-
암 진단에 필요한 새로운 형광 증폭 기술 개발
우리 대학 신소재공학과 장재범 교수 연구팀이 암 진단에 필요한 새로운 형광 신호 증폭 기술을 개발했다고 17일 밝혔다. 연구 결과는 국제 학술지인 영국왕립화학회(Royal Society of Chemistry)의 `나노스케일(Nanoscale)'誌 11월 13일 字에 게재됐다. (논문명: FRACTAL: Signal amplification of immunofluorescence via cyclic staining of target molecules)
※ 저자 정보: 조예린(신소재공학과 학사과정 학생, 제1 저자), 서준영(신소재공학과 박사과정 학생, 제2 저자), 장재범 교수(교신저자) 등 총 8명
최근 3D 전체 조직 영상화(이미징)를 가능하게 하는 생체조직 *팽창 기술(ExM) 및 투명화 기술(CLARITY, 3DISCO, CUBIC)은 복잡한 세포 간 상호작용 및 역할을 밝혀내는 핵심적인 역할을 하고 있다. 하지만 큰 부피 내부의 세포 변화를 관찰하기 위해서는 약한 형광 신호를 증폭해 높은 이미지 처리량을 갖는 기술이 필요하다.
※ 팽창 현미경 (Expansion Microscopy): 조직을 팽창시켜 일반 현미경으로 초고해상도를 얻을 수 있는 기술
※ 조직 투명화 기술 (Tissue Clearing System): 빛의 산란을 최소화하고 투과도를 극대화하여 3D 전체 조직을 이미징하는 기술
지금까지 신호 증폭 기술은 다양한 화학 반응으로 개발돼왔는데, 이들 중 많은 기술은 단일 화학 반응을 이용하기 때문에 다중 표지 신호 증폭 영상화를 위해서는 단일 신호 증폭과 비활성화 과정을 채널별로 반복해야 하는 단점이 있고, 유전자(DNA) 기반의 신호 증폭 기법은 서로 다른 항체에 대한 유전 물질 분자 결합의 최적화 과정이 필요하므로 일반적인 생물 실험실에서 사용이 어렵다.
장재범 교수 연구팀은 이러한 문제점 개선을 위해 현재 상용화돼 있는 형광 분자가 표지된 항체를 사용해, 추가적인 최적화 과정이 필요 없는 신호 증폭 기술에 주목했다.
결과적으로 연구팀은 `프랙탈(FRACTAL, Fluorescence signal amplification via repetitive labeling of target molecules)'이라는 새로운 신호 증폭 기술을 개발했다. 프랙탈 기술은 항체 기반의 염색 방법으로, 신호 증폭 과정이 매우 간단하다는 특징이 있다. 이 기술은 신호 증폭을 위해 특수한 화학 물질을 필요로 하지 않으며, 형광 분자가 표지된 2차 항체의 반복적인 염색을 통해 형광 신호를 증폭시킨다.
이 기술은 한 종류의 1차 항체, 두 종류의 2차 항체, 총 세 종류의 항체를 이용하는 아주 간단한 기술이다. 신호 증폭 과정은 표적 단백질에 대한 1차 항체 및 첫 번째 2차 항체 염색으로 시작되며, 그다음으로 첫 번째 2차 항체에 결합하는 두 번째 2차 항체의 염색이 이뤄진다. 두 번째 2차 항체의 숙주(host)와 1차 항체의 숙주(host)는 같으며, 그다음 염색은 다시 두 번째 2차 항체에 결합하는 첫 번째 2차 항체의 염색으로 이어진다.
예를 들어 토끼의 1차 항체를 사용하고 당나귀의 항-토끼 2차 항체를 첫 번째 2차 항체로 사용했다면 토끼의 항-당나귀 2차 항체를 두 번째 2차 항체로 사용하게 된다. 그러면 두 번째 2차 항체에는 첫 번째 2차 항체가 결합하게 되고 그 반대의 경우로도 결합해 염색을 이어나가게 된다.
이 과정의 반복을 통해 연구팀은 기존 형광 신호를 9배 이상 증폭시켰으며, 이는 같은 밝기를 얻는 데 필요한 영상화 시간을 9배 이상 줄일 수 있다는 결과를 얻었다. 연구팀은 초고해상도 현미경(STORM) 분석을 통해 염색 횟수에 따라 항체가 균일한 결합 층을 형성하며 형광 신호를 증폭시키는 현상을 확인했다.
연구팀은 이 기술을 서로 다른 종으로부터 유래된 직교적인(orthogonal) 항체 쌍에 적용해, 동시 다중 표지 신호 증폭 영상화를 구현했으며, 팽창 현미경에도 적용해 팽창 후에도 높은 형광의 강도를 갖는 형광 신호 증폭 기술을 구현했다.
이 기술은 간단한 항체-항원 반응에 기반해 형광 신호를 증폭시키는 기술로, 영상을 통한 생체조직의 분석 및 치료기술 개발, 다지표 검사, 의료 및 신약 개발 분야에 이바지할 것으로 연구진은 기대하고 있다.
제1 저자인 조예린 학생은 "높은 이미지 처리량을 가진 이 기술은 디지털 병리 분야의 발전에 중추적인 영향을 미칠 것ˮ이며, "생체 내 다중지표에 대한 정보를 정밀하게 제공해 현대 의약 분야의 의약품 분석 및 치료 시스템에 직접적으로 응용될 수 있다ˮ라고 말했다.
장재범 교수도“이 기술은 환자 생체 검사 조직 내부에서 매우 중요하지만 낮은 수준으로 발현되는 바이오마커들을 정확하게 이미징 할 수 있게 해주기 때문에, 암 진단 및 면역 항암제 반응률 예측 등에 큰 도움이 될 것으로 기대된다.”라고 강조했다
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부가 지원하는 뇌과학원천기술개발 과제와 KAIST 학부연구생프로그램(URP)의 지원을 받아 수행됐다.
2020.12.18
조회수 51362
-
차세대 양자광원을 위한 반도체 양자점 대칭성 제어기술 개발
우리 대학 물리학과 조용훈 교수 연구팀이 LED에 널리 사용되는 질소화합물 반도체를 이용해 대칭성이 매우 높은 삼각형 형태의 양자점(퀀텀닷)을 형성하고 제어하는 데 성공, 광자들 사이에 얽힘을 발생시키는 차세대 양자광원 개발에 핵심적인 양자점 제어 기술을 갖추게 됐다고 13일 밝혔다.
‘얽힘(entanglement)’은 입자들이 쌍으로 상관관계를 가져 거리에 상관없이 얽혀 있는 쌍의 한쪽 특성을 측정하면 나머지 한쪽의 특성을 즉시 알게 되는 현상으로, 전문가들은 얽힘이라는 양자역학적인 현상을 활용하면 양자통신과 양자컴퓨팅과 같은 양자정보에 필요한 기술 개발과 함께 물리학적으로 새로운 주제들이 개척될 것으로 기대하고 있다.
