 기능장애, 무기력 등의 심각한 부작용을 일으킨다. 또한 삼중음성 유방암세포들은 이와 같은 독성항암제에 처음부터 내성을 갖거나 새로운 내성을 획득하면서 결국 약물에 높은 저항성을 가지는 암세포로 진화하게 된다. 따라서 삼중음성 유방암에 대한 현재의 항암치료는 내성을 갖는 암세포를 없애기 위해 더 많은 정상세포의 사멸을 감수해야만 하는 큰 한계를 지니고 있다.
이를 극복하기 위해 암세포만을 특이적으로 공격하는 표적 항암요법과 우리 몸의 면역시스템을 활용한 면역 항암요법이 주목을 받고 있으나 각각 효과와 적용대상이 매우 제한적이며 장기치료 시 여전히 내성 발생의 문제가 보고되고 있다. 이처럼 현재 개발된 항암요법들은 암세포를 죽이려는 공통적인 원리 때문에 근본적인 한계를 가진다.
조 교수 연구팀은 시스템생물학 연구기법을 통해 악성 유방암세포인 삼중음성 유방암세포를 호르몬 치료가 가능한 루미날-A 유방암세포로 변환시킨 뒤 치료하는 새로운 개념의 치료전략을 개발했다. 이를 위해 유전자 네트워크의 수학모델을 개발하고 대규모 컴퓨터시뮬레이션 분석과 복잡계 네트워크 제어기술을 적용한 결과 두 개의 핵심 분자 타겟인 `BCL11A'와 `HDAC1/2'를 발굴했다.
조 교수 연구팀은 BCL11A와 HDAC1/2를 억제함으로써 삼중음성 유방암세포를 효과적으로 루미날-A 유방암세포로 변환시킬 수 있음을 분자 세포실험을 통해 증명했다. 삼중음성 유방암세포에서 이 핵심 인자들을 억제했을 때 세포의 분열이 감소하고, 삼중음성 유방암세포의 주요 세포성장 신호 흐름 경로인 `EGFR'과 관련된 인자들의 활동이 감소했으며, 루미날-A 유방암세포의 주요 세포성장 신호흐름 경로인 `ERa' 신호전달 경로 인자들의 활성이 회복되는 것을 확인했다.
이번 연구에서 발굴된 분자 타겟 중 BCL11A 단백질의 활성을 억제할 수 있는 저분자화합물은 아직 개발된 바 없으며 추후 신약개발과 임상실험을 통해 악성 유방암세포를 치료 가능한 세포상태로 리프로그래밍 함으로써 안전하고 효과적으로 치료하는 새로운 치료기술이 실현될 수 있을 것으로 보인다. 특히 이처럼 암세포의 성질을 되돌리거나 변환하는 암세포 리프로그래밍 기반의 새로운 치료전략이 임상에서 실현된다면 현재 항암치료의 많은 부작용과 내성 발생을 근본적으로 해결함으로써 암 환자의 고통을 최소화하고 삶의 질을 크게 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다.
조 교수는 "그동안 유방암 중에서도 가장 악성인 삼중음성 유방암은 독성이 강해 큰 부작용을 일으키는 화학 항암치료 외에는 방법이 없었으나 이를 호르몬 치료가 가능하며 덜 악성인 루미날-A 유방암세포로 리프로그래밍해 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 가능성을 열었다ˮ라며 "이번 연구는 악성 암세포를 직접 없애려고 하기보다 치료가 수월한 세포 상태로 되돌린 뒤 치료하는 새로운 방식의 항암 치료전략을 제시했다ˮ라고 말했다.
조 교수 연구팀은 2020년 1월에 대장암세포를 정상 대장 세포로 되돌리는 연구에 성공한 바 있으며, 이번 연구 결과는 암세포 리프로그래밍을 통한 가역화 기술 개발의 두 번째 성과다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 한국전자통신연구소 공동연구사업, KAIST Grand Challenge 30의 지원으로 수행됐다.
2021.11.30
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건강한 장수를 유도하는 돌연변이 유전자 발굴
우리 대학 생명과학과 노화분자유전학 실험실 이승재 교수 연구팀이 가늘고 길게 사는 돌연변이체에 종양 억제 유전자 `PTEN'의 특정 돌연변이를 도입해 건강한 장수를 유도할 수 있다는 연구결과를 발표했다고 6일 밝혔다.
초고령화 사회에 도입한 우리나라의 가장 시급한 문제 중 하나는 단순히 수명을 늘리는 것이 아닌 건강하게 장수하는 방법을 개발하는 것이다. 노화가 건강에 부정적인 영향을 미치기 시작하기 전 시기를 건강 수명이라고 하며, 최근 노화 연구의 주요 목표 중 하나는 건강 수명을 늘리는 것이다.
인슐린 및 인슐린 유사 성장인자는 진화적으로 잘 보존이 된 수명 조절 호르몬인데, 이의 적절한 감소는 수명을 늘리지만 건강 수명(운동성, 성장, 생식능력, 발달 등)은 오히려 악화시킨다.
이승재 교수 연구팀은 노화 연구에서 많이 사용되고 수명이 3주 정도로 짧은 예쁜꼬마선충을 이용해 인슐린과 인슐린 유사 성장인자가 감소된 상황에서 종양 억제 유전자인 PTEN의 유전자 서열 하나만 바꾸면 장수와 건강을 모두 얻을 수 있음을 발견했다.
연구진이 발굴한 변이는 탈인산화 효소인 PTEN 단백질의 기능 중 지질 탈인산화 효소 활성은 감소시키지만, 단백질 탈인산화 효소 활성은 일부를 유지하는 방식으로 장수는 감소시키지 않으면서 건강은 유지하도록 생명체의 기능을 재조정했다.
그 결과, 장수 조절 유도인자인 FOXO의 활성은 유지하지만 과자극 시 건강에 해로운 전사인자인 NRF2의 활성을 적절히 억제해 긴 수명과 노화된 개체에서의 건강을 모두 획득했다.
