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이상엽, 김현욱 교수, 약물 상호작용 예측기술 DeepDDI 개발
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 특훈교수와 김현욱 교수 공동 연구팀이 약물-약물 및 약물-음식 간 상호작용을 정확하게 예측하기 위해 딥 러닝(deep learning)을 이용해 약물 상호작용 예측 방법론인 딥디디아이 (DeepDDI)를 개발했다.
김현욱 교수, 류재용 연구원이 공동 1저자로 참여한 이번 연구는 국제학술지 ‘미국 국립과학원 회보(PNAS)’ 4월 16일자 온라인판에 게재됐다.
기존의 약물 상호작용 예측 방법론은 약물-약물 간의 상호작용 가능성만을 예측할 뿐, 두 약물 간의 구체적인 약리작용에 대한 정보는 제공하지 못했다. 이러한 이유로 맞춤형 약물 처방, 식이요법 등 응용 연구에서 체계적인 근거를 제시하거나 가설을 세우는 데에 한계가 있었다.
연구팀은 딥 러닝(deep learning) 기술을 적용해 19만 2천 284개의 약물-약물 상호작용을 아우르는 86가지의 약물 상호작용을 92.4%의 정확도로 예측하는 시스템 딥디디아이 (DeepDDI)를 개발했다.
딥디디아이는 두 약물 A, B 간의 상호작용에 대한 예측 결과를 다음과 같이 사람이 읽을 수 있는 영문 문장으로 출력한다 : “The metabolism of Drug B can be decreased when combined with Drug A (약물 A를 약물 B와 함께 복용 시 약물 B의 약물 대사가 감소 될 수 있다)”
연구팀은 딥디디아이를 이용해 두 약물 복용 시 일어날 수 있는 유해반응의 원인, 보고된 인체 부작용을 최소화시킬 수 있는 대체 약물, 특정 약물의 약효를 떨어뜨릴 수 있는 음식 및 음식 성분, 지금껏 알려지지 않은 음식 성분의 활성 등을 예측했다.
이번 연구성과로 약물-약물 및 약물-음식 상호작용을 정확하게 예측할 수 있는 시스템을 활용하는 것이 가능해졌으며 이는 신약개발, 복합적 약의 처방, 투약시의 음식조절 등을 포함해 헬스케어, 정밀의료 산업 및 제약 산업에 중요한 역할을 할 것으로 기대된다.
이상엽 특훈교수는 “이번 연구결과는 4차 산업혁명 시대의 정밀의료를 선도할 수 있는 기반 기술을 개발한 것이다”며, “복합 투여되는 약물들의 부작용을 낮추고 환자 맞춤형 약물 처방과 식이요법 제안을 통한 효과적인 약물치료 전략을 수립할 수 있다. 특히 고령화 사회에서 건강한 삶을 유지하는데 필요한 약-음식 궁합에 대한 제안을 해 줄 수 있는 시스템으로 발전해 나갈 것이다”고 말했다.
이 연구성과는 과학기술정보통신부의 바이오리파이너리를 위한 시스템대사공학 연구사업, KAIST의 4차 산업혁명 인공지능 플래그십 이니셔티브 연구사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 딥디디아이 (DeepDDI)의 모식도 및 예측된다양한 약물-음식성분의 상호작용들의 시각화
2018.04.18 조회수 16222 -
이상엽 특훈교수, 병원균이 항생제에 내성을 갖는 원리 규명
〈 이 상 엽 교수 〉
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 교수와 덴마크 공대(DTU) 노보 노르디스크 바이오지속가능센터(Novo Nordist Foundation Center for Biosustainability) 공동 연구팀이 박테리아 병원균이 항생제에 대한 내성을 획득하는 작동 원리를 밝혔다.
이번 연구결과는 국제 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 7일자 온라인 판에 게재됐다.
항생제 남용 등으로 인해 항생제 내성균이 점점 더 늘어나고 있다. 이는 인류의 생존을 위협하는 문제로 그 심각성이 전 세계적으로 점점 커지고 있다.
인체 감염균이 항생제 내성을 갖는 방식에는 항생제를 분해하는 효소를 갖거나 다시 뱉어내는 등 다양한 방식이 있다. 그 중 대표적인 것은 항생제 내성 유전자를 획득해 항생제를 무용지물로 만드는 것이다.
내성 유전자는 보통 항생제를 생산하는 곰팡이나 악티노박테리아에서 발견된다. 이는 해당 항생제를 만드는 곰팡이와 박테리아가 자기 스스로를 항생제로부터 보호하기 위해 갖고 있는 것이다.
이 내성 유전자를 인체 감염균이 획득하면 항생제 내성을 갖게 된다. 이러한 사실은 게놈 정보 등을 통해 이미 알려져 있는 사실이다.
그러나 어떤 방식으로 항생제 내성 유전자들이 인체 감염균에 전달되는지는 밝혀지지 않았다.
이상엽 교수와 덴마크 공대 공동 연구팀은 항생제 내성 유전자가 직접적으로 인체 감염균에 전달되는 것이 아니라 연구팀이 캐리백(carry-back)이라고 이름 지은 복잡한 과정을 통해 이뤄지는 것을 규명했다.