반도체 양자점(Quantum Dot)은 원하는 순간에 광자를 한 개씩 방출하는 대표적인 고체 기반의 양자광 방출 소자로써 널리 연구되고 있다. 특히, 반도체 양자점의 대칭성을 제어해 양자점 내부의 미세 에너지 구조를 정교하게 조절할 수 있다면, 두 개의 광자를 양자얽힘 상태로 만드는 편광얽힘 광자쌍 방출이 원리적으로 가능하므로 이를 이용한 양자통신 및 양자컴퓨팅 분야에서 주목받고 있다.
격자구조를 갖는 반도체는 일반적으로 원자들을 한 층씩 천천히 쌓아 올리는 박막 증착기술을 통해 제작된다. 이때 발광층을 형성하기 위해 격자크기가 다른 층을 쌓게 돼 반도체 내부에 응력이 발생하게 되는데, 발광층이 갖는 응력을 에너지로 사용해 양자점이 무작위적으로 형성되므로 양자점의 크기의 균질성과 대칭성이 떨어지고 근본적으로 양자점의 위치와 모양을 제어할 수 없는 한계를 가진다. 따라서 얽힘 광자쌍 방출소자를 제작하기 위해서는 제작단계에서 위치와 대칭성을 제어할 수 있는 기술이 필수적이다.
한편, 청⦁녹색 LED에 사용되는 물질로 잘 알려진 질소화합물 반도체는 상온에서도 양자적인 특성을 유지할 수 있어 상온에서 안정적으로 구현할 수 있는 양자광원 소자의 후보 물질로도 주목받고 있다. 그러나, 이 물질계는 양자점의 대칭성이 조금만 무너져도 양자역학적 얽힘 특성을 쉽게 잃어버리게 되므로 높은 수준의 대칭성 제어 기술을 확보하지 않고는 실질적으로 구현이 쉽지 않은 한계가 있었다.
조용훈 교수 연구팀은 양자점의 위치와 대칭성을 높은 수준으로 제어하기 위해, 삼각형 형태의 나노 배열 패턴을 갖는 기판 위에 삼각 피라미드 형태를 갖는 질소화합물 반도체 나노 구조를 우선 제작했다. 이후 양자점을 성장하는 단계에서 나노 피라미드 꼭지점 부분의 기하학적 형태를 조절하면서, 열역학적 안정성에 의해 자체적으로 성장 방식이 조절되는 자기제한적 성장메커니즘을 적용했다.
그 결과 육각형 결정구조를 갖는 질소화합물 반도체에서 일반적으로 나타나는 육각 대칭성을 갖는 비균일한 양자점 대신, 삼각 대칭성을 갖는 고품위의 양자점을 최초로 구현함으로써 질소화합물 반도체 양자점의 대칭성을 정교하게 제어하는 데 성공했다.
연구팀은 제작된 나노 구조체의 발광을 분석하기 위해 공간분해능이 수 나노미터 수준으로 좋은 주사전자현미경을 이용해 발광을 측정, 삼각 피라미드의 꼭지점에 양자점이 안정적으로 형성되었음을 확인했고, 시간에 따른 광자 간 상관관계 측정을 통해 양자광이 방출되는 것을 실험적으로 관측했다.
또한, 성장된 양자점의 비대칭성 정도를 가늠할 수 있는 양자광의 편광도와 미세구조 분리 정도를 측정해 높은 대칭성을 갖는 삼각 양자점이 형성되었음을 실험적으로 확인했으며, 이를 이론적 계산 결과와 비교함으로써 측정 결과의 타당성을 확보했다.
이번 연구에서는 기존에 질화물 반도체 양자점의 비대칭성과 높은 편광도를 이용해 상온 단일광자 방출기 제작에 집중해 오던 방식에서 벗어나, 양자점의 대칭성을 정밀하게 조절해 편광얽힘 광자쌍 방출기로도 응용 가능함을 제안했다. 또한 범용 반도체 박막 증착장비와 미세 패턴 기술을 사용했기 때문에 산업적인 측면에서 확장성이 높을 것으로 기대된다.
연구를 주도한 조용훈 교수는 "반도체 양자점을 제작하는 과정에서 발생하는 양자점의 비대칭성을 효과적으로 제어하여 양자점 내부의 미세 에너지 구조를 정교하게 조절할 수 있음을 보여준 결과”라며, “상온에서도 동작이 가능한 질소화합물 반도체 양자점을 이용해 편광얽힘 광자쌍 방출소자와 같은 차세대 양자광원 개발에 활용될 수 있을 것”이라고 의미를 말했다.
우리 대학 물리학과 여환섭 박사가 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 삼성미래기술육성사업 등의 지원을 받아 수행됐으며, 나노분야 국제 학술지인 `나노 레터스(Nano Letters)' 12월 9일 字에 보충 표지와 함께 정식 출간됐다. (논문명: Control of 3-fold symmetric shape of group III-nitride quantum dots: Suppression of fine structure splitting / 질소화합물 반도체 양자점의 삼각 대칭적 모양 제어: 미세구조 분리현상의 완화)
2020.12.14
조회수 49580
-
난치성 악성 위암의 분자병태생리 기전 최초 규명
우리 대학 바이오및뇌공학과 김필남 교수, 최정균 교수 연구팀은 연세대학교 세브란스 병원 정재호 교수 연구팀과 공동연구를 통해 종양 미세환경의 물리적 인자[세포기질의 강성도 증가]가 암세포의 악성화를 촉진하는 분자후성유전학적 원인을 최초로 규명함으로써 향후 새로운 항암치료전략 수립에 중요한 통찰과 방향을 제시했다.
지금까지 종양연구가 대부분 암세포 자체의 돌연변이나 내부 신호전달 경로에 집중되어 진행되었다면 이번 연구는 암세포가 위치한 종양의 미세환경적 요인이 악성화에 어떤 영향을 주는지를 규명해 종양학 연구의 새로운 패러다임을 제공하고 있다. 최근에 암면역치료의 임상적 성공에 힘입어 *종양미세환경의 면역세포에 대한 관심과 연구가 증가하고 있으나 종양미세환경의 물리적 요인이 암세포의 악성화 및 치료반응에 어떤 영향을 주는지에 대한 연구는 거의 없었다.
연구팀은 생체재료를 활용해 인간의 종양미세환경과 유사한 위암실험모델을 개발하고, 이를 이용하여 단단해진 미세환경에 의한 위암세포의 악성화 메커니즘을 규명했다. 암을 유발하는 단백질로 잘 알려진 YAP (Yes-associated protein)의 DNA 가 단단해진 조직내에서 후성유전학적 변화인 DNA 탈메틸화가 유도되어 악성화가 촉진됨을 밝혔다. 이와 더불어, 본 연구팀은 단단하게 변성된 미세환경을 다시 물렁한 조직으로 변화할 경우, 악성화된 위암 세포에서 역전현상이 일어나 악성화가 약화되고 항암제에 반응하는 세포로 변화함을 확인했다.
이번 연구 결과는 치료가 어려운 난치성 *미만형 위암의 악성화를 촉진하는 원인을 규명함으로써 임상적으로 가장 어려운 scirrhous cancer 의 새로운 치료 가능성을 제시하고, 위암 뿐만 아니라 다양한 암종의 유사한 표현형의 암에 대한 치료 확장성에 기여할 것으로 기대한다.
