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심각한 염증 부작용 없앤 새로운 알츠하이머병 치료제 개발
우리 대학 생명과학과 김찬혁, 정원석 교수 공동연구팀이 알츠하이머병에 대한 새로운 형태의 단백질 치료제를 개발했다고 22일 밝혔다.
연구팀은 세포 포식작용에 관여하는 단백질을 응용한 `Gas6 융합단백질'을 제작하고 이를 통해 알츠하이머병을 유발하는 베타 아밀로이드 플라크(단백질 응집체)를 제거할 수 있는 새로운 형태의 치료제를 개발했다. 기존의 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 항체 기반 치료제가 불확실한 치료 효과와 더불어 심각한 부작용을 일으키는 것이 보고되고 있는 가운데, 이를 근본적으로 극복할 수 있는 새로운 방식의 치료제를 연구팀은 제작한 것이다. 또한 해당 접근법은 향후 다양한 퇴행성 뇌 질환 및 자가면역질환 치료에 폭넓게 응용될 수 있을 것으로 기대된다.
생명과학과 박사과정 정현철, 이세영 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처 메디슨 (Nature Medicine)' 8월 4일 字 온라인 출판됐다. (논문명 : Anti-inflammatory clearance of amyloid beta by a chimeric Gas6 fusion protein).
알츠하이머병은 기억상실과 인지장애를 동반하는 노인성 치매의 대표적 원인이다. 최근 국내 언론에 잘못 알려진 바와는 달리, 알츠하이머병은 뇌에 쌓이는 베타 아밀로이드 응집체 (비정상적으로 39~43개의 아미노산으로 잘려진 아밀로이드 조각들의 응집체)에 의한 시냅스 손상과 세포 독성으로 발병한다는 것이 학계 및 의료계의 정설이다. 이러한 정설에 의구심이 일었던 것은 아직까지 수많은 노력에도 불구하고 베타 아밀로이드를 제거하는 알츠하이머병 치료제가 성공적으로 개발되지 못했기 때문이었다. 최근 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 항체 기반 치료제인 아두헬름이 사상 처음으로 알츠하이머병의 근원 치료제로써 2021년 6월 미국에서 FDA 승인이 이뤄졌으나, 치료 효과 및 부작용에 관한 논란이 여전히 지속되고 있다.
아두헬름과 같은 항체 기반의 치료제를 처방받은 알츠하이머병 환자들에게서 나타나는 가장 큰 부작용은 뇌 부종 (ARIA-E) 및 뇌 미세혈관출혈 (ARIA-H)이다. 이러한 부작용은 뇌 염증과 밀접하게 관련돼 있는데, 이는 항체 기반 치료제들이 면역세포에서 발현되는 Fc 수용체를 통해 필연적으로 염증반응을 일으키기 때문으로 알려져 있다. 이 Fc 수용체는 다른 한편으로는 면역세포가 항체에 의한 포식작용을 통해 베타 아밀로이드 응집체를 제거하는데 필수적인 기능을 한다. 따라서 심각한 염증 부작용을 근본적으로 예방하면서 베타 아밀로이드 응집체를 효과적으로 제거하는 치료제를 개발하는 것은 알츠하이머병 치료의 오랜 딜레마였다.
연구팀은 이러한 문제를 기존 항체의 틀에서 벗어나 새로운 기전의 단백질 치료제를 디자인함으로써 해결했다. 우리 몸에는 끊임없이 죽어 나가는 세포들을 제거하기 위한 특수한 포식작용 경로가 존재하는데, 연구팀은 이에 관여하는 Gas6라는 단백질을 인위적으로 조작해 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 융합단백질을 제작했다. 연구팀은 실험을 통해 이 융합단백질(anti-Abeta-Gas6)이 뇌 안에서 선택적으로 베타 아밀로이드를 제거함과 동시에 염증반응을 오히려 억제한다는 것을 증명했다.
또한 알츠하이머 질병 쥐 모델을 통해 연구팀이 개발한 융합단백질이 미세아교세포와 별아교세포를 동시에 활용해 뇌 속에 축적된 베타 아밀로이드의 양을 현저하게 줄이는 것을 발견했다. 이는 기존의 항체 치료제가 미세아교세포를 통해서만 베타 아밀로이드를 줄일 수 있는 것에 비해 뚜렷한 이점으로 보인다. 동시에 연구팀은 Gas6 융합단백질이 항체 치료제에 의해서 더 악화되는 미세아교세포에 의한 과도한 시냅스 제거 현상을 획기적으로 억제할 수 있음을 밝혔다. 더 나아가, Gas6 융합단백질을 주입한 알츠하이머 질병 쥐 모델에서는 손상된 인지능력 및 기억력이 항체 치료제보다도 높은 수준으로 회복되는 결과도 확인했다.
추가로 기존의 항체 기반 치료제를 처방받은 알츠하이머 환자에게서 나타났던 부작용인 뇌 미세혈관 출혈도, Gas6 융합단백질을 주입한 알츠하이머 질병 쥐 모델에서는 현저하게 감소하는 것을 연구팀은 증명했다.
따라서 연구팀이 개발한 융합단백질은 새로운 형태의 작용기전을 적용한 최초의 알츠하이머 질병 치료제이며, 이러한 형태의 치료제는 다양한 퇴행성 뇌 질환 및 자가 면역질환에 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
연구팀은 "지금까지 많은 항체 기반 치료제가 성공하지 못했던 이유는 뇌 조직 및 혈관에 쌓이는 베타 아밀로이드가 올바른 방식으로 청소되지 않았기 때문ˮ이라며 "Gas6 융합단백질을 통해서는 베타 아밀로이드가 염증반응 없이 청소되기 때문에 부작용이 낮을 뿐만 아니라 높은 인지기능의 향상도 기대할 수 있을 것ˮ이라고 말했다.