우선 인체 감염균과 방선균이 박테리아간의 성교에 해당하는 접합(conjugation)에 의해 인체 감염균의 DNA 일부가 방선균으로 들어간다.
그 와중에 항생제 내성 유전자 양쪽 주위에도 감염균의 DNA가 들어가는경우가 생긴다. 이 상태에서 방선균이 죽어 세포가 깨지면 항생제 내성 유전자와 감염균의 DNA 조각이 포함된 DNA들도 함께 나오게 된다.
이렇게 배출된 항생제 내성 유전자에는 인체 감염균의 일부 DNA가 양쪽에 공존하고 있다. 이 때문에 인체 감염균은 자신의 게놈에 재삽입이 가능해지고 이를 통해 항생제 내성을 획득한다.
연구팀은 생물정보학적 분석과 실제 실험을 통해 이를 증명했다.
이 교수는 “이번 연구결과는 인체 감염 유해균들이 항생제 내성을 획득하는 방식 중 한 가지를 제시한 것이다”며 “병원 내, 외부의 감염과 예방 관리시스템, 항생제의 올바른 사용에 대해 다시 한 번 생각할 수 있는 기회를 제공할 것이다”고 말했다.
이번 연구는 노보 노르디스크 재단과 미래창조과학부 원천기술과(바이오리파이너리를 위한 시스템대사공학 연구사업)의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 항생제 내성 유전자가 전달되는 캐리백 현상의 모식도
2017.06.19 조회수 18064 -
박사과정 4명, 학술지에 초청 논문 게재
〈 이상엽 교수 연구팀 〉
우리 대학 생명화학공학과 네 명의 박사과정 학생들(지도 : 이상엽 특훈교수)이 시스템대사공학(Systems metabolic engineering) 전략을 주제로 초청 리뷰논문을 게재했다.
이상엽 교수의 지도 아래 최경록, 신재호, 조재성, 양동수 네 명의 학생이 주도한 이번 논문은 미생물 분야 학술지 ‘에코살 플러스(EcoSal Plus)’ 10일자 온라인 판에 게재됐다.
이번 논문은 학술 및 산업적으로 널리 연구되고 활용되는 대장균의 시스템대사공학 연구 전략을 총망라했다. 시스템대사공학은 이상엽 특훈교수가 창시한 과학기술 분야로 기존 대사공학에 시스템생물학, 합성생물학, 진화공학 등을 융합한 학문이다.
이번 리뷰 논문에서는 ▲시스템대사공학에서 활용하는 다양한 실험 기법 ▲시스템대사공학 연구 전략 ▲시스템대사공학 전략을 적용해 대량생산 및 산업화에 성공한 바이오리파이너리 사례를 다룬다.
대사공학은 미생물의 대사 흐름을 조절해 화합물을 생산할 수 있는 세포 공장 구축을 목표로 한다. 바이오매스 등 재생 가능한 탄소원을 먹이로 삼아 미생물을 배양해, 다양한 산업 및 의약 물질을 생산하는 바이오리파이너리 분야의 핵심 요소로 평가받는다.
특히 기존 대사공학에 시스템대사공학 전략을 적용하면 물질을 대량생산할 수 있는 고성능 균주를 효과적으로 구축할 수 있어 비용 절감을 기대할 수 있다.
또한 균주가 대규모 바이오리파이너리 공정에 적합하도록 지속적으로 최적화하는 과정도 포함돼 미래에는 석유화학 산업을 대체할 수 있을 것으로 기대된다.
에코살 플러스는 두 번에 걸쳐 출판된 ‘대장균과 살모넬라(Escherichia coli and Salmonella: Cellular and Molecular Biology)’ 책자를 전신으로 하는 온라인 리뷰 학술지이다.
생물학 연구에서 중요한 대장균 등의 미생물에 관련한 유전, 생화한, 대사 등 모든 분야를 다뤄 생물학 전반 연구의 주요 지침서로 알려져 있다.
이 교수는 “이번 초청 리뷰는 최경록, 신재호, 조재성, 양동수 네 명의 박사과정 학생들이 세계적 수준의 전략 제시 능력을 갖췄음을 증명한 것이다”며 “생명공학분의 바이블로 불리는 에코살 플러스에 논문을 게재한 학생들이 매우 자랑스럽다”고 말했다.
2016.03.30 조회수 12170 -
이상엽 교수, 미생물로부터 친환경 바이오플라스틱 생산기술 개발
〈 이 상 엽 교수 〉
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 교수 연구팀이 세계 최초로 미생물을 이용해 대표적 의료용 고분자인 폴리락테이트-co-글라이클레이트(poly(lactate-co-glycolate), PLGA)를 생산해냈다고 밝혔다.
이번 연구는 생명공학 분야의 최고 권위지인 '네이처 바이오테크놀로지(Nature Bio-technology) 온라인 판에 8일 게재되었다.
기존 폴리락테이트-co-글라이콜레이트의 화학적 생산 공정은 여러 단계의 화학적 전환, 정제 등 복잡한 공정이 필요해 비효율적이었을 뿐만 아니라 유독성 금속 촉매가 사용되어 친환경적이지 못한 단점을 가지고 있었다.