연구팀은 이번 연구를 통해 장수 유도 신호전달 경로에서 효소 하나의 활성을 세심하게 조정해 장수 유지뿐 아니라 건강 수명을 늘릴 수 있다는 매우 획기적인 가능성을 제시했다.
특히, 인간을 비롯한 포유류에도 보존이 잘 돼 있는 종양 억제 유전자 PTEN이 건강한 장수유도에 중요하다는 것을 보여줬기에, PTEN 활성의 적절한 조절을 통해 인간의 건강 장수를 유도해 초고령화 사회의 문제 해소 가능성을 제시한 것에 의의가 있다.
생명과학과 박혜은 학생, 함석진 박사, 김은아 박사와 POSTECH 황우선 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 한국연구재단 리더연구과제의 지원을 받아 수행됐으며 세계적인 과학 국제학술지 `네이처 커뮤니케이션즈 (Nature Communications)'에 2021년 9월 24일 날짜로 게재됐다.
(논문명: A PTEN variant uncouples longevity from impaired fitness in Caenorhabditis elegans with reduced insulin/IGF-1 signaling)
2021.10.06
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우수한 소재를 설계하는 딥러닝 방법론 개발
우리 대학 기계공학과 유승화 교수 연구팀이 능동-전이 학습 (active-transfer learning)과 데이터 증강기법(Data augmentation)에 기반해, 심층신경망 초기 훈련에 쓰인 소재들과 형태와 조합이 매우 다른 우수한 특성을 지닌 소재를 효율적으로 탐색하고 설계하는 방법론을 개발했다고 16일 밝혔다.
인공신경망에 기반해 방대한 설계 공간에서 새로운 소재를 찾기 위한 역설계 연구는 최근 매우 활발하게 진행되고 있다. 하지만 이러한 기존 설계 방식은 목표로 하는 소재의 형태와 조합이 심층신경망 훈련에 활용된 소재들과 매우 다를 때 인공신경망이 가지는 낮은 예측능력으로 인해 극히 많은 수의 소재 데이터 검증이 요구되며, 이에 따라 제한적으로만 활용이 가능하다.
연구팀은 이번 연구에서 이를 극복하기 위해 초기 훈련 데이터 영역에서 벗어나 우수한 소재를 효율적으로 탐색할 수 있는 인공신경망 기반 전진 설계 (Forward design) 방법론을 제안했다. 이 방법론은, <그림 1>에 도시된 바와 같이 유전 알고리즘과 결합된 능동-전이 학습 및 데이터 증강기법을 통해 심층신경망을 점진적으로 업데이트함으로써, 초기 훈련데이터를 벗어난 영역에서 심층신경망의 낮은 예측능력을 적은 숫자의 데이터 검증 및 추가로 보완한다.
유전 알고리즘에 의해 제안되는 우수 소재 후보군은 기보유한 소재 데이터를 조합해 도출하기 때문에 심층신경망의 신뢰할 수 있는 예측 영역과 설계 공간 측면에서 상대적으로 가까워 예측정확도가 유지된다. 이 후보군과 능동-전이 학습을 활용해 점진적으로 심층신경망의 신뢰성 있는 예측 범위를 확장하면, 초기 훈련데이터 영역 밖에서도 적은 데이터를 생성해 효율적인 설계 과정이 가능하다.
이번 방법은 천문학적인 수의 설계 구성을 가지는 그리드 복합소재 최적화 문제에 적용해 검증했으며, 이를 통해 전체 가능한 복합재 구조의 1029분의 1 가량인 10만 개의 복합재들만 초기 훈련 데이터로 활용해 심층신경망을 학습한 후, 이후 약 500개에 미치지 못하는 데이터 검증을 통해 초기 훈련에 쓰인 복합재와 매우 다른 구조를 가지고 우수한 특성을 지닌 복합재 구조를 설계할 수 있음을 보였다.
연구진이 개발한 방법론은 국소 최적점(Local optima)에 수렴하는 문제를 완화하면서도 인공신경망의 신뢰할 수 있는 예측 영역을 점진적으로 확장하는 효율적인 방법을 제공하기 때문에, 큰 설계 공간을 다루는 다양한 분야의 최적화 문제에 적용할 수 있을 것으로 기대되며, 특히 설계에 요구되는 데이터 검증의 숫자가 적기 때문에 데이터 생성에 시간이 오래 걸리고 비용이 많이 드는 설계 문제에서 이 방법론이 크게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
이번 연구는 공동 제 1저자 김용태 박사과정, 김영수 박사(한국기계연구원) 주도하에 진행됐으며, 유승화 교수(우리 대학 기계공학과)가 교신저자로 참여해, 국제학술지인 `npj 컴퓨테이셔널 머터리얼(Computational Material, IF:12.241)'에 `Deep Learning Framework for Material Design Space Exploration using Active Transfer Learning and Data Augmentation' 라는 제목으로 게재됐다.
이번 연구는 한국연구재단의 중견 연구자지원사업(3D 프린팅 복합재의 최적설계기법 및 피로수명 예측기법 개발)과 미래소재 디스커버리 사업 (레이저-물질 상호작용 멀티스케일 모델링을 통한 분자디자인), KAIST 글로벌 특이점 프렙 사업의 지원을 통해 수행됐다.
2021.09.16
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유전체 기술 기반 인간 배아 발생과정 추적 성공
우리 대학 의과학대학원 주영석 교수 연구팀이 경북대학교 의과대학 해부학 교실 오지원 교수팀과 공동연구를 통해 전장 유전체 기술을 이용해 인간 발생과정을 규명하는 데 성공했다고 26일 밝혔다.
이번 연구는 인간 배아에 존재하는 소수의 세포들이 인체에 존재하는 총 40조 개의 세포를 어떻게 구성하고 각각의 장기로 언제 분화하는지 체계적으로 이해하기 위한 것으로 현존하는 세계 최대 규모의 결과다.