*종양미세환경: 종양내에 존재하는 암세포, 암의 형성 및 진행에 직/간접적으로 영향을 미치는 주변 조직세포 (면역세포, 섬유아세포, 혈관세포 등) 및 이를 구성하고 있는 *세포외기질물질(Extracellular Matrix) 를 총칭해서 종양미세환경이라고 한다.
*세포외기질: 세포와 세포사이를 연결하고 지탱해주는 지지체의 역할을 하는 물질로 콜라겐과 같은 단백질이 이에 속한다. 세포외기질은 단순한 지지체가 아니라, 이것의 물리적, 화학적 특성이 세포의 운명, 특성 등에 직접적으로 영향을 미친다. 특히, 병적요인으로 인해서 조직 섬유화와 같은 변성이 일어나고 이러한 변성이 암과 같은 질병의 악화의 원인이 된다고 알려져 있다.
*미만성 위암: 위암은 조직학적으로 크게 장형암과 미만 위암으로 분류된다. 장형암의 경우 헬리코박터 감염이나 만성 위축성 위염에 속발하는 위암으로 일반적으로 미만성에 비해 양호한 예후를 보인다. 미만성 위암은 장형암에 비해 암 덩어리를 잘 형성하지 않으며 작은 악성 세포들이 위벽에 퍼져서 침윤과 전이를 잘하며 조기 발견도 어렵다. 40세 미만에서 호발하며 악성도가 매우 높아 치료가 어려운 암으로 알려져 있다.
바이오및뇌공학과 장민정 박사가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제학술지인 `네이처 바이오메디컬엔지니어링’ 12월 7일 字 온라인 판에 실렸다. (논문명: Matrix stiffness epigenetically regulates the oncogenic activation of the Yes-associated protein in gastric cancer)
이번 연구성과는 한국연구재단 과학기술 분야 기초연구사업인 중견연구자지원사업 및 보건복지부 연구중심병원 R&D 사업의 지원을 통해 수행됐다.
2020.12.10
조회수 43641
-
항암제 표적 단백질을 약물 전달체로 쓴다?
우리 대학 바이오및뇌공학과와 생명과학과 공동연구팀이 항암제의 표적 단백질을 전달체로 이용하는 역발상 연구결과를 내놨다. 항암제를 이용한 암 치료에 새로운 가능성이 열릴 전망이다.
우리 대학 생명과학과 김진주 박사·바이오및뇌공학과 이준철 박사과정 학생이 공동 제1 저자로 그리고 생명과학과 전상용·바이오및뇌공학과 최명철 교수가 공동 교신저자로 참여한 이번 연구결과는 국제학술지 ‘어드밴스드 머티리얼스(Advanced Materials, IF=27.4)’ 8월 20일 字 표지논문으로 게재됐다. (논문명: Tubulin-based Nanotubes as Delivery Platform for Microtubule-Targeting Agents)
우리 몸속 세포가 분열할 때 염색체*들은 세포 한가운데에 정렬해 두 개의 딸세포로 나눠지는데 이 염색체들을 끌어당기는 끈이 바로 `미세소관(microtubule)'이다. 미세소관은 `튜불린(tubulin)' 단백질로 이루어진 긴 튜브 형태의 나노 구조물이다.
☞ 염색체(Chromosome): DNA와 단백질이 응축하여 만드는 막대 형태의 구조체로 생명체의 모든 유전 정보를 지니고 있다.
미세소관을 표적으로 하는 항암 약물인 ‘미세소관 표적 치료제(microtubule-targeting agents)’는 임상에서 다양한 암의 치료에 활용되고 있다. 이들은 암세포 미세소관에 결합해 앞서 언급한 끈 역할을 방해함으로써, 암세포의 분열을 억제, 결국 사멸을 유도한다.
튜불린 단백질에는 이 약물이 강하게 결합하는 고유의 결합 자리(binding site)가 여럿 존재한다. 연구진은 이 점에 착안해 표적 물질인 튜불린 단백질을 약물 전달체로 사용한다는 획기적인 아이디어를 세계 최초로 구현했다. 공동연구팀은 튜불린 나노 튜브(Tubulin-based NanoTube), 약자로 TNT로 명명한 전달체를 개발하고 항암 효능을 실험으로 확인한 것이다. TNT라는 이름에는 암 치료를 위한 폭발물이라는 의미도 담고 있다.
미세소관 표적 치료제는 TNT에 자발적으로 탑재된다. 약물 입장에서는 세포 내 미세소관에 결합하는 것과 다를 바가 없기 때문이다. 이는 항암제마다 적합한 전달체를 찾아야 했던 기존의 어려움을 해소해준다. 즉 TNT는 미세소관을 표적으로 하는 모든 약물을 탑재할 수 있는 잠재력을 가진‘만능 전달체’인 셈이다.
연구진은 먼저 튜불린 단백질에 블록 혼성 중합체*인 PEG-PLL(pegylated poly-L-lysine)을 섞어 기본적인 TNT 구조를 만들었다. 여기서 튜불린은 빌딩 블록, PEG-PLL은 이들을 붙여주는 접착제이다. 그 다음, 도세탁셀(docetaxel), 라우리말라이드(laulimalide), 그리고 모노메틸아우리스타틴 E(monomethyl auristatin E) 3종의 약물이 TNT에 탑재됨을 보였다. 이 약물들은 실제 유방암, 두경부암, 위암, 방광암 등의 화학요법에 활용되고 있는 항암제들이다.
☞ 블록 혼성 중합체(Block copolymer): 두 종류 이상의 단위체로 이루어진 고분자 화합물로, 각 단위체들이 길게 반복되는 특징이 있다.
연구팀은 또 탑재되는 약물의 종류와 개수에 따라 TNT의 구조가 변할 뿐 아니라 약물 전달체로서의 물리·화학적 특성도 달라진다는 사실을 밝혀냈다. 이는 TNT가 탑재하려는 약물에 맞춰 자발적으로 형태를 변형하는‘적응형 전달체’임을 보여주고 있다.
연구팀은 특히 항암제가 탑재된 TNT가 엔도좀-리소좀 경로(endo-lysosomal pathway)로 암세포에 들어가 뛰어난 항암 및 혈관 형성 억제 효과를 보인다는 점을 세포 및 동물을 대상으로 한 실험을 통해 확인했다.
적응형 만능 약물 전달체가 성공적으로 구현이 가능했던 배경에는 연구진이 보유한 튜불린 분자 제어 기술력 때문이다. 연구진은 튜불린 단백질을 일종의 레고 블록으로 보았다. 블록의 형태를 변형하고 쌓아 올리는 방식을 제어하여, 튜브 형태의 구조체를 조립하는 노하우를 축적해왔다. 연구팀은 이번 연구에서 포항 방사광 가속기의 소각 X-선 산란 장치를 이용해 TNT 구조를 나노미터(nm, 10억 분의 1미터) 이하의 정확도로 분석했다.