폐목재, 볏짚 등 재생가능한 자원인 바이오매스를 기반으로 폴리락테이트-co-글라이콜레이트를 생산하는 미생물(균주)을 개발하여, 기존 화학공정 대비 친환경적이면서 단순화된 공정이 가능해졌다.
또한 이번 연구에서 개발한 폴리락테이트-co-글라이콜레이트 생산 균주를 기반으로 한 응용 기술로 다양한 목적성 고분자* 생산이 가능해져 신규 바이오플라스틱 생산에 새로운 지평을 열었다.
이번 연구 결과는 자원고갈, 기후변화 등의 문제를 안고 있는 기존 석유 의존형 화학산업을 재생가능한 자원을 통해 지속성장이 가능한 바이오 의존형 화학산업으로 바꾸기 위한 바이오 리파이너리 분야의 의미있는 성과이다.
이상엽 교수는 “이번 연구는 의료용 고분자의 대표적 물질인 폴리락테이트-co-글라이콜레이트를 만드는 미생물을 개발한 세계 최초의 연구“라며 “인공고분자를 생물학적 방법으로 생산할 수 있는 시스템을 구축했다는 점에서 큰 의미를 가진다.”고 말했다.
□ 그림 설명
그림1. 대사공학적으로 개량된 대장균이 바이오매스로부터 PLGA 및 다양한 PLGA 공중합체를 생산하는 전체 개념도
2016.03.08 조회수 11381 -
아·태 바이오텍뉴스誌, 한국의 생명공학 특집호 발간
〈 이 상 엽 교수 〉
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 특훈교수가 편집을 맡은 ‘아시아태평양 바이오텍뉴스(Asia Pacific Biotech News)지 - 한국의 생명공학(Biotechnology in Korea) 특집호’가 발간됐다.
‘아시아태평양 바이오텍뉴스’ 지는 싱가포르 월드사이언티픽(World Scientific)사가 발간하는 잡지로, 이번 특집호에는 미래창조과학부에서 추진 중인 글로벌프론티어 사업과 기후변화대응기술 개발 사업 등 바이오관련 사업 5가지가 소개됐다.
특집호는 ▲미래창조과학부 원천기술과의 글로벌프론티어 사업 중 미세조류를 이용한 바이오연료와 바이오제품 연구를 수행하는 차세대바이오매스사업단(KAIST 장용근 단장), ▲융합적 연구전략으로 신약 타겟과 개발을 주도하는 의약바이오 컨버전스사업단(서울대 김성훈 단장), ▲ICT와 나노기술을 바이오에 융합해 유해균, 바이러스, 유해물질 등의 신속 정확한 진단 기술을 개발하는 바이오나노 헬스카드사업단(한국생명과학연구원 정봉현 단장)의 연구성과와 전략들이 소개됐다.
또한 ▲미래창조과학부 생명기술과에서 추진 중인 바이오시너지사업단(KAIST 이도헌 단장)이 소개됐다.
이는 수많은 천연물과 인체 내 생물분자들과의 시스템생물학적 상호작용을 분석해 다중표적, 다중물질 기반의 새 치료제를 개발하는 사업단이다. 동의보감 등 선조들의 지혜가 담긴 다중성분 약제를 체계적으로 분석해 현대 의학에서의 의미를 분석 및 부여한다.
마지막으로 ▲기후변화대응 기술 개발 사업 중 바이오리파이너리를 위한 시스템대사공학 연구단(이상엽 단장)이 소개됐다.
시스템대사공학은 화석연료 대신 지속가능한 바이오매스를 이용해 바이오에탄올 등의 화학물질을 만드는 바이오리파이너리 기술의 핵심이다.
연구단은 엔지니어링 플라스틱 원료나 가솔린 등을 생산하는 미생물, 부탄올 및 숙신산을 세계 최고효율로 생산하는 미생물 등을 개발했다.
미래창조과학부 백일섭 원천기술과장은 “새해를 맞이해 아시아태평양 바이오텍뉴스지에서 한국의 생명공학 특집호를 발간한 것은 우리 생명공학기술을 높이 평가하고 있다는 의미를 갖는다”고 말했다.
이상엽 특훈교수는 “지난 2002년, 2006년, 2011년에도 동일 저널에 한국의 바이오텍 특집호를 발간한 바 있다”며 “우리의 건강을 지켜주고 환경문제에 대응하는 생명과학기술을 소개하는 특집호에 한국의 기술들이 소개돼 기쁘다”고 말했다.
□ 그림 설명
그림1. 아시아태평양 바이오텍뉴스(Asia Pacific Biotech News)지 - 한국의 생명공학 특집호 표지
2016.02.02 조회수 9590 -
바이오부탄올 핵심생산효소 구조 및 특성 규명
이 상 엽 특훈교수
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 교수 연구팀이 경북대학교 김경진 교수 연구팀과의 공동연구를 통해 친환경 차세대 에너지인 바이오부탄올의 핵심 생산 효소인 싸이올레이즈(Thiolase)의 구조 및 특성을 규명했다.