이번 연구는 초기 발생과정에서 각각의 세포에 자발적으로 발생하는 DNA 돌연변이를 대규모로 추적함으로써 배아의 파괴 없이 발생 과정 추적이 이뤄졌다. 연구팀은 단 하나의 세포(수정란)으로부터 복잡한 인체가 만들어지는 과정 동안 발생하는 돌연변이들과 세포들의 움직임을 고해상도로 재구성했으며, 이는 향후 발생과정의 이상으로 발병하는 희귀난치병을 이해하는데 기여할 것으로 기대된다.
우리 대학 박성열 박사(現 ㈜ 지놈인사이트 수석과학자), 경북대 의과대학 난다 말리(Nanda Mali) 박사, 우리 대학 김률 박사(現 삼성서울병원 내과 전임의)가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처(Nature)' 8월 25일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명 : Clonal dynamics in early human embryogenesis inferred from somatic mutation) 또한, 한국과학기술정보연구원(KISTI), 가톨릭의대, ㈜ 지놈인사이트, 이뮨스퀘어㈜ 의 연구자들도 함께 참여했다.
단 하나의 수정란이 인체의 다양한 장기를 만들어내는 인간 발생과정의 원리를 밝히는 것은 의생명과학의 근본적 물음이었다. 하지만 직접적인 연구를 위해서는 필연적으로 배아의 파괴를 동반하기 때문에 그동안 대부분의 배아발생 연구는 예쁜꼬마선충 (C. elegans), 초파리, 생쥐 등 모델 동물을 이용해 이뤄졌다. 특히 예쁜꼬마선충의 배아 발생과정 연구는 2002년 노벨생리의학상의 영예를 안겨주기도 하였다. 하지만 종 간의 차이로 이들로부터 인간의 발생과정을 근본적으로 이해하는 데는 한계가 있었다.
이를 극복하기 위해 공동연구팀은 DNA 돌연변이에 주목했다. 수정란이 세포 분열을 하는 과정에서 무작위적 돌연변이가 매 세포에 누적되는 것을 발견했다. 이렇게 발생한 돌연변이는 성체의 자손 세포에게도 전달되기 때문에, 전신에 분포한 단일세포의 DNA 돌연변이를 체계적으로 분석한다면 이들을 세포의 바코드로 삼아 배아 세포들의 움직임을 재구성해낼 수 있다는 결론을 얻었다. 이를 바탕으로, 7명의 시신 기증자에서 총 334개의 단일세포 및 379개의 조직을 기증받아 세계 최대 규모의 단일세포 전장유전체 분석을 수행했다.
이번 연구로부터 연구팀은 인간 배아 발생과정에 발생하는 현상들을 규명하는 데 성공했다. 그리고 배아 내 세포들이 발생 초기부터 서로 동등하지 않다는 것을 발견했다. 예를 들어 2세포기의 두 세포 중 한 세포가 다른 세포에 비해 더 항상 더 많은 자손 세포를 남기는 것으로 나타났다. 하지만 그 비율은 사람마다 달라서 사람의 발생과정이 개인 간 변동성이 높다는 사실을 확인했다.
또한 초기 배아 세포들이 각각의 장기 특이적인 세포로 분화하기 시작하는 시점도 특정할 수 있었다. 수정 후 3일 내, 매우 이른 시기의 배아에서도 (2세포-16세포기) 인체의 좌-우 조직에 대한 배아 세포의 비대칭적 분포가 나타나기 시작했으며, 이어서 3배엽 분화에 대한 비대칭성, 각 조직 및 장기에 대한 비대칭성이 차례로 형성되는 것을 확인했다.
연구팀의 이번 연구는 전장 유전체 빅데이터를 이용하여 윤리적인 문제 없이 인간의 초기 배아 발생 과정 추적이 가능하다는 것을 명쾌하게 증명해냈다는 데 의의가 있다. 이를 응용하면 개개인마다 발생과정 중 나타나는 세포들의 움직임을 재구성할 수 있게 된다. 이번 기술은 향후 발생 과정에서 생기는 희귀질환의 예방, 선별검사 및 정밀치료 시스템 구축에 이바지할 수 있을 것으로 기대된다.
경북대학교 의과대학 오지원 교수는 "죽음에 이른 신체로부터 인간 생명의 첫 순간을 규명할 수 있다는 것을 보여준 놀라운 연구ˮ라며 "숭고한 희생정신으로 본인의 신체를 기증한 분들이 없었다면 이번 연구는 불가능하였을 것ˮ이라고 말했다.
우리 대학 의과학대학원 주영석 교수는 "인간 게놈 프로젝트 완성 20년 만에 단일세포 유전체에 존재하는 돌연변이를 정확히 규명할 수 있을 만큼 발전한 유전체 기술의 쾌거ˮ라며 "기술 혁신을 기반으로 향후 지속적으로 더 높은 해상도의 인간 배아 발생과정 추적이 가능할 것ˮ이라고 말했다.
한편 이번 연구는 보건복지부 세계선도의과학자 육성사업, 서경배 과학재단 및 한국연구재단(리더과제, 우수신진연구, 지역대학우수과학자, 선도연구센터)의 지원을 받아 수행됐다.
2021.08.26
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시각 정보가 행동으로 변환되는 신경회로 규명
우리 대학 생명과학과 이승희 교수 연구팀이 시각 정보를 인식해 목표 지향적 행동을 결정하는 대뇌 전두엽의 신경회로 기전을 새롭게 규명했다고 26일 밝혔다.
이 교수 연구팀은 시각 피질과 상호 작용하는 전측 대상회(전대상) 피질(Anterior cingulate cortex, ACC)의 억제성 신경회로가 동물이 시각 정보를 인식하고 이에 맞는 정확한 행동을 개시하는 데 중요한 역할을 함을 밝혔다. 연구 결과는 포유류 전두엽 전대상 피질의 신경회로가 어떻게 시각 인지 행동 및 충동적 행동을 제어할 수 있는지를 새롭게 규명해, 주의력결핍과잉행동장애(ADHD)와 같은 인지장애 및 충동성을 주 증상으로 하는 뇌질환 치료에 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
생명과학과 김재현 박사가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처 뉴로사이언스 (Nature Neuroscience, IF 20.071)' 8월 19일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명 : Gated feedforward inhibition in the frontal cortex releases goal-directed action)
우리는 외부 환경에서 유입되는 다양한 감각 정보를 인지해 상황에 맞는 행동을 수행한다. 한 예로, 운전할 때 신호등 앞에서 빨간색 신호를 보면 출발하지 않고 멈춰야 하며, 초록색 신호로 바뀌면 출발하게 된다. 이처럼 시각 정보를 인식하고 이에 맞는 운동 행동을 결정하기 위해 우리 뇌는 받아들인 감각 정보를 적절한 운동 정보로 변환해야 하는데, 이 교수 연구팀은 이것이 전대상 피질의 억제성 회로에 의해 이루어짐을 밝혔다.