공동연구팀은 "이번 연구결과는 지금까지 학계에 보고되지 않은 완전히 새로운 방식의 약물 전달체를 구현했다는 점에서 의미가 크다ˮ고 밝혔다. 연구팀은 이어 "TNT는 현재까지 개발된, 또 향후 개발예정인 미세소관 표적 치료제까지 운송할 수 있는 범용적인 전달체이며, 다양한 항암제들의 시너지 효과(synergy effect)를 기대할 수 있는 `플랫폼 전달체'가 될 것ˮ이라고 강조했다.
이번 연구는 한국연구재단 (중견연구, 리더연구, 방사선기술, 바이오의료기술개발사업) 한국원자력연구원, KUSTAR-KAIST의 지원으로 수행됐다.
2020.08.25
조회수 31540
-
항암 백신 및 면역치료를 최적화한 신기술 개발
우리 연구진이 새로운 항암 나노 백신을 개발하고 또 이를 이용해 면역치료를 최적화한 기술 개발을 통해 효과적인 암 예방 및 암 치료가 가능케 함으로써 암 정복에 한 걸음 더 다가서는 계기를 마련했다.
우리 대학 생명과학과 전상용 교수 연구팀이 효과적인 항암 면역치료를 위한 나노입자 백신 개발에 성공했다고 16일 밝혔다.
전 교수 연구팀은 면역 반응을 유도하는 아미노산 중합체인 종양 펩타이드 항원과 면역보조제의 동시전달이 가능한 나노입자 기반 항암 백신을 개발했다. 전 교수 연구팀은 또 세포성 면역을 담당하는 림프구의 일종인 T 세포(면역 세포) 기반 `특이적 면역(specific immunity, 선천 면역과는 다른 고도로 발전된 방어체계)' 반응을 얻는 성과를 거뒀다. 결과적으로 전 교수팀은 특히 새로 개발한 나노입자 기반 항암 백신을 기존 항암 면역 치료제로 주목받고 있는 면역 관용 억제제를 병용하여 투여 순서와 시기를 적절히 조절, 사용하면 효능은 물론 치료 효과를 크게 증대시킬 수 있음을 확인했다.
생명과학과 김유진 박사과정, 강석모 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 화학 분야 국제 학술지 `앙게반테 케미(Angewandte chemie, 독일화학회지)' 5월 19일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명 : Sequential and timely combination of cancer nanovaccine with immune checkpoint blockade effectively inhibits tumor growth and relapse)
항암 백신은 종양 항원 특이적 면역 반응을 유도할 수 있다는 장점에도 불구하고, 면역 회피가 유도돼 우리 몸에서 백신에 대한 저항성이 발생할 수 있다는 한계가 있다. 최근 항암 치료제로 주목받고 있는 면역 관용 억제제의 경우 면역 억제를 되돌려 항암 효과를 유도할 수는 있으나, 적절한 면역 반응이 존재하지 않는 경우 효과가 극히 제한적인 것으로 알려져 있다.
연구팀은 이 같은 한계를 극복하기 위해 항암 백신과 면역 관용 억제제의 병용요법 진행을 통해 병용요법의 치료 효능을 증대시킬 수 있는 전략을 활용했다. 특히 항암 백신의 효능 증가를 위해 나노입자 전달 플랫폼을 새롭게 개발했다. 결과적으로 새로 개발한 나노입자 백신이 기존 대비 항원과 T 세포 기반 특이적 면역 반응을 더욱 증가시킬 뿐만 아니라 종양 동물모델에서 효과적인 암 예방 및 치료 효과를 거두는 성과를 확인했다.
연구팀은 또 항암 나노 백신의 치료 효과를 더욱 증대시키기 위해 면역 관용 억제제인 `PD-1 항체(활성화된 T 세포의 표면에 있는 단백질)'와 병용해 진행했는데 병용 순서에 따라 치료 효능이 달라질 수 있음을 발견했다. 이 밖에 나노 백신과 PD-1 항체의 병용 치료를 순차적으로 시기를 조절하면 종양 성장과 종양 재발을 효과적으로 억제한다는 사실도 함께 입증했다.
전상용 교수는 "효과적인 항암 면역치료를 목적으로 나노입자 백신을 개발했다ˮ면서 "이와 함께 기존 항암 백신 및 면역 관용 억제제가 가지는 한계를 극복할 수 있는 새로운 병용요법 전략을 개발했는데 이를 통해 향후 다양한 항암 면역치료법에 적용해 치료 효능을 더욱 증대시킬 수 있을 것으로 기대한다ˮ고 말했다. 한편, 이번 연구는 한국연구재단의 리더연구사업 및 바이오 의료기술 개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2020.06.16
조회수 23121
-
실시간 영상 전송 보안 기술 개발
전산학부 김명철 교수 연구팀이 웹캠, 영상 드론, CCTV, 증강현실(AR), 가상현실(VR) 등에 사용하는 영상 전송 장비용 실시간 영상 암호화 및 전산 자원(CPU, 배터리 등) 소모 저감 기술을 개발했다.
연구팀의 실시간 영상 전송 보안기술은 비디오 코덱 종류에 상관없이 적용될 수 있는 범용성을 가질 뿐 아니라 영상전송기기의 CPU나 배터리를 최대 50%까지 절약하면서도 최고 수준의 보안성능을 제공하는 결과를 보였다.
고경민 박사 주도로 개발된 이번 연구결과는 보안 분야의 국제 학술지 IEEE TDSC(Transactions on Dependable and Secure Computing) 3월 13일 자 온라인판에 게재됐다. (논문명: Secure video transmission framework for battery-powered video devices) 또한, 국내 특허로 등록, 미국특허로 출원돼 2차 심사가 진행 중이다. (국내특허명: 통신 시스템의 암호화 패킷 전송 방법)
기존 실시간 영상 전송 보안기술은 촬영한 모든 영상을 암호화해 전송하거나 비디오 데이터 식별 없이 무작위로 암호화하기 때문에 전산 자원이 제한된 상황에서 적용하기에는 한계가 있다. 문제 해결을 위해 연구팀은 새로운 실시간 영상 암호화 및 배터리 소모 저감 기술을 개발했다. 이 기술은 영상전송 장비에서 동작하는 자원 모니터링 결과에 따라 카메라로 촬영한 영상을 구성하는 비디오 데이터를 데이터중요도 관점에서 선별적으로 암호화 전송을 수행한다.
암호화 전송 시에는 영상 송신 장비의 가용자원량에 따라 실시간으로 암호화 정도를 조정하며, 다중 전송경로 지원을 통해 보안성을 높인다. 수신된 영상 데이터는 실시간 영상 재생이 가능한 단위로 그 순서를 복원한 후 화면에 표시된다. 이 기술은 가용 전산 자원의 모니터링 결과에 따라 촬영된 영상을 구성하는 비디오 데이터 단위로 암호화가 가능해 전산 자원 가용량에 따른 선별적 적용이 가능하다.