연구 결과는 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 9월 22일자 온라인 판에 게재됐다.
바이오부탄올은 바이오연료로 이미 사용되고 있는 바이오에탄올을 능가할 수 있는 친환경 차세대 수송용 바이오연료로 각광받고 있다.
바이오부탄올의 에너지 밀도는 리터당 29.2MJ(메가줄)로 바이오에탄올(19.6MJ)보다 48% 이상 높고 휘발유(32MJ)와 큰 차이가 없다. 또한 폐목재, 볏짚, 잉여 사탕수수, 해조류 등 비식용 바이오매스에서 추출하기 때문에 식량파동 등에서도 자유롭다.
바이오부탄올의 가장 큰 장점은 휘발유와 비교했을 때 공기연료비, 기화열, 옥탄가 등 연료 성능이 비슷해 현재 자동차 등에 사용되고 있는 가솔린 엔진을 그대로 사용할 수 있다는 점이다.
바이오부탄올은 클로스트리듐이라는 미생물로부터 생산이 가능하지만 클로스트리듐의 주요 효소의 구조 및 기작 등에 대한 연구는 체계적으로 이뤄지지 못했다.
이 교수 연구팀은 이 미생물의 성능 향상을 위해 바이오부탄올 생합성에 필요한 주요 효소 중 하나인 싸이올레이즈의 3차원 입체구조를 포항방사광가속기를 이용해 규명했다.
이를 통해 일반적인 미생물의 효소에서는 발견되지 않고 클로스트리듐 내의 싸이올레이즈에서만 관찰되는 산화-환원 스위치 구조를 발견했다.
또한 가상세포모델 등을 활용한 시스템대사공학 기법을 활용해 이 싸이올레이즈가 실제 미생물 내에서 산화-환원의 스위치로 작동한다는 것을 증명했다.
연구팀은 밝혀낸 싸이올레이즈 구조의 원천기술을 활용해 활성이 향상된 돌연변이 효소를 설계했다. 그리고 이를 이용해 바이오부탄올 생산 미생물의 대사회로를 조작해 바이오부탄올 생합성이 향상되는 결과를 얻었다.
이상엽 교수는 “바이오부탄올 생합성 대사회로에서 가장 중요한 효소의 구조와 작용 기작을 세계 최초로 밝혔다”며 “싸이올레이즈 관련 원천기술을 활용해 바이오부탄올을 더욱 경제적으로 생산할 수 있는 대사회로 구축에 응용하겠다”고 말했다.
김상우, 장유신, 하성철 박사가 공동 1저자로 참여한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단의 기후변화대응기술개발사업 및 글로벌프런티어 차세대바이오매스사업단 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림 1. 바이오부탄올 생산 효소(thiolase)의 구조 및 산화-환원 스위치 작용기작
그림 2. 바이오부탄올 생산을 위한 포도당 대사회로에서 바이오부탄올 생산 효소(thiolase)의 산화-환원 스위치 작용기작
2015.09.22 조회수 14414 -
대장균 이용 농·의약품 및 나일론 전구체 제작 원천기술 개발
<이 상 엽 특훈교수>
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 특훈교수 연구팀이 11일 세계 최초로 미생물을 이용한 1,3-다이아미노프로판(원, 쓰리-다이아미노프로판) 생산에 성공했다.
이번 연구결과는 사이언티픽 리포트(Scientific Reports) 11일자에 게재됐다.
1,3-다이아미노프로판은 에폭시 수지의 가교제와 의약 및 농약제품 제작에 이용되는 핵심 화학물질이다. 또한 중합반응을 통해 의료용 접착제, 엔지니어링 플라스틱 등으로 이용되는 나일론(폴리아마이드)을 제작할 수 있다.
이 1,3-다이아미노프로판은 현재 석유를 통해 생산된다. 그러나 기후변화와 환경문제를 유발하고 한정자원인 석유화학공정을 이용한다는 한계가 있어 연구팀은 지속가능한 친환경 바이오화학공정으로 재편에 힘쓰고 있다.
이상엽 교수 연구팀은 세계 최초로 대장균을 이용한 1,3-다이아미노프로판 생산에 성공해 지속가능한 자원인 바이오매스로부터 생산 가능성을 열었다.
연구팀은 자체적으로 1,3-다이아미노프로판을 생산할 수 없는 대장균의 문제점 해결을 위해 시스템 대사공학을 이용했다. 시스템 대사공학은 세포전체 대사회로를 정량, 정성적 분석 후 시스템 수준에서 총체적으로 조작해 원하는 화합물을 대량생산하는 기술이다.
연구팀의 생산 과정은 ▲외래 미생물의 1,3-다이아미노프로판 생산 대사회로를 컴퓨터 가상 세포에 도입해 가장 효율적인 대사회로를 결정한 후 ▲이 대사회로를 실제 대장균에 도입해 1,3-다이아미노프로판 생산 ▲마지막으로 추가적인 시스템 대사공학을 통해 약 21배 이상 생산량을 증가시켜 최종 발효를 통해 배양액 1 리터당 13그램의 1,3-다이아미노프로판 생산에 성공했다.