연구팀은 뇌가 받아들인 시각 정보를 어떻게 운동 정보로 전달하는지 규명하기 위해, 시각 자극을 보면 물을 핥고 그렇지 않으면 물 핥기를 멈추는 목표 지향적 행동을 학습시킨 생쥐의 전대상 피질에 고밀도 실리콘 전극을 삽입해 생체 내 신경 신호를 측정 및 분석했다. 그 결과, 전두엽 전대상 피질 내에서 시각 피질로부터 정보를 받는 시각 반응성 신경세포들이 주변의 세포들을 억제할 경우 생쥐가 운동을 개시할 수 있음을 밝혔다.
또한, 약물적 방법을 이용해 전대상 피질의 활성 정도를 낮추게 되면 생쥐는 시각 자극이 주어지지 않았음에도 불구하고 충동적으로 목표 지향적 행위를 지속하는 비정상적인 행동 양상을 보였다. 이를 통해 전대상 피질은 정상적인 감각-운동 변환 과정에서도 핵심적인 기능을 수행할 뿐 아니라, 시각 정보가 없을 때 운동 개시를 멈추고 기다려야 하는 충동 조절에도 중요한 역할을 하고 있음을 밝혔다.
이 교수 연구팀은 바이러스 추적자, 광유전학, 다채널 전극 레코딩과 같은 신경과학 최첨단 실험 기법을 활용해 전대상 피질 내의 신경세포 타입과 회로가 어떠한 방식으로 시각 정보를 목표 지향적 운동 행위로 변환하는지에 대한 신경 메커니즘 원리를 최초로 규명했다.
전대상 피질에는 시각 정보에 반응하는 시각 반응성 신경세포, 운동 개시를 억제하는 운동 억제성 신경세포, 그리고 시각 정보와 운동 개시에 반응하지 않는 나머지 신경세포들이 존재함을 확인했다. 그리고 이와 같은 세 종류의 뉴런들의 신경 활성도는 생쥐가 시각 정보를 인지하여 행동을 개시하는 반응 속도와 유의미한 상관관계가 있음을 규명했다.
특히, 광유전학적(optognetics) 방법을 이용한 실험에서, 전대상 피질의 시각 반응성 뉴런들은 시각 피질로부터 신경 정보를 직접 전달받음을 확인했고, 광 자극으로 해당 신경 회로를 활성화할 때 시각 자극이 없어도 생쥐의 목표 지향적 행동을 유발할 수 있음을 증명했다.
이승희 교수는 "이번 연구 결과는 주의력결핍과잉행동장애 및 조현병과 같은 질병에서 전대상 피질이 정상적으로 작동하지 못할 때 나타나는 행동 장애를 치료하기 위한 정밀한 신경회로 타겟을 제시했다ˮ라고 말했다.
한편, 이번 연구는 한국 연구재단 및 KAIST 글로벌 특이점 프로그램의 지원을 통해 수행됐다.
2021.08.26
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3개 학과 공동연구팀, 다학제적 접근 통해 뇌전증 발병 기전 규명
우리 대학 의과학대학원 이정호 교수, 바이오및뇌공학과 백세범 교수, 생명과학과 손종우 교수 공동 연구팀이 MTOR 유전자 돌연변이에 의해 약물 저항성이 높은 뇌전증이 발병하는 메커니즘을 규명했다고 25일 밝혔다.
이번 연구 결과는 극소수의 신경세포에 발생한 돌연변이가 신경망의 과다 활동(hyperactivity) 상태로 이어지는 구체적인 메커니즘을 밝혀, 뇌전증의 발병 원인 및 치료법 개발에 대한 새로운 시각을 제공한다.
특히 3개 학과간 공동 연구팀의 다학제적인 접근을 통해 세포 내 유전학적인 관점에서부터 단일 신경세포의 전기생리학, 이로부터 근접한 거리에 있는 뇌조직의 네트워크, 그리고 뇌 전체 수준에서의 신경망 수준으로 이어지는 다양한 실험 및 시뮬레이션 연구가 이루어져, 뇌전증의 복잡한 발병 메커니즘을 전반적으로 설명하는 성과를 얻었다.
국소피질 이형성증은 대뇌발달 과정에서 일부 신경줄기세포의 mTOR 경로상의 체성유전변이(MTOR, TSC, DEPDC5) 로 발생하는 질환으로, 흔한 뇌전증의 원인 중 하나이며 항뇌전증제 약물 치료에 잘 반응하지 않아 치료가 어렵다. 이에 연구팀은 국소피질 이형성증 환자의 실제 조직과 같은 질환을 가진 동물 모델을 이용한 실험을 통해, 개별 신경세포의 체성유전변이가 신경망 수준의 발작도로 이어지는 구체적인 원리를 규명했다.
먼저 연구팀은 이러한 체성유전변이는 뇌 조직의 5% 이하인 적은 수의 신경세포에서 발생하며, 해당 신경세포들의 전기적 성질이 정상 세포와는 다르게 변화하는 것을 발견했다. 하지만 대다수 정상 세포를 포함한 전반적인 신경망 활동의 시뮬레이션 결과, 이러한 돌연변이는 매우 적은 비율의 신경세포에만 국한돼 있어, 이 세포들 자체의 전기적 성질 변화만으로는 전체 신경망의 비정상적인 활동으로 이어지지 않았고, 이로 인해 뇌전증에서 보이는 신경망 수준의 발작 활성도가 발생하는 이유를 설명할 수 없었다.