연구팀은 카메라 장비를 상용 영상 드론에 탑재해 무선을 통한 영상전송 시 전산 자원 소모를 낮추면서 보안성을 높일 수 있음을 증명했다. 최근 코로나로 인해 널리 활용되는 비대면 강의 및 미팅의 보안성 강화에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
김명철 교수는 “영상전송 보안이 중요한 온라인 교육/회의, 스마트시티의 CCTV, 민군 드론 영상 송수신, 증강현실(AR), 가상현실(VR) 등에서 특허화된 개발기술이 원천기술로 활용될 수 있도록 산학협력을 활발히 추진하고 있다”라고 말했다.
2020.04.16
조회수 11377
-
암세포의 약물 교차저항 원리 규명
우리 대학 생명화학공학과 김유식 교수 연구팀이 암 치료의 난제 중 하나인 암세포의 다중약물 내성 원리를 규명하는 데 성공했다.
이 연구는 학부생 연구 참여 프로그램(URP: Undergraduate research program)을 통해 마크 보리스 알돈자(Mark Borris Aldonza) 학생이 참여해 그 의미를 더했다. 마크 보리스 알돈자 학부생이 1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 ‘사이언스 어드밴시스(Science Advances)’ 2월 7일 자 온라인판에 게재됐다. (논문명 : Prior acquired resistance to paclitaxel relays diverse EGFR-targeted therapy persistence mechanisms).
암 치료과정에서 약물을 장기간 투여하면 세포는 특정 약물에 대해 내성을 갖는다. 이를 극복하기 위한 가장 흔한 방법은 다른 약물을 투여하는 것이다. 하지만 특정 암세포들은 다양한 종류의 약물에 내성을 가지는 교차저항(cross-resistance) 성질을 보인다. 실제로 교차저항으로 인해 활용 가능한 약물의 종류가 줄어들고, 이는 암 재발 원인이 돼 암 극복에 큰 걸림돌이 된다. 따라서 암 극복을 위해선 암세포의 다중 약물 내성 기전의 이해가 필요하다.
연구팀은 폐암 세포가 화학 요법 약물 중 하나인 파크리탁셀에 대한 내성을 가지는 과정에서 표적 치료제인 EGFR-TKI에도 교차저항을 갖는 현상을 발견했다. 1차 약물에 대한 적응과정에서 암세포가 줄기세포화 해 전혀 다른 표적 치료제인 2차 약물에 저항을 가진다는 현상을 확인했다. 이러한 줄기세포화로 인해 포도당 부족에 의한 대사 스트레스 상황에서 암세포는 죽지 않고 활동휴지 상태로 전환된다. 활동휴지 상태인 암세포는 약물에 반응하지 않으며 약물이 없어지고 영양분이 공급되면 다시 빠르게 증식했다.
실제로 세포자살을 주관하는 아포토시스(apoptosis) 신호체계 주요 인자인 FOXO3a가 세포자살을 유도하지 않고, 오히려 세포사멸을 억제하는 방향으로 유전자의 기능이 변화해 세포가 약물을 극복할 수 있게 했다. 연구팀은 이러한 교차저항 세포의 특성을 실제 파크리탁셀 약물을 투여받은 유방암 환자의 검사대상물을 활용해 검증했다. 특히 파크리탁셀에 저항을 갖는 재발환자의 암 조직에서 FOXO3a 유전자의 발현이 증가돼 연구의 임상적 의미를 더했다. 나아가 연구팀은 FOXO3a의 발현을 억제하면 세포가 파크리탁셀과 EGFR-TKI의 저항성을 잃게 돼 교차저항 세포를 극복할 수 있을 것이라는 새 방향을 제시했다.
연구팀이 제시한 약물 교차저항 특성 및 기전은 효과적인 암 약물치료 전략을 개발하는데 이바지할 수 있을 것으로 기대된다. 논문의 제1 저자인 마크 보리스 연구원은 “이 연구가 파크리탁셀과 EGFR-TKI뿐 아니라 다른 약물에 대한 내성 기전 연구에 돌파구를 제시할 수 있을 것으로 기대한다”라며 “암 극복에 효과적인 치료 전략을 개발하는데 적용될 것이다”라고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단 신진연구자지원사업과 KAIST 시스템헬스케어 사업의 지원을 받아 수행됐다.
2020.02.17
조회수 13316
-
조광현 교수, 암세포를 정상세포로 되돌리는 초기 원천기술 개발
우리대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 시스템생물학 연구를 통해 대장암세포를 일반적인 정상 세포로 되돌리는 초기 원천기술을 개발하는 데 성공했다.
연구팀은 대장암세포와 정상 대장 세포의 유전자 조절 네트워크를 분석해 대장암세포를 정상 대장 세포로 변환하는데 필요한 핵심 인자를 규명하고, 이를 통해 암세포의 정상 세포화라는 새로운 치료 원리를 개발했다.
KAIST 이수범 연구원, 황채영, 김동산 박사, 한영현 박사과정, 서울삼성병원의 이찬수 박사, 홍성노 교수, 김석형 교수 등이 참여한 이번 연구결과는 미국암학회(AACR)에서 출간하는 국제저널 ‘분자암연구(Molecular Cancer Research)’ 1월 2일 자 표지논문으로 게재됐으며, 하이라이트 특집 기사도 함께 출판됐다. (논문명: Network inference analysis identifies SETDB1 as a key regulator for reverting colorectal cancer cells into differentiated normal-like cells).
현재 항암치료로 가장 널리 사용되는 항암 화학요법은 빠르게 분열하는 암세포를 공격해 죽임으로써 암세포의 증식을 억제하는 방식이다. 이 기술은 신체 내 정상적으로 분열하고 있는 세포들까지도 함께 사멸시켜 구토, 설사, 탈모, 골수 기능장애, 무기력 등의 부작용을 일으킨다.
게다가 암세포들은 항암제에 본질적인 내성을 갖거나 새로운 내성을 갖게 돼 약물에 높은 저항성을 가지는 암세포로 진화하게 된다. 따라서 현재의 항암치료는 내성을 보이는 암세포를 없애기 위해 더 많은 정상 세포의 사멸을 감수해야만 하는 문제를 갖는다.
이를 극복하기 위해 암세포만을 특이적으로 없애는 표적 항암요법과 우리 몸의 면역시스템을 활용한 면역 항암요법이 주목을 받고 있으나 각각 효과와 적용대상이 매우 제한적이며 장기치료 시 여전히 내성 발생의 문제가 보고되고 있다. 이처럼 현재 개발된 항암요법들은 암세포를 죽여야 하는 공통적인 조건 때문에 근본적인 한계를 가진다.
문제 해결을 위해 연구팀은 암세포를 정상 세포로 변환하는 새로운 방식의의 치료전략을 제안했다. 암세포가 정상 세포로 변환되는 현상은 20세기 초부터 간혹 관찰됐지만, 그 원리가 연구되지 않았으며 또한 이를 인위적으로 제어하는 기술도 연구된 바 없었다.
1907년 스위스 병리학자 막스 아스카나지(Max Askanazy)가 난소의 기형종(테라토마)이 정상 세포로 분화되는 현상을 발견한 이래로 다양한 암종에서 정상 세포로 변화되는 현상들이 산발적으로 보고됐고, 이러한 보고에서는 암세포가 돌연변이를 지닌 상태에서 주변 미세환경의 변화나 특정 자극 때문에 정상 세포의 상태로 되돌아가는 현상만이 관찰됐다.