이 기술로 재생 가능 비식용 바이오매스를 이용한 1,3-다이아미노프로판 생산이 가능해져 기존 석유기반 화학 산업을 바이오리파이너리(Bio-refinery)로 대체할 수 있을 것으로 기대된다.
이 교수는 “이번 연구는 세계 최초로 KAIST 연구실에서 바이오리파이너리를 통해 1,3-다이아미노프로판 생산 가능성을 제시한 점에서 의의를 갖는다”며 “더 많은 연구를 통해 생산량 및 생산성을 증산할 계획이다”고 말했다.
이번 연구는 미래창조과학부의 기후변화대응 기술개발사업의 지원을 받아 수행됐고, KAIST 채동언(박사과정) 학생이 제 1저자로 참여했다.
□ 그림 설명
그림 1. C4 대사회로를 이용하여 1,3-다이아미노프로판을 생산하기 위한 대사공학 전략들
그림 2. 최종적으로 엔지니어된 대장균들의 발효 프로파일
2015.08.11 조회수 11483 -
대장균 이용한 페놀 생산 성공
- 세계 최초로 대장균 이용해 리터당 3.8g의 페놀을 24시간 내 생산 성공 -
우리 학교 이상엽 특훈교수팀은 대장균을 이용해 재생 가능한 바이오매스로부터 페놀(phenol)을 생산하는 원천기술을 개발해 바이오테크놀로지(Biotechnology) 11일자 온라인판에 게재됐다.
이 기술은 친환경적인 미생물 발효 공정을 통해 화학물질을 생산하는 대사공학·공정 기술을 기반으로 개발돼 국내·외 생명공학 및 산업기술 발전에 크게 기여할 것으로 기대된다.
페놀은 석유화학공정을 통해 연간 800만 톤 이상 생산돼 폴리카보네이트, 에폭시, 제초제 등 다양한 산업에 폭넓게 사용되는 화학물질이다.
페놀이 갖고 있는 미생물에 대한 독성으로 인해 미생물을 이용한 페놀의 생산에 대한 연구는 그동안 어려움이 많아 생산량이 리터당 1g 미만 수준으로 더 이상의 향상이 이루어지지 못하고 있는 실정이었다.
최근 다양한 대장균들의 유전적, 생리·대사적 차이점이 보고되고 있는데 이 교수 연구팀은 이에 주목해 18종의 다양한 대장균 균주에 대해 동시에 대사공학을 적용해 그 중 ‘BL21’ 이라는 대장균 균주가 페놀생산에 가장 적합하다는 것을 발견했다.
연구팀이 적용한 기술 중 ‘합성 조절 RNA 기술’은 기존의 유전자 결실 방법보다 월등히 빠른 시간에 대사흐름의 조절을 가능하게 하는 기술로써 이번 연구에서도 18종의 대장균에 대한 대사공학을 동시에 진행하는데 중요한 역할을 했다.
또 미생물을 이용한 페놀의 생산에 있어 가장 큰 걸림돌이 페놀의 독성인데 연구팀은 발효공정에서 페놀의 대장균에 대한 독성을 최소화 할 수 있는 이상발효 공정(biphasic fermentation)을 이용해 페놀의 생산량을 증가시킬 수 있었다.
이렇게 개발된 대장균 균주는 기존 균주에 비해 월등히 높은 생산량과 생산능력을 보였으며 이상 유가식 발효(biphasic fed-batch fermentation)에서 리터당 3.8g의 페놀을 24시간 내에 생산할 수 있었다.
즉, 대장균을 이용해 재생 가능한 바이오매스로부터 쉽게 얻어질 수 있는 포도당을 이용해 페놀을 생산할 수 있는 균주를 개발해 세계 최고의 페놀 생산능력을 보이는 균주를 개발했다.
김병진 박사는 “다양한 합성생물학 기술들을 기반으로 대장균을 개량해 페놀을 처음으로 생산했으며 가장 높은 농도와 생산성을 기록했다”며 “발효 공정의 개량을 통해 미생물에 독성을 지니는 화합물의 생산가능성을 보여줬다는데 커다란 의미가 있다”고 말했다.
KAIST 생명화학공학과 이상엽 특훈교수 지도하에 김병진 박사, 박혜권 연구원이 공동 1저자로 참여한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단의 글로벌 프론티어사업 지능형 바이오시스템설계 및 합성연구단의 지원을 받아 수행됐다.
2013.10.30 조회수 17233 -
세계 최초로 미생물 이용 가솔린 생산
- 대장균의 지방산 대사회로를 대사공학적으로 개량하여 알코올, 디젤, 가솔린 생산 -
우리 학교 연구진이 세계 최초로 대사공학적으로 개발된 미생물을 이용하여 바이오매스로부터 가솔린(휘발유)을 생산하는 원천기술을 개발했다. 이 신기술은 나무 찌꺼기, 잡초 등 풍부한 비식용 바이오매스를 이용하여 가솔린, 디젤과 같은 바이오연료, 플라스틱과 같은 기존 석유화학제품을 생산할 수 있어 생명공학 등 관련 산업기술 발전에 크게 기여할 것으로 기대된다.