이에 연구팀은 후속 실험을 통해, 뇌전증 발작을 유도할 수 있는 활성도가 MTOR 체성 유전변이를 가진 신경세포가 아니라 그 세포들 주변의 변이가 없는 신경세포에 의해 발생하는 것을 발견했다. 이는 유전자 변이를 가진 신경세포의 활성도가 뇌전증의 직접적인 원인이 되는 것이 아니라, 이들 세포가 주변 대다수 비변이 신경세포에 특정 변화를 유도하고 이로 인해 전체 신경망 수준의 발작 활성도가 발생한다는 뜻으로, 뇌 체성유전변이로 인한 비세포 자율성 활성도(non-cell autonomous hyperexcitability)를 보여주는 한 예가 된다.
이에 착안해 추가적인 동물실험과 수술 후 환자 뇌 조직을 이용한 연구를 통해 MTOR 체성유전변이를 가진 세포에서는 ADK(adenosine kinase, 아데노신 키나제) 유전자가 과발현되는 것을 발견했다. 또한, 이로부터 주변 대다수 비변이 신경세포의 네트워크 체계가 교란돼 과활성도가 유도되고, 더 나아가 전체 신경망 수준의 과다 활동으로까지 이어지는 것을 확인했다.
의과학대학원 고현용 박사, 바이오및뇌공학과 장재선 박사, 생명과학과 주상현 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 신경학 분야의 국제 학술지 `애널스 오브 뉴롤로지 (Annals of Neurology)' 7월 29일 字에 게재됐다. (논문명: Non-cell autonomous epileptogenesis in focal cortical dysplasia)
이정호, 백세범, 손종우 교수는 "약물 저항성이 높아 기존에 효과적으로 대처할 수 없었던 뇌전증의 발병 원인에 대해 한층 더 깊은 통찰을 제공하는 연구ˮ라며 "한 분야의 실험이나 연구 기법만으로는 해결하기 어려운 문제에 대해, 유전체학, 신경생물학, 계산뇌과학에 걸친 다학제적 접근으로 해결책을 제시한 효과적인 공동연구의 좋은 예시였다ˮ라고 언급했다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 이공분야기초연구사업의 리더연구자지원사업 및 중견연구자지원사업, 보건복지부의 질환극복기술개발사업, 서경배 과학재단, 그리고 소바젠의 지원을 받아 수행됐다.
2021.08.26
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기억을 형성하는 원리 최초로 규명
우리 대학 생명과학과 한진희 교수 연구팀이 무수히 많은 뉴런과 이들 사이의 시냅스 연결로 구성된 복잡한 신경 네트워크에서 기억을 인코딩하는 뉴런이 선택되는 근본 원리를 규명했다고 13일 밝혔다.
우리 대학 생명과학과 정이레 박사가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 네이처 출판 그룹의 오픈 액세스(Open-access) 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’에 6월 24일 字로 게재됐다. (논문명: Synaptic plasticity-dependent competition rule influences memory formation)
과거의 경험은 기억이라는 형태로 뇌에 저장되고 나중에 불러오게 된다. 이러한 기억은 뇌 전체에 걸쳐 극히 적은 수의 뉴런들에 인코딩되고 저장된다고 알려져 있다. 하지만 이 뉴런들이 미리 정해져 있는 것인지, 아니면 어떤 원리에 의해 선택되는 것인지는 불확실하다. 이 질문을 해결하는 것은 신경과학의 미해결 난제 중 하나인 기억이 뇌에서 어떻게 형성되는지를 규명하는 것으로서 학문적으로 매우 중요할 뿐만 아니라, 치매를 치료할 수 있는 단서를 제공하기 때문에 막대한 사회, 경제적 파급 효과가 있다.
반세기 훨씬 이전에 캐나다의 신경심리학자 도널드 올딩 헤브(Donald O. Hebb)는 그의 유명한 저서인 ‘행동의 조직화(The Organization of Behavior)’ (1949) 에서 두 뉴런이 시간상으로 동시에 활성화되면 이 두 뉴런 사이의 시냅스 연결이 강화될 것이라는 시냅스 가소성(synaptic plasticity) 아이디어를 제시했고, 이후 실험을 통해 학습으로 특정 시냅스에서 실제로 장기 강화(long-term potentiation, 이하 LTP)가 일어난다는 것이 증명됐다.
이 발견 이후, LTP가 기억의 핵심 메커니즘으로 생각돼 왔다. 하지만, LTP가 기억을 인코딩하는 뉴런을 어떻게 결정하는지 지금까지 규명된 적이 없었다.
이번 연구에서는 이를 규명하기 위해 생쥐 뇌 편도체(amygdala) 부위에서 자연적인 학습 조건에서 LTP가 발생하지 않는 시냅스를 광유전학 기술을 이용해서 특정 패턴으로 자극함으로써 인위적으로 그 시냅스 연결을 강하게 만들거나 혹은 약하게 조작하고 이때 기억을 인코딩하는 뉴런이 달라지는지 연구팀은 조사했다.
먼저, 생쥐가 공포스러운 경험을 하기 전에 이 시냅스를 미리 자극해서 LTP가 일어나게 했을 때, 원래는 기억과 상관없었던 이 시냅스에 기억이 인코딩되고 LTP가 일어난 뉴런이 주변 다른 뉴런에 비해 매우 높은 확률로 선택적으로 기억 인코딩에 참여함을 발견했다.
하지만, 학습하고 난 바로 직후에 이 시냅스를 다시 광유전학 기술로 인위적으로 자극해서 이 시냅스 연결을 약하게 했을 때 더는 이 시냅스와 뉴런에 기억이 인코딩되지 않는 결과를 얻었다.