조 교수 연구팀은 시스템생물학 연구방법을 통해 대장암세포를 정상 대장 세포로 변환할 수 있는 핵심조절인자를 탐구했고, 그 결과 다섯 개의 핵심전사인자(CDX2, ELF3, HNF4G, PPARG, VDR)와 이들의 전사 활성도를 억제하고 있는 후성유전학적 조절인자인 SETDB1을 발견했다.
연구팀은 이번 연구를 통해 SETDB1을 억제함으로써 암세포를 효과적으로 정상 세포로 변환할 수 있음을 분자세포실험을 통해 증명했다. 대장암세포에서 SETDB1을 억제했을 때 세포가 분열을 중지하고 정상 대장 세포의 유전자 발현패턴을 회복하는 것을 확인했다.
이번 연구에 따르면 암세포에서는 암 특이적으로 활성화된 후성유전학적 조절인자 SETDB1이 정상 세포의 핵심전사인자를 억제해 암세포가 정상 세포로 변환하는 것을 차단하고 있는 것으로 밝혀졌다. 즉, SETDB1을 조절함으로써 다시 원래의 정상 세포 상태로 되돌릴 수 있음을 증명한 것이다.
조 교수 연구팀은 서울삼성병원과의 협동 연구를 통해 SETDB1이 높게 발현되는 대장암세포를 가진 환자들에게서 더 안 좋은 예후가 나타남을 확인했으며, 환자 유래 대장암 오가노이드(3차원으로 배양한 장기유사체)에서 SETDB1의 발현을 억제했을 때 다시 정상 세포와 같은 형태로 변화함을 관찰했다.
이번 연구에서 찾아낸 타겟 단백질의 활성을 억제할 수 있는 저분자화합물은 아직 개발된 바 없으며 추후 신약개발과 전임상실험을 통해 암세포의 정상 세포화라는 새로운 치료 기술이 본격적으로 실현될 수 있을 것으로 보인다.
이러한 새로운 개념의 치료전략이 적용된다면 현재 항암치료의 많은 부작용과 내성 발생을 모두 최소화함으로써 환자의 고통을 완화해 삶의 질을 크게 높일 수 있을 것으로 기대된다.
조 교수는 “그동안 암은 유전자 변이 축적에 의한 현상이므로 되돌릴 수 없다고 여겨졌으나 이를 되돌릴 가능성을 보여줬다”라며 “이번 연구는 암을 당뇨나 고혈압과 같은 만성질환으로서 잘 관리하면서 삶의 질을 유지할 수 있도록 하는 새로운 항암치료의 서막을 열었다”라고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 바이오의료기술개발사업, KAIST Grand Challenge 30 사업의 지원으로 수행됐다.
□ 그림 설명
조광현 교수 연구팀은 SETDB1 단백질이 대장암세포가 정상대장세포로 분화하는 것을 차단하는 후성유전학적 장애물을 형성하고 있다는 사실을 밝히고 이를 억제함으로써 대장암세포를 정상대장세포로 효과적으로 분화시킬 수 있음을 증명하였다.
□ 분자암연구 표지 이미지
2020.01.09
조회수 19046
-
정인경 교수, 인체 조직의 3차원 게놈지도 해독
〈 정인경 교수, 이정운 박사과정 〉
우리 대학 생명과학과 정인경 교수와 美 루드윅 암 연구소(Ludwig Institute of Cancer Research) 빙 렌 (Bing Ren) 교수 공동 연구팀이 인체 조직의 3차원 게놈 지도를 해독하는 데 성공했다.
연구팀은 인체의 27개 부위 조직의 3차원 게놈 지도를 분석해 치매, 심혈관계 질환 등을 포함한 2만 7천여 개 이상의 복합 질환 관련 유전 변이 기능을 예측했다.
정인경 교수, 빙 렌 교수가 공동 교신 저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘네이처 제네틱스(Nature Genetics) 9월 10일 자 온라인판에 게재됐다. (논문명 : A compendium of promoter-centered long-range chromatin interactions in the human genome)
현재까지 수많은 연구를 통해 알츠하이머병, 파킨슨병, 자가면역질환 등 다양한 복합 질환의 원인을 규명하려는 시도가 이뤄지면서 실제 다수의 질환과 관련한 중요 유전변이가 발견됐다.
하지만 이들 대부분의 유전변이는 DNA가 단백질을 생성하지 않는 비전사 지역에 존재하기 때문에 1차원적 DNA 서열 분석에 기반한 유전체 연구로는 모든 기능을 규명하는 데 한계가 있다.
이에 지난 10년간 비약적으로 발전한 3차원 게놈 구조 연구는 비전사 지역에 존재하는 유전변이도 3차원 게놈 구조에 의해 형성되는 염색질 고리 구조(chromatin loop)를 통해 멀리 떨어진 유전자를 조절할 수 있다는 모델을 제시했다.
그러나 이러한 3차원 게놈 구조 연구는 몇 가지 세포주를 대상으로만 국한돼 있고, 질환과 직접 연관이 있는 각 인체 조직을 표적으로 한 게놈 3차 구조는 규명되지 않았다.
연구팀은 인체 내의 27개 조직을 대상으로 이들 게놈의 3차원 구조를 규명하기 위해 전사촉진 부위만 선택적으로 분석하는 ‘표적 염색질 3차 구조 포착법(promoter-capture Hi-C)’이라 불리는 신규 실험 기법을 활용해 고해상도의 3차원 게놈 참조 지도를 작성했다.
그 결과 인간 게놈에 존재하는 약 90만 개의 게놈 3차원 염색질 고리 구조를 발굴하고, 이들 중 상당수가 각 인체 조직 특이적으로 존재한다는 사실도 규명했다.
연구팀은 3차원 게놈 구조를 기반으로 지금까지 기능이 명확하게 정의되지 않은 2만 7천여 개 이상의 질환 연관 유전 변이의 표적 유전자를 정의해 이들 변이의 기능을 예측했다. 나아가 각 질환의 표적 유전자 유사도에 기반해 질환과 질환 사이의 신규 관계를 규명했고, 이를 바탕으로 여러 질환에 공통으로 관여하는 신규 분자 기전을 제시했다.
정 교수는 “복합 질환 기전 규명을 위해 비전사 게놈의 중요성을 강조하고 존재하는 다수의 중요 유전변이를 3차원 게놈 구조 해독을 통해 규명 가능함을 보였다”라며 “이번 결과는 퇴행성 뇌 질환을 포함 다양한 복합 질환의 신규 기전 규명 및 표적 발굴에 활용될 것이다”라고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단 신진연구자지원사업, 보건복지부 질환극복기술개발사업, 서경배 과학재단의 지원을 통해 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 3차원 게놈 구조 모식도 (modified from Stefano et al., 2016)
2019.09.24
조회수 11236
-
김유천 교수, 암세포 사멸 유도하는 새 방식의 항암제 개발
〈 김유천 교수, 이대용 박사 〉
우리 대학 생명화학공학과 김유천 교수 공동 연구팀이 세포의 이온 항상성을 교란하는 새로운 원리로 암세포 자가사멸을 유도하는 항암제를 개발했다.