이번 연구는 미래창조과학부(장관 최문기) 글로벌프론티어사업의 차세대 바이오매스 연구단(양지원 단장)과 기후변화대응 기술개발사업의 지원으로 이상엽 특훈 교수팀이 진행하였으며, 연구결과는 네이처(Nature) 9월 30일(온라인판)에 게재되었다.
* 논문명 : Microbial production of short-chain alkanes
연구팀은 세포의 유전자를 조작하여 원하는 형태의 화합물을 대량으로 생산하도록 하는 기술인 대사공학을 이용하여 크래킹(cracking) 없이 세계 최초로 미생물에서 직접 사용가능한 가솔린을 생산하는데 성공했다.
* 크래킹 : 끓는점이 높은 중질유를 분해하여 원료유보다 끓는점이 낮은 경질유로 전환하는 방법
가솔린은 탄소수가 4~12개로 이루어진 사슬모양의 탄화수소 화합물로 그 동안 미생물을 이용하여 ‘짧은 사슬길이의 Bio-Alkane(가솔린)’을 생산하는 방법은 개발되지 않았다. 따라서 기존 기술은 추가적인 크래킹(cracking) 과정을 거치지 않고는 가솔린으로 전환할 수 없어 비용과 시간이 많이 소요되는 한계가 있었다.
* 2010년 미국에서 사이언스지에 발표한 미생물 이용 Bio-Alkane(배양액 1리터당 약 300mg)의 경우 탄소 사슬 길이가 13～17개인 바이오 디젤에 해당
연구팀은 대사공학기술을 미생물에 적용하여 지방산 합성을 저해하는 요소를 제거하고, 지방산의 길이를 원하는 목적에 맞게 조절할 수 있는 효소를 새롭게 발견하였으며, 개량된 효소를 도입하여 미생물에서 생산하기 어려운 길이가 짧은 길이의 지방산 생산에 성공하였다.
또한 세포내에 생산된 짧은 길이의 지방산 유도체로부터 가솔린을 생산할 수 있는 추가 대사반응과 생물체 내에 존재하지 않는 식물 유래의 신규 효소를 포함하는 합성대사경로를 도입하여 최종 대장균 생산균주를 개발하였다. 이렇게 개발된 대장균을 배양하여 배양액 1리터당 약 580mg의 가솔린을 생산하는데 성공했다.
개발된 기술은 바이오 연료, 생분해성 플라스틱 등과 같은 다양한 바이오 화합물을 생산할 수 있는 플랫폼 기술이 될 수 있을 것으로 전망된다.
또한 이 기술을 활용하면 재생 가능한 바이오매스를 전환하여 바이오 연료, 계면활성제, 윤활유 등으로 이용할 수 있는 알코올(Fatty alcolols) 및 바이오 디젤(Fatty ester)도 생산이 가능하다는 점에서 기존의 석유기반 화학산업을 바이오기반 화학산업으로 대체하는 기반이 될 수 있을 것으로 기대된다.이상엽 교수는 “비록 생산 효율은 아직 매우 낮지만 미생물을 대사공학적으로 개량하여 가솔린을 처음으로 생산하게 되어 매우 의미있는 결과라고 생각하며, 향후 가솔린의 생산성과 수율을 높이는 연구를 계속할 예정”이라고 밝혔다.
그림 1. 대장균을 이용한 바이오 매스로부터 short-chain alkane(가솔린)을 생산하는 대사회로
a) 지방산 분해 회로 차단, b) 바이오 매스로부터 짧은 길이의 지방산을 대량 생산, c) 지방산을 가솔린 생산의 중간체인 fatty acyl-CoA로의 전환 유도, d) fatty acyl-CoA의 가솔린의 직접적인 전구체인 fatty aldehyde로의 전환 유도, e) 최종 가솔린 생산
(보충설명) 미생물의 세포 내부를 들여다보면, 매우 복잡한 지방산 대사회로 네트워크가 존재 한다. 지방산은 세포 내부에서 합성되어, 미생물이 살아가는데 필요한 세포막을 형성하거나, 분해되어 에너지원으로 사용되기도 한다. 대부분의 미생물에서 지방산은 전체 세포의 1%도 되지 않을 만큼 소량 만들어지고, 지방산의 길이 또한 매우 길기 때문에, 이러한 지방산을 이용해서 우리가 원하는 화합물을 대량으로 만들거나, 새로운 화합물을 생산하는 것은 매우 어려웠다. 이를 극복하기 위하여, 이상엽 특훈교수 연구팀은 시스템 대사공학적 기법을 대장균에 도입하여 효소의 개량 및 지방산 합성을 저해하는 요소를 제거하여 짧은 길이의 지방산 과생산에 성공하였고, 생물체내에 존재 하지 않는 신규 회로를 도입하여 지방산을 가솔린으로 전환하는데 성공하였다.