반대로, 정상적으로 생쥐가 공포스러운 경험을 하고 난 바로 직후에 LTP 자극을 통해 이 시냅스 연결을 인위적으로 강하게 했을 때 놀랍게도 LTP를 조작해준 이 시냅스에 공포 기억이 인코딩되고 주변 다른 뉴런들에 비해 LTP를 발생시킨 이 뉴런에 선택적으로 인코딩됨을 확인했다. 이러한 결과는 시냅스 강도를 인위적으로 조작했을 때 기억 자체는 변하지 않지만, 그 기억을 인코딩하는 뉴런이 변경됨을 증명한 것이다.
한진희 교수는 “LTP에 의해 뉴런들 사이에서 새로운 연결패턴이 만들어지고 이를 통해 경험과 연관된 특이적인 세포 집합체(cell assembly)가 뇌에서 새롭게 만들어진다”며 “이렇게 강하게 서로 연결된 뉴런들의 형성이 뇌에서 기억이 형성되는 원리임을 규명한 것”이라고 이번 연구 결과중요성을 설명했다.
한편, 이번 연구는 한국연구재단의 중견연구 사업 지원을 받아 수행되었으며 정이레 박사는 한국연구재단의 박사 후 국내 연수 사업의 지원을 받았다.
2021.07.13
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유전자 가위를 이용한 새로운 유전자 돌연변이 검출 기술 개발
우리 대학 생명화학공학과 박현규 교수 연구팀이 유전자 가위로 불리는 *크리스퍼(CRISPR-Cas9) 시스템에 의해서 구동되는 *EXPAR 반응을 이용해 유전자 돌연변이를 검출하는 신기술을 개발했다고 11일 밝혔다.
☞ 크리스퍼 (CRISPR-Cas9): 유전자 편집 기술로 DNA를 가위로 자르듯이 특정 부위를 자를 수 있으며, 가이드 RNA(guideRNA)와 Cas9 단백질로 구성된다. 안내자 역할을 하는 guideRNA가 특정 유전자의 위치를 찾아가는 역할을 하고, Cas9 단백질이 유전자를 잘라내는 가위 역할을 한다.
☞ EXPAR: 엑스파(Exponential amplification reaction, EXPAR) 기술은 약 30분의 짧은 반응 시간 내 최대 1억(108)배의 표적 핵산 증폭 효율을 구현함으로써, 높은 활용 가능성을 보유한 기술이다. 구체적으로, EXPAR 기술은 절단 효소 인식 염기서열(템플릿의 중심)과 표적 핵산 상보 염기서열(템플릿의 양 말단)이 수식된 템플릿과 표적 핵산의 혼성화 반응 후, 절단 효소와 DNA 중합 효소의 작용으로 인해 이중가닥 DNA 산물이 지수함수적으로 증폭되는 기술이다.
우리 대학 생명화학공학과 송자연, 김수현 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 영국왕립화학회가 발행하는 국제학술지 `나노스케일 (Nanoscale)'에 2021년도 15호 표지(Back cover) 논문으로 지난달 14일 선정됐다. (논문명: A novel method to detect mutation in DNA by utilizing exponential amplification reaction triggered by the CRISPR-Cas9 system)
일반적으로 유전자 돌연변이를 검출하기 위해 중합 효소 연쇄 반응(PCR)을 이용한다. 하지만, 현재까지 개발된 유전자 돌연변이 검출기술들은 낮은 특이도, 낮은 검출 성능, 복잡한 검출 방법, 긴 검출 시간 등의 단점들을 지니고 있다.
연구팀은 이러한 현행 기술의 한계를 극복하기 위해서, 크리스퍼 (CRISPR-Cas9) 시스템을 활용해 검출 특이도를 높이고 EXPAR 등온 증폭 반응을 통해 검출 민감도를 크게 향상시켜서 표적 유전자 돌연변이를 고감도로(검출 한계: 437 aM (아토몰라, Attomolar)) 30분 이내에 검출하는 데 성공했다. 이는 기존 기술 대비 증폭효율 약 10만 배 증가, 검출 시간 약 50% 감소에 해당하는 수치다.
연구팀은 2개의 Cas9/sgRNA 복합체로 구성된 크리스퍼(CRISPR-Cas9) 시스템으로 유전자 돌연변이의 양 끝단을 절단했다. 절단된 짧은 이중 나선 유전자 돌연변이가 EXPAR 반응을 구동시키고 EXPAR 반응 생성물을 통해서 형광 신호가 발생하도록 설계함으로써 표적 유전자 돌연변이를 고감도로 매우 정확하게 검출했다.
연구팀은 이 기술을 통해서, 염색체 DNA 내 HER2와 EGFR 유전자 돌연변이를 성공적으로 검출할 수 있었다. 이러한 유전자 돌연변이는 유방암 및 폐암의 발생에 관여할 뿐만 아니라 특정 치료 약제에 대한 반응을 예측하기 위해서 대표적으로 활용되는 중요한 바이오 마커다.
박현규 교수는 "이번 기술은 CRISPR-Cas9 시스템에 크리스퍼 (CRISPR-Cas9) 시스템에 의해서 구동되는 EXPAR 반응을 이용하여 암 등 다양한 질병에 관여되는 유전자 돌연변이를 고감도로 검출함으로써, 다양한 질병을 조기 진단하고 환자 맞춤형 치료를 구현하는 데 크게 활용될 수 있다ˮ라고 이번 연구의 의의를 설명했다.
한편 이번 연구는 한국연구재단의 지원을 받아 중견연구자지원사업과 글로벌 프런티어지원사업의 일환으로 수행됐다.
2021.05.11
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조현병의 새로운 원인을 규명했다
우리 대학 의과학대학원 이정호 교수 연구팀이 미국 스탠리 의학 연구원(Stanley Medical Research Institute) 김상현 박사팀과 공동연구를 통해 후천적으로 발생한 뇌 특이적 체성 유전변이가 조현병(舊 정신분열증) 발병에 크게 기여하고 있음을 규명했다고 11일 밝혔다.