연구팀이 개발한 이온 교란 펩타이드는 세포의 활성산소 농도를 급격하게 높이고 소포체에 강력한 스트레스를 부여해 최종적으로 자가사멸을 유도할 수 있다. 또한, 물에 대한 용해성이 좋아 향후 임상에 적용 가능할 것으로 기대된다.
생명화학공학과 이대용 박사와 한양대학교 생명공학과 이수환 박사과정이 공동 1 저자로 참여하고, 한양대학교 생명공학과 윤채옥 교수가 공동 교신저자로 참여한 이번 연구결과는 국제 학술지 ‘어드밴스드 사이언스(Advanced Science)’ 7월 17일 자 표지논문(Back cover)으로 게재됐다. (논문명 : A helical polypeptide-based potassium ionophore induces endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis by perturbing ion homeostasis)
세포 안팎의 이온 기울기는 세포 성장 및 대사과정에 중요한 역할을 해, 세포 이온 항상성을 교란하게 되면 세포의 중요한 기능이 억제돼 자가사멸(Apoptosis)을 촉진할 수 있다.
기존의 이온 항상성 교란 물질은 물에 대한 용해도가 낮아 동물 실험에 적용하기 매우 어렵고 이온 항상성 교란을 통한 자가사멸 원리가 구체적으로 밝혀지지 않아 실제 적용에 한계가 있다.
연구팀은 수용성을 지니고 칼륨 이온을 운반할 수 있는 알파나선 펩타이드 기반 항암물질을 개발했다. 펩타이드 끝에 양이온성을 지니며 물에 잘 녹는 친수성이 강한 그룹과 칼륨 이온 운반이 가능한 그룹을 결합해 이온 수송 능력과 친수성을 동시에 지니게 했다.
이 항암 펩타이드는 세포 내의 칼륨 농도를 낮추는 동시에 세포 내 칼슘 농도를 증가시킨다. 증가한 세포 내 칼슘 농도는 세포 내의 활성산소 농도를 크게 높여, 소포체 스트레스를 일으키며 최종적으로 자가사멸을 유도한다.
연구팀은 종양을 이식한 실험용 동물 모델에 새로운 항암물질을 투여해 높은 항암 효과와 소포체 스트레스를 통한 자가사멸 신호를 확인해 암 성장을 저해할 수 있음을 증명했다.
연구를 주도한 이대용 박사는“이온 교란 펩타이드는 세포 내의 활성산소 농도를 크게 높여 세포 자가사멸을 유도하기 때문에 기존의 항암 치료보다 더 효과적일 것으로 기대한다”라고 말했다.
김유천 교수는 “새로운 기작으로 암세포를 사멸하는 항암 펩타이드는 기존 항암요법의 한계점을 대체할 수 있는 새로운 방법으로 사용될 것이라 기대한다”라고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단의 중견연구자지원사업을 통해 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. Advanced Science 표지
그림2. 동물 실험을 통한 소포체 스트레스를 통한 자가사멸 신호 규명
2019.08.01
조회수 16690
-
주영석 교수, 흡연과 무관한 폐암유발 돌연변이 유년기부터 발생 사실 밝혀
〈 주영석 교수 〉
우리 대학 의과학대학원 주영석 교수와 서울대학교 의과대학(학장 신찬수) 흉부외과 김영태 교수 공동 연구팀이 폐암을 일으키는 융합유전자 유전체 돌연변이의 생성 원리를 규명했다.
이번 연구는 흡연과 무관한 환경에서도 융합유전자로 인해 폐 선암이 발생할 수 있다는 사실을 밝힌 것으로, 비흡연자의 폐암 발생 원인 규명과 더불어 정밀치료 시스템을 구축하는 데 적용 가능할 것으로 기대된다.
우리 대학 출신 이준구 박사(現 하버드 의과대학 박사후연구원)와 박성열 박사과정이 공동 1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 ‘셀(Cell)’ 5월 30일 자 온라인판에 게재됐다. (논문명 : Tracing Oncogene Rearrangements in the Mutational History of Lung Adenocarcinoma) 또한, 이번 연구에는 하버드 의과대학, 한국과학기술정보연구원, 국립암센터 연구자들도 함께 참여했다.
흡연은 폐 선암의 가장 큰 발병 인자로 잘 알려졌지만 암 융합유전자 돌연변이, 즉 ALK, RET, ROS1 등에 의한 암 발생은 대부분 비흡연자에게서 발견된다. 융합유전자로 인한 환자는 전체 폐 선암 환자의 10% 정도를 차지하고 있지만, 이 돌연변이의 생성과정에 대해서는 알려진 것이 거의 없었다.
이전까지의 폐 선암 유전체 연구는 주로 유전자 지역을 규명하는 ‘엑솜 서열분석 기법’이 사용됐으나 연구팀은 유전자 간 부분들을 총망라해 분석하는‘전장 유전체 서열분석 기법’을 대규모로 적용했다.
연구팀은 138개의 폐 선암(lung adenocarcinoma) 사례의 전장 유전체 서열 데이터(whole-genome sequencing)를 생성 및 분석해 암세포에 존재하는 다양한 양상의 유전체 돌연변이를 찾아냈다. 특히 흡연과 무관한 폐암의 직접적 원인인 융합유전자를 생성하는 유전체 구조 변이의 특성을 집중적으로 규명했다.
유전체에 발생하는 구조적 변이는 DNA의 두 부위가 절단된 후 서로 연결되는 단순 구조 변이와 DNA가 많은 조각으로 동시에 파쇄된 후 복잡하게 서로 재조합되는 복잡 구조 변이로 나눌 수 있다.
복잡 구조 변이는 암세포에서 많이 발견된다. DNA의 수백 부위 이상이 동시에 절단된 후 상당 부분 소실되고 일부가 다시 연결되는 ‘염색체 산산조각(chromothripsis)’ 현상이 대표적 사례이다. 연구팀은 70% 이상의 융합유전자가‘유전체 산산조각 (chromothripsis)’ 현상 등 복잡 구조 돌연변이에 의해 생성됨을 확인했다.
또한, 연구팀은 정밀 유전체 분석을 통해 복잡 구조 돌연변이가 폐암이 진단되기 수십 년 전의 어린 나이에도 이미 발생할 수 있다는 사실을 발견했다.
세포의 유전체는 노화에 따라 비교적 일정한 속도로 점돌연변이가 쌓이는데 연구팀은 이를 이용하여 마치 지질학의 연대측정과 비슷한 원리로 특정 구조 변이의 발생 시점을 통계적으로 추정할 수 있는 기술을 개발했다. 이 기술을 통해 융합유전자 발생은 폐암을 진단받기 수십 년 전, 심지어는 10대 이전의 유년기에도 발생할 수 있다는 사실을 확인했다.
