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< (왼쪽부터) 물리학과 박용근 교수, 조영주 졸업생(현 스탠퍼드 박사과정), 물리학과 박외선 박사 >

우리 대학 물리학과 박용근 석좌교수 연구팀이 형광 염색 없이 세포의 분자 정보를 볼 수 있는 인공지능 현미경 기술을 개발했다고 20일 밝혔다. 

광학 현미경은 수백 년 전부터 현재에 이르기까지 생물학 및 의학에서 가장 중요하게 쓰이는 기술 중 하나로, 이미지 형성 원리에 따라 여러 형태로 발전해왔다. 최근 수십 년간 분자생물학이 눈부시게 발전하면서 세포 내의 특정 구조를 형광(fluorescence) 으로 표지하는 것이 가능해졌고, 이처럼 높은 생화학적 특이성(biochemical specificity) 덕분에 형광 현미경은 현재 가장 폭넓게 쓰이는 광학 현미경 기술이 됐다. 

그러나 형광 현미경은 형광 표지 자체가 세포를 변형하는 것이기 때문에 세포에 부담을 주게 되고, 밝기와 세포독성, 안정성 문제 때문에 초고속 또는 장기간 측정이 힘들며, 제한된 색깔로 인해 다양한 구조를 동시에 보는 것이 어려운 근본적인 한계가 있다. 

이와는 대조적으로, 각 물질과 빛의 상호작용을 결정하는 근본적인 특성인 굴절률(refractive index)을 이용해 아무런 염색을 하지 않아도 되는 현미경 기술 또한 꾸준히 발전해왔다. 굴절률로부터 파생되는 빛의 흡수, 위상차 등을 이용한 전통적인 현미경은 물론, 최근에는 굴절률 자체를 3차원 상에서 정량적으로 측정하는 다양한 홀로그래픽 현미경(holographic microscopy) 기술이 박용근 교수 연구팀에서 개발돼 상용화된 바 있다. 이러한 비표지(label-free) 현미경 기술은 형광 현미경과 비교해 여러 가지 장점을 갖고 있지만, 굴절률과 세포 내 구조들의 관계가 명확하지 않아 분자 특이성이 떨어진다는 단점이 있었다. 

박용근 교수 연구팀에서는 2012년 초부터 조영주 졸업생(제1 저자, 물리학과·수리과학과 학사 11학번·KAIST 총장 장학생, 現 스탠퍼드대학교 응용물리학과 박사과정) 주도로 홀로그래픽 현미경 분야에 인공지능을 도입해 특이성 문제를 해결하려는 일련의 연구가 시작됐다. 

우선 형태적으로는 비슷하나 생화학적인 구성에 차이가 있는 시료(여러 종의 박테리아, 다양한 분류의 백혈구 등)의 굴절률 영상은 사람 눈에는 비슷하게 보이는데, 흥미롭게도 인공지능은 이를 높은 정확도로 분류할 수 있음을 보였다(2013-2014년 KAIST 학부연구프로그램(URP) 이후, 2015년 Optics Express, 2017년 Science Advances, 2020년 ACS Nano 등 게재). 이러한 결과는 매우 다양한 생체 시료에서 일관되게 관찰됐고, 따라서 연구팀은 생화학적 특이성이 높은 정보가 굴절률의 공간 분포에 숨겨져 있다는 가설을 세웠다. 

세포생물학 분야 최고 권위지인 `네이처 셀 바이올로지(Nature Cell Biology, IF 28.82)'에 12월 7일 발표된 이번 연구(논문명: Label-free multiplexed microtomography of endogenous subcellular dynamics using generalizable deep learning)에서, 연구팀은 홀로그래픽 현미경 영상으로부터 형광 현미경 영상을 직접 예측할 수 있음을 보임으로써 이 가설을 증명했다. 인공지능이 찾아낸 굴절률 공간 분포와 세포 내 주요 구조 간의 정량적인 관계를 이용해 굴절률의 공간 분포 해독이 가능해졌고, 놀랍게도 이러한 관계는 세포 종류와 관계없이 보존돼 있음을 확인했다.

이 과정에서 만들어진 `인공지능 현미경'은 홀로그래픽 현미경과 형광 현미경의 장점만을 갖는다. 즉, 형광 표지 없이 형광 현미경의 특이적인 영상을 얻을 수 있다. 따라서 자연 상태 그대로의 세포에서 동시에 수많은 종류의 구조를 3차원으로 볼 수 있으며, 밀리초(ms) 수준의 초고속 측정과 수십 일 수준의 장기간 측정이 가능해졌다. 더욱이 기존 데이터에 포함되지 않은 새로운 종류의 세포에도 즉시 적용이 가능하기에, 다양한 생물학 및 의학 연구에 응용이 가능할 것으로 기대된다.

< 그림 1. 개발된 인공지능 현미경 개요 및 예시 >

이번 연구는 조영주 박사과정과 박용근 교수가 지난 10여 년간 발전시켜온 광학 및 인공지능 기술력 이외에도, 다학제적 접근과 KAIST 기술을 바탕으로 한 창업 덕분에 가능했다. 생명과학과 허원도 교수(공동 교신저자)와 박외선 박사(공동 제1 저자)가 오랜 기간 발전시켜온 분자생물학 및 형광 현미경 기술 덕분에 인공지능 학습에 필요한 데이터를 얻을 수 있었으며, 조영주 박사과정이 허원도 교수 연구팀에서 2015년 1년간 연구했던 경험 덕분에 구체적인 아이디어가 나오게 됐다. 

또한 박용근 교수 연구팀 홀로그래픽 현미경 기술로 창업한 ㈜토모큐브를 통해 현미경 및 데이터 형식이 규격화돼 대규모 인공지능 학습이 용이했고, 이를 바탕으로 ㈜토모큐브 조형주 연구원(공동 제1 저자) 및 민현석 연구원(공동 교신저자) 등 인공지능 전문 인력이 합류하면서 최신 인공지능 기법들의 빠른 도입이 가능했다. 

한편 이번 연구는 한국연구재단의 창의연구사업, 과학기술정보통신부의 정보통신방송 기술개발사업 (홀로그램핵심기술), 일자리진흥원의 연구장비개발 및 고도화지원사업, 한국보건산업진흥원의 보건의료기술 연구개발사업의 지원을 받아 수행됐다.

< 그림 2. 개발된 인공지능 현미경 개념도 >

< 그릠 3. 개발된 인공지능 현미경 개념도 >