그림 2. short chain alkane을 생산하는 발효 공정 시스템 (보충 설명) 위와 같은 cooling 장치가 연결된 발효기를 통하여 가솔린을 생산함
2013.10.01 조회수 22938 -
세계 최초 맞춤형 미생물 균주 대량 생산기술 개발
- 고부가가치 산업원료 생산 균주를 간편하고 빠르게 개발할 수 있는 원천기술 확보 -
우리 학교 생명화학공학과 이상엽 특훈교수와 유승민 연구교수 연구팀은 나일론 등 산업에 필요한 원료를 만드는 미생물 균주를 친환경 방법으로 쉽고 빠르게 대량 생산할 수 있는 ‘합성 조절 RNA’ 설계 원천기술을 세계 최초로 개발했다.
이번 연구결과는 세계적 학술지인 네이처 프로토콜스(Nature Protocols) 9월호 표지논문으로 선정되어 8월 9일 게재(온라인판)됐다.
’합성 조절 RNA 설계 기술’은 기존에 산업 균주를 개량하거나, 아직까지 알려지지 않은 미개척 산업 균주 개발‧개량에 광범위하게 적용이 가능하여 비천연 고분자를 포함한 다양한 화학물질, 원료, 의약품 등을 보다 효율적으로 개발, 생산할 수 있는 핵심원천기술이다.
기존의 균주개발은 유전자 결실(knockout) 이라는 유전공학 기법을 이용하여 미생물 염색체 내의 유전자를 하나씩 제거하는 방법을 통해 미생물내의 생산 물질의 양이 증가하는지를 관찰하는 것이었다.
그러나 아무리 작은 미생물일지라도 수천 개 이상의 유전자로 이루어져 있기에 이런 접근 방법을 통해 생물체 대사회로내의 모든 유전자를 조절한다면 수개월에서 수년의 시간이 소요되고 대용량 실험이 매우 어려우며, 미생물의 생장을 저해하고 원치 않은 물질들이 생산되는 한계가 있었다.
이상엽 교수와 유승민 연구교수는 이러한 기존 방법의 한계 극복을 위해 해당 유전자와 결합되는 부위의 합성 조절 RNA 유전정보를 바꾸는 ‘합성 조절 RNA’ 설계법을 개발하였다.
이를 통해 대장균의 조절 RNA를 기본골격으로 하여 세포내 존재하는 유전자의 발현을 단백질 수준에서 제어할 수 있는 맞춤형 합성 조절 RNA를 3~4일내에 제작할 수 있는 원천기술을 개발하였다.
이렇게 설계된 합성 조절 RNA들은 미생물 게놈을 건드리지 않은 채 유전자 전달체에 삽입하여 제작되므로 여러 종류의 균주들과 여러 유전자들에 대하여 동시다발적인 대용량 실험이 가능하다.
또한, 다양한 균주에 적용시 고효율의 균주를 선별하거나, 유전자 발현조절 효율이 가장 좋은 목적 유전자를 선별할 수 있어 향후 조절 RNA 라이브러리(Library)까지 구축할 수 있다.
네이처 프로토콜스 편집자인 이탄 즈로토린스키(Eytan Zlotorynski) 박사는 “본 논문은 합성 sRNA를 디자인하고 응용하는데 필요한 상세한 프로토콜을 기술하고 있어 생명과학과 생명공학 분야 연구에 매우 널리 활용될 것이며, 특히 대사공학과 합성생물학 연구에서 유용할 것이다”라고 말했다.
KAIST 산학협력단 배중면 단장은 “본 원천기술에 대해 이미 해외 기업들이 관심을 표명하며 기술이전계약을 제안하고 있으므로 2년 이내에 기술이전이 이루어질 것으로 본다“고 밝혔다.
2013.08.09 조회수 13601 -
금 나노선 세포 주사기 개발
- 유전자를 세포 핵 안으로 직접, 원하는 순간에, 원하는 양만큼만 정교하게 전달-
우리 학교 연구팀이 금 나노선을 이용해 유전자를 살아있는 세포의 핵에 직접 전달할 수 있는 나노 주사기를 개발했다.
우리 학교 화학과 김봉수 교수와 생명화학공학과 이상엽 특훈교수 공동 연구팀이 단결정 금 나노선에 유전자를 부착해 세포의 핵에 정교하게 찌른 후 전기 신호로 유전자를 전달하고 유전형질을 발현시키는데 성공했다.
연구결과는 나노 분야 세계적 권위지인 ‘나노 레터스(Nano Letters)’ 5월 2일자 온라인 판에 게재됐다.
인체는 약 100조 개의 세포로 이뤄진 대단히 복잡한 시스템이다. 각각의 세포는 주변 세포와 유기적으로 신호를 교환함으로써 인간의 고차원 생명활동을 수행한다. 생명현상을 이해하기 위한 첫 단계는 하나의 세포에서 일어나는 현상 및 세포 간의 신호 전달을 정확하게 밝혀내는 것이며, 이는 생물학, 바이오 연료전지, 신약 개발 분야 등에서 매우 중요하다.