의과학대학원 김명희 박사, 김일빈 박사과정 연구원이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구내용은 정신의학 분야 국제 학술지 `생물 정신의학회지(Biological Psychiatry)'에 지난달 4일 字 온라인 게재됐다. (논문명 : Low-level brain somatic mutations are implicated in schizophrenia)
조현병은 전 세계적으로 100명당 1명의 높은 비율로 발병되는 질환이지만, 근본적인 원인은 분명히 규명되지 않고 있다. 기존의 연구들은 조현병의 유전적 원인 규명을 위해 주로 환자의 말초조직인 혈액이나 침에서 돌연변이 연구를 진행했으나, 혈액이나 침에서는 조현병의 분자 유전학적 원인을 완벽하게 밝혀내지 못하고 있었다.
이에 연구팀은 혈액이나 침에서 검출되지 않는, 환자 뇌에서만 존재하는 뇌 특이 체성 유전변이(Somatic mutation)가 조현병의 병리에 영향을 미칠 가능성을 주목했다.
연구팀은 27명의 조현병 환자에게서 얻은 사후 뇌 조직에 `전장 엑솜 유전체 서열(Whole-exome sequencing) 기법'을 적용해 조현병 환자의 뇌에 존재하는 뇌 특이 체성 유전변이를 찾아냈다. 이를 위해 연구팀은 고심도 전장 엑솜 유전체 서열 분석기법을 통해 저빈도의 체성 유전변이를 정확히 찾아내기 위한 독자적 분석 파이프라인을 구축했다.
또한 조현병 환자의 뇌 조직에서 발견된 뇌 특이적 체성 유전변이가 뇌 신경 정보 교환 및 신경 발달에 중요한 역할을 하는 유전자상에 주로 분포하는 것을 발견, 환자의 뇌 체성 유전변이가 뇌 신경회로를 망가뜨려 조현병의 원인이 될 수 있음을 보였다.
논문의 주저자인 김명희 박사는 "우리 주변에서 흔히 발견되지만, 원인이 분명하지 않아 배척돼 온 조현병의 원인 규명에 한 발짝 다가갈 수 있어 기쁘다ˮ며 "이번 연구를 기반으로 조현병의 발병 원인이 더 분명해져 환자뿐 아니라 그 주변 사람들까지 질병으로 인한 고통에서 벗어날 수 있게 되면 좋겠다ˮ라고 말했다.
연구팀의 발견은 조현병의 발병에 체성 유전변이가 중요한 역할을 하고 있음을 밝혀내 조현병의 새로운 발병 원리를 규명함과 동시에, 조현병 연구에 새로운 틀을 제시함으로써 향후 다른 신경정신질환의 연구에도 크게 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 또한 연구팀은 우리 대학 교원 창업 기업인 소바젠(대표 김병태)과 협력을 통해 뇌 체성 돌연변이 연관 조현병 환자 진단과 치료법 개발을 진행할 계획이다.
한편 이번 연구는 서경배 과학재단, 보건복지부 및 스탠리 의학 연구원의 지원을 받아 수행됐고, 신속한 유전체 빅데이터 분석을 위해 KISTI의 슈퍼컴퓨터 5호기 누리온 시스템이 활용됐다.
2021.03.11
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무선 충전 가능한 부드러운 뇌 이식 장치 개발
우리 연구진이 무선 충전 가능한 뇌 이식 장치를 개발했다. 이 장치는 이식 후 생체 내에서 장기간에 걸쳐 배터리 교체 없이 스마트폰을 이용해 빛으로 뇌의 신경회로를 정교하게 조절할 수 있다.
우리 대학 전기및전자공학부 정재웅 교수 연구팀이 연세대 의대 김정훈 교수팀과 공동 연구를 통해 뇌 완전 이식형 무선 광유전학 기기를 개발했다고 26일 밝혔다.
이번 개발 기술은 장기간에 걸친 동물 실험이 필요한 뇌 기능 연구뿐 아니라 향후 인체에 적용돼 중독과 같은 정신질환 및 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌 질환 치료에도 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
우리 대학 전기및전자공학부 김충연 박사과정, 연세대 의대 구민정 박사과정 연구원이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)' 1월 22일 字에 게재됐다. (논문명 : Soft subdermal implant capable of wireless battery charging and programmable controls for applications in optogenetics)
광유전학은 빛을 이용해 목표로 하는 특정 신경세포만을 선택적으로 정교하게 제어할 수 있다는 점에서, 뇌 기능을 밝히고 각종 뇌 질환을 치료할 해결책으로 뇌과학 및 신경과학 분야에서 주목받고 있다.
기존의 광유전학은 외부기기와 연결된 광섬유를 통해 신경세포에 빛을 전달하는 방법을 사용하고 있는데, 이러한 유선 방식은 동물의 자유로운 움직임을 크게 제한한다는 점에서 복잡한 동물 실험을 구현하는데 제약이 있다. 반면 최근에 개발된 무선 임플란트 기기들은 동물의 행동을 제약하지는 않지만, 주기적인 배터리의 교체가 필요하거나 외부 장비로부터 무선으로 전력을 공급받아야 하므로 독립적이지 못하고 동작이 안정적이지 못하다는 한계가 있다.
연구팀은 배터리의 무선 충전과 디바이스의 무선 제어를 가능하게 만드는 무선 회로를 개발해 마이크로 LED 기반의 탐침과 결합했다. 이를 통해 동물이 자유롭게 움직이는 상태에서도 배터리의 무선 충전이 가능하고, 스마트폰 앱을 통해 광자극을 무선으로 제어할 수 있는 무게 1.4그램(g)의 뇌 완전이식형 기기를 구현했다. 나아가 생체 이식 후 기기에 의해 주변의 조직이 손상되는 것을 방지하고자, 기기를 매우 부드러운 생체적합성 소재로 감싸 생체조직과 같이 부드러운 형태가 되도록 개발했다.
이번 연구를 주도한 정재웅 교수는 "개발된 장치는 체내 이식 상태에서 무선 충전이 가능하므로 배터리 교체를 위한 추가적인 수술 필요 없이 장기간 사용이 가능하다ˮ며 "이 기술은 뇌 이식용 기기뿐 아니라 인공 심박동기, 위 자극기 등 다양한 생체 이식용 기기에 범용적으로 적용될 수 있을 것이다ˮ고 말했다.