이는 암을 일으키는 융합유전자 돌연변이가 흡연과 큰 관련 없이 정상 세포에서 발생할 수 있음을 명확히 보여주는 사례이며, 단일 세포가 암 발생 돌연변이를 획득한 후에도 실제 암세포로 발현되기 위해서는 추가적인 요인들이 오랜 기간 누적될 필요가 있음을 뜻한다.
연구팀의 이번 연구는 흡연과 무관한 폐암 발생 과정에 대한 지식을 한 단계 확장했다는 의의가 있다. 향후 폐암의 예방, 선별검사 정밀치료 시스템 구축에 이바지할 수 있을 것으로 기대된다.
연구팀은 한국과학기술정보연구원의 슈퍼컴퓨터 5호기 누리온 시스템을 통해 유전체 빅데이터의 신속한 정밀 분석을 수행했다. 슈퍼컴퓨터 5호기는 향후 타 유전체 빅데이터 연구자들에게도 활용 가능할 것으로 보인다.
주영석 교수는 “암유전체 전장서열 빅데이터를 통해 폐암을 발생시키는 첫 돌연변이의 양상을 규명했으며, 정상 폐 세포에서 흡연과 무관하게 이들 복잡 구조변이를 일으키는 분자 기전의 이해가 다음 연구의 핵심이 될 것이다”라고 말했다.
서울대학교 의과대학 김영태 교수는 “2012년 폐 선암의 KIF5B-RET 융합유전자 최초 발견으로 시작된 본 폐암 연구팀이 융합유전자의 생성과정부터 임상적 의미까지 집대성했다는 것이 이번 연구의 중요한 성과이다”라고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단, 보건복지부 포스트게놈 다부처유전체사업/세계선도의과학자 육성사업, 서경배 과학재단 및 서울대학교 의과대학 교실지정기부금의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 흡연과 무관한 폐암에서 융합유전자에 의한 발암기전
그림2. 폐선암에서 관찰되는 다양한 복잡 구조 변이의 특성
그림3. 어린 나이에 생긴 융합유전자의 예시
2019.06.03
조회수 22232
-
조광현 교수, 대장암 항암제 내성 극복할 병용 치료타겟 발굴
〈 조광현 교수 연구팀 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 대장암의 항암제 내성을 극복할 수 있는 새로운 병용치료 타겟을 발굴하는 데 성공했다.
연구팀은 암세포의 복잡한 생체데이터를 분자 네트워크 관점에서 분석하는 시스템생물학 접근법의 중요성을 제시했다. 이 방법을 통해 암세포가 가지는 약제 내성의 원리를 시스템 차원에서 파악하고, 새로운 약물 타겟을 체계적으로 발굴할 수 있을 것으로 기대된다.
박상민 박사과정, 황채영 박사 등이 참여한 이번 연구결과는 국제학술지 ‘유럽생화학회저널(FEBS Journal)’의 4월호 표지논문으로 게재됐다. (논문명 : Systems analysis identifies potential target genes to overcome cetuximab resistance in colorectal cancer cells)
암은 흔하게 발생하는 대표적인 난치병으로 특히 대장암은 전 세계적으로 환자 수가 100만 명을 넘어섰고, 국내의 경우 서구화된 식습관과 비만 등으로 인해 발병률 증가 속도가 10년간 가장 높게 나타났다. 최근 급격한 고령화에 따라 대장암 환자의 발생률 및 사망률이 가파르게 증가할 것으로 예상되고 있다.
최근 암세포의 특정 분자만을 표적으로 하는 표적항암제가 개발돼 부작용을 크게 줄이고 효과를 높일 수 있지만, 여전히 약물에 반응하는 환자가 매우 제한적이며 그나마 반응을 보이더라도 표적 항암치료 후 약물에 대한 내성이 생겨 암이 재발하는 문제를 안고 있다.
또한, 환자별로 항암제에 대한 반응이 매우 달라 환자의 암 조직 내 유전자 변이의 특징에 따라 적합한 치료를 선택하는 정밀의학의 필요성이 커지고 있다. 대장암 역시 약물의 효과를 예측할 수 있는 유전자 바이오마커의 여부에 따라 적합한 표적항암제를 처방하는 시도가 이뤄지고 있다.
FDA 승인을 받은 대표적인 대장암 치료제인 세툭시맙(cetuximab)의 경우 약물 반응성을 예측하는 바이오마커로 KRAS 유전자 돌연변이의 유무가 활용되고 있는데 이 유전자 돌연변이가 없는 환자에게 처방을 권고하고 있다.
그러나 KRAS 돌연변이가 없는 환자도 세툭시맙 반응률은 절반 정도에 불과하고 기존 항암 화학요법 단독시행과 비교해도 평균 5개월의 수명을 연장하는 데 그치고 있다. 오히려 KRAS 돌연변이가 있는 환자에게서 반응성이 있는 경우가 보고되고 있다.
따라서 KRAS 돌연변이 유무 이외의 새 바이오마커가 요구되고 있으며 KRAS 돌연변이가 존재해도 내성을 극복할 수 있는 병용치료 타겟의 발굴이 필요하다.
조 교수 연구팀은 유전체 데이터 분석, 수학 모델링, 컴퓨터 시뮬레이션 분석과 암 세포주 실험을 융합한 시스템생물학 연구를 통해 세툭시맙 반응성에 대한 바이오마커로 다섯 개의 새로운 유전자(DUSP4, ETV5, GNB5, NT5E, PHLDA1)를 찾아냈다.
그리고 대장암세포에서 각 유전자를 실험적으로 억제한 결과 KRAS 정상 세포에서 발생하는 세툭시맙 내성을 모두 극복할 수 있었다.
특히 GNB5를 억제하면 KRAS 돌연변이가 있는 세포주에서도 세툭시맙 처리에 따른 약물내성을 극복할 수 있음을 밝혔다. 따라서 GNB5의 억제를 통해 대장암 환자의 KRAS 돌연변이 유무와 관계없이 세툭시맙에 대한 내성을 극복할 수 있어 GNB5가 효과적인 병용치료 분자 타겟이 될 수 있음을 증명했다.
연구팀이 제시한 유전자를 바이오마커로 활용하면 세툭시맙에 잘 반응할 수 있는 민감 환자군을 미리 선별해 치료할 수 있는 정밀의학의 실현을 앞당길 수 있다.
또한, 발굴된 유전자들을 표적화하는 신약개발을 통해 내성을 가지는 환자군에 대해서도 새로운 치료전략을 제시할 수 있다. 특히 세툭시맙 치료 대상에서 제외됐던 KRAS 돌연변이가 있는 환자군에 대해서도 GNB5의 억제를 통해 치료 효과를 가져올 수 있을 것으로 기대된다.
조 교수는 “지금껏 GNB5 유전자 조절을 대장암의 조합치료에 활용한 예는 없었다”라며 “시스템생물학으로 암세포가 가지는 약제 내성의 원리를 밝히고, 내성 환자군에 대한 바이오마커 동정 및 내성 극복을 위한 병행치료 타겟 발굴을 통해 정밀의학을 실현할 수 있는 새로운 가능성을 제시했다”라고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 바이오의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 유럽생화학회저널 4월 표지
2019.05.07
조회수 21454