단일 세포에 생활성(bioactive) 분자를 선택적으로 전달하는 기술은 세포 내 생체현상을 세밀히 규명하고 질병 치료법을 개발하는데 필수적이다. 세포에 주사기를 꽂고 물질을 전달할 때 세포를 다치지 않게 하는 것이 무엇보다도 중요한데 이를 위해 다양한 나노소재를 이용한 전달 방법이 연구되고 있다.
연구팀은 직경이 100나노미터 정도로 매우 가는 금 나노선에 DNA를 붙이고 이를 정확하게 세포핵에 찌른 후 외부에서 전기 신호를 보내 원하는 만큼의 유전자를 정확히 전달하는 나노주사기를 개발했다.
금 나노선 주사기로 DNA를 세포 핵 안으로 제대로 전달하면 세포는 DNA로부터 정보를 받아 단백질을 만들어낸다. 연구팀은 녹색 형광을 내는 단백질을 만드는 DNA를 세포 핵 안으로 전달한 뒤 세포에서 녹색 형광이 나오는 것을 관찰함으로써 DNA가 성공적으로 전달된 것을 확인했다.
금 나노선 나노주사기는 지금까지 보고된 DNA 전달 주사기 중 가장 가늘어서 세포에 상처를 전혀 주지 않고도 핵 안에 정교하게 삽입할 수 있다. 이 주사기를 이용하면 DNA를 세포의 핵 안으로 직접 정확히 전달함으로써 전달 효율을 크게 높일 수 있고 매우 정교한 유전물질 조절이 가능하다.
김봉수 교수는 이번에 개발한 금 나노선 주사기에 대해 “이 주사기는 세포 내부의 원하는 위치에, 원하는 시간에, 원하는 양만큼 유전 물질이나 단백질 등을 정교하게 전달해 원하는 대로 유전현상 및 세포현상을 조절 및 연구하는데 대단히 유용하다”며 “특히, 유전자 치료요법, 표적형 약물 전달 개발, 세포 내 신호전달의 연구에서 선도적 역할을 할 수 있을 것”이라고 말했다.
한편, KAIST 화학과 김봉수 교수와 이상엽 교수가 공동으로 주도한 이번 연구는 강미정 박사과정 학생과 유승민 박사가 참여했다.
2013.05.15 조회수 11943 -
합성 조절 RNA를 이용한 세포공장 기술 개발
- 네이쳐 바이오테크놀로지 온라인판 게재.“화학 산업을 대체할 생물 산업 발전의 새로운 전략으로 기대” -
우리 학교 생명화학공학과 이상엽 특훈교수팀이 합성 조절 RNA 기술을 활용하여 세포공장*을 효율적이고 대규모로 구현하게 하는 새로운 기술을 개발했다. * 세포공장(Biofactory) : 세포의 유전자를 조작하여 원하는 화합물을 대량으로 생산하도록 만드는 미생물 기반의 생산 시스템
화석연료 고갈과 석유화학제품 사용에 의한 환경오염 등 인류가 직면한 문제를 해결하기 위해 친환경적이고 지속가능한 바이오산업이 대두되고 있으며 특히 바이오에너지, 의약품, 친환경 소재 등을 생산할 수 있는 세포공장 개발기술이 전 세계적으로 주목받고 있다.
우수한 세포공장 개발을 위해서는 원하는 화합물을 생산하는 유전자 선별과 높은 생산 효율의 미생물을 찾는 과정이 병행되어야 하나 기존의 연구방식은 미생물의 유전자를 하나씩 조작하여 복잡하고 많은 시간이 소요되는 문제가 있었다.
우리 학교 나도균 박사와 유승민 박사가 참여한 이상엽 특훈교수 연구팀은 위와 같은 기술적 한계를 극복하기 위해 합성 조절 RNA를 제작하고 이를 활용하는 새로운 기술을 개발하였다.
특히 합성 조절 RNA를 이용한 이 기술은 기존 방식과 달리 균주 특이성이 없어 수개월이 소요되던 실험을 수일로 단축시킬 수 있어 획기적이다.
연구팀은 합성 조절 RNA 기술을 활용하여 의약 화합물의 전구체로 사용되는 타이로신(tyrosine)*과 다양한 석유화학 제품에 활용되는 카다베린(cadaverine)** 생산에 도입하여 세계 최고의 수율로 생산(각 21.9g/L, 12.6g/L)하는 세포공장을 개발하는데 성공하였다.
* 타이로신(tyrosine) : 스트레스를 다스리고 집중력 향상 효과가 있는 아미노산 ** 카다베린(cadaverine) : 폴리우레탄 등 다양한 석유화학 제품에 활용되는 기반물질
이상엽 교수는 “합성 조절 RNA기술로 다양한 물질을 생산하는 세포공장 개발이 활발해 질 것이며 석유에너지로 대표되는 화학 산업이 바이오 산업으로 변해 가는데 촉매제 역할을 할 것으로 기대된다”라고 연구 의의를 밝혔다.“
이번 연구는 글로벌프론티어사업(지능형 바이오 시스템 설계 및 합성 연구단(단장 김선창))의 지원으로 수행되었으며 연구결과는 세계적 학술지인 네이처 바이오테크놀로지 온라인 판에 1월 20일 게재되었다.
2013.01.21 조회수 16363