연구팀은 이 기기를 LED 탐침이 쥐의 뇌에 삽입된 상태에서 두피 안으로 완전히 이식하고 쥐가 자유롭게 움직이는 상태에서 배터리가 자동으로 무선 충전될 수 있음을 확인했다. 또한 연구팀은 중독성 약물인 코카인에 반복적으로 노출된 쥐의 특정 뇌 부위에 무선으로 빛을 전달해 코카인으로 인한 행동 민감화 발현을 억제함으로써 광유전학이 코카인에 의한 중독 행동 제어에 적용될 수 있음을 보였다.
아울러 공동연구자 연세대 의대 김정훈 교수는 "자유롭게 움직이는 동물을 바라보며, 단지 스마트폰 앱을 구동해 뇌에 빛을 전달하고, 그로 인해 동물의 특정 행동을 제어할 수 있다는 사실이 매우 흥미롭고, 많은 상상력을 자극한다ˮ라고 말했다.
연구팀은 이 기술을 궁극적으로 인체에 적용할 수 있도록 기기를 더욱 소형화하고 MRI 친화적인 디자인으로 발전시키는 확장 연구를 계획하고 있다.
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구실 지원사업과 신진연구자지원사업, KAIST 글로벌 특이점 연구사업의 지원을 받아 수행됐다.
2021.01.26
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인공지능 기술을 이용한 유전자 전사인자 예측 시스템 개발
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 특훈교수와 미국 캘리포니아대학교 샌디에이고캠퍼스(UCSD) 생명공학과 버나드 팔슨(Bernhard Palsson) 교수 공동연구팀이 인공지능을 이용해 단백질 서열로부터 *전사인자를 예측하는 시스템인 '딥티팩터(DeepTFactor)'를 개발했다고 29일 밝혔다. 이번 연구는 국제학술지인 '미국국립과학원회보(PNAS)'에 12월 28일 字 게재됐다. (논문명: DeepTFactor: A deep learning-based tool for the prediction of transcription factors)
※ 전사인자 (transcription factor) : 유전자의 전사(유전 정보를 복사하는 과정)를 조절하는 단백질. 특정 DNA 서열에 특이적으로 결합해 유전자의 전사를 조절한다.
※ 저자 정보 : 김기배(한국과학기술원, 제1 저자), 예 가오(Ye Gao) (UCSD, 제2 저자), 버나드 팔슨(Bernhard Palsson) (UCSD, 제3 저자), 이상엽(교신저자) 포함 총 4명
전사인자는 특정한 DNA 서열에 특이적으로 결합해 유전자의 전사(유전 정보를 복사하는 과정)를 조절하는 단백질이다. 전사인자로 인한 유전자 전사를 분석함으로써 유기체가 유전적 또는 환경적 변화에 어떻게 반응해 유전자의 발현을 제어하는지 이해할 수 있다. 이러한 점에서 유기체의 전사인자를 찾는 것은 유기체의 전사 조절 시스템 분석을 위한 첫 단계라고 할 수 있다.
지금까지 새로운 전사인자를 찾기 위해서는 이미 알려진 전사인자와의 상동성(유사한 성질)을 분석하거나, 기계학습(머신러닝)과 같은 데이터 기반의 접근 방식을 이용했다. 기존의 기계학습 모델을 이용하기 위해서는 분자의 물리 화학적 특성을 계산하거나, 생물학적 서열의 상동성을 분석하는 등, 해결하고자 하는 문제에 대한 전문 지식에 의존해 모델의 입력값으로 사용할 특징을 찾아내는 과정이 필요하다.
한편, 심층 학습(딥러닝)은 문제 해결을 위한 잠재적인 특징을 내재적으로 학습할 수 있기에 최근 다양한 생물학 분야에서 활용되고 있다. 하지만, 심층 학습을 이용한 예측 시스템의 경우 시스템 내부의 복잡한 연산 때문에 추론 과정을 직접 확인할 수 없는 `블랙박스(black box)'라는 특징을 가지고 있다.
공동연구팀은 심층 학습 기법을 이용해 주어진 단백질 서열이 전사인자인지 예측할 수 있는 시스템인 딥티팩터(DeepTFactor)를 개발했다. 딥티팩터는 단백질 서열로부터 전사인자를 예측하기 위해 세 개의 병렬적인 합성곱 신경망(convolutional neural network)을 이용한다. 공동연구팀은 딥티팩터를 이용해 대장균(Escherichia coli K-12 MG1655)의 전사인자 332개를 예측했으며, 그중 3개의 전사인자의 게놈 전체 결합 위치(genome-wide binding site)를 실험으로 확인함으로써 딥티팩터의 성능을 검증했다.
공동연구팀은 나아가 딥티팩터의 추론 과정을 이해하기 위해 특징 지도 (saliency map) 기반의 심층 학습 모델 해석 방법론을 사용했다. 이를 통해 딥티팩터의 학습 과정에서 전사인자의 DNA의 결합 영역에 대한 정보가 명시적으로 주어지지 않았지만, 내재적으로 이를 학습해 예측에 활용한다는 사실을 확인했다.
연구팀 관계자에 따르면, 특정 생물군의 단백질 서열만을 위해 개발됐던 이전 예측 방법론들과 달리, 딥티팩터는 모든 생물군의 단백질 서열에서 우수한 성능을 보여 다양한 유기체의 전사 시스템 분석에 활용 가능할 것으로 기대된다.
이상엽 특훈교수는 “이번 연구에서 개발한 딥티팩터를 이용해서 새롭게 발견되는 단백질 서열과 아직 특성화되지 않은 수많은 단백질 서열을 높은 처리 능력으로 분석할 수 있게 됐다”며 “이는 유기체의 전자 조절 네트워크 분석을 위한 기초 기술로써 활용 가능할 것”이라고 밝혔다.
한편, 이번 연구는 과기정통부가 지원하는 기후변화대응기술개발사업의 바이오리파이너리를 위한 시스템대사공학 원천기술개발 과제 지원을 받아 수행됐다.
2020.12.30
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