연구팀은 이번 Gas6 융합단백질 치료기술을 기반으로 2021년 8월에 일리미스테라퓨틱스(Illimis Therapeutics, 대표이사: 박상훈)를 설립했고, 향후 이를 통해 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 알츠하이머 치료제(GAIA-Abeta, ILM01) 개발뿐 아니라, 표적을 타우 등으로 치환하는 치료제도 개발하여 다양한 확장 및 임상 개발을 계획하고 있다.
한편 이번 연구는 KAIST 글로벌 특이점 사업(프렙과제) 및 치매극복연구개발사업단 (KDRC, 단장: 묵인희)의 지원을 받아 수행됐다.
2022.08.22 조회수 7438 -
인공지능 기반 약물 가상 스크리닝 기술로 신규 항암 치료제 발굴 성공
우리 대학 생명과학과 김세윤 교수 연구팀이 `약물 가상 스크리닝 기술을 이용한 신규 항암 치료제 개발'에 성공했다고 12일 밝혔다.
이번 연구 결과는 국제 학술지인 `세포 사멸과 질병(Cell Death & Disease)'에 지난 7월 12일 字 온라인 게재됐다.
※ 논문명 : Lomitapide, a cholesterol-lowering drug, is an anticancer agent that induces autophagic cell death via inhibiting mTOR
※ 저자 정보 : 이보아 (한국과학기술원, 공동 제1 저자), 박승주 (한국과학기술원, 공동 제1 저자), 이슬기 (한국과학기술원, 제2 저자), 오병철 (가천대학교 의과대학, 공동 저자), 정원석 (한국과학기술원, 공동 저자), 손종우 (한국과학기술원, 공동 저자), 김세윤 (한국과학기술원, 교신저자), 포함 총 10명
`엠토르(mTOR)'라고 알려진 신호전달 단백질은 많은 암세포에서 활성이 비정상적으로 높아져 있으며 또한 암뿐만 아니라 당뇨, 염증 및 노화와 같은 다양한 질병에서 핵심적인 역할을 한다. 특히 암을 유발하는 다양한 신호전달 경로가 엠토르 단백질을 통해 매개되기 때문에 많은 제약사에서 항암 치료제 개발의 목적으로 엠토르 저해제 개발에 많은 투자를 하고 있다.
자가포식(autophagy, 오토파지)으로 알려진 생명 현상은 세포 내 엠토르 단백질에 의해 활성 조절이 정교하게 매개되는 것으로 잘 알려져 있다. 자가포식이란 `세포가 자기 살을 먹는다'는 의미로, 영양분이 과도하게 부족하거나 세포 내외적 스트레스 조건에 처한 경우, 세포가 스스로 내부 구성물질들을 파괴해 활용함으로써 세포 내 항상성을 유지하는 일종의 방어기전이다.
이러한 자가포식 활성의 조절은 양날의 칼과 같이 작용하는 것으로 알려져 있으며, 이는 암, 당뇨와 같은 질환의 발생 및 치료에 이용 가능하다고 주목받고 있다. 암세포에 과도하게 활성화돼있는 엠토르 단백질의 활성을 저해하면 자가포식을 과도하게 증가시킬 수 있으며 이를 통해 암세포의 세포 사멸이 유도될 수 있다는 사실이 알려져 있으며 이를 바탕으로 자가포식 강화에 기반한 항암제 약물의 개발전략이 제시되고 있다.
이에 김세윤 교수 연구팀은 단백질의 3차원적 구조를 활용해 화합물과 표적 단백질 사이의 물리적 상호작용을 모델링하는 유효 결합 판별 기술에 기반한 약물 재창출 전략으로 엠토르 억제성 항암제 개발 연구를 수행했다.
약물 재창출은 이미 안전성이 검증된 FDA 승인 약물 또는 임상 진행 중인 약물군을 대상으로 새로운 적응증을 찾는 신약 개발 방식이다. 이 전략은 전통적으로 10년 이상 소요되는 신약 개발의 막대한 시간과 투자를 혁신적으로 단축할 수 있는 미래 시대 신약 개발전략이다.
연구팀은 FDA 승인 약물 또는 임상 시험 중인 약물에 기반한 데이터베이스를 통해 3,391종의 약물 라이브러리를 활용했다. 라이브러리의 모든 약물을 실험적으로 검증하기에는 연구비용과 시간이 많이 소요되므로, 3차 구조 모델링을 통한 유효 결합 판별 기술을 적용해 엠토르 활성 저해능력을 보이는 약물만 신속하게 스크리닝했다.
연구팀은 엠토르 단백질의 활성을 담당하는 효소 활성부위의 3차 구조 분석과 인공지능 기반 유효 결합 판별 기술을 도입해 후보 물질 발굴의 정확도와 예측도를 높이는 데 성공했다. 그리고 3차 구조를 타깃으로 약물 결합 분석 모듈을 도입해 가상 스크리닝의 정확도와 예측도를 높이는 데 성공했다. 이번 연구를 통해 개발된 기술의 가장 큰 특징은 타깃 단백질과 약물 간의 3차 구조 정보를 이용해 많은 양의 후보 성분들을 빠르고 정확하게 분석하고 결합 여부를 예측할 수 있는 것이다.
우리 대학 생명과학과 이보아 박사, 박승주 박사는 현재 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 치료제로서 임상에서 판매, 활용되고 있는 로미타피드(lomitapide) 약물의 엠토르 활성 억제 가능성을 예측했다. 연구팀은 생화학적 및 세포 생물학적 분석을 통해 로미타피드에 의한 엠토르 효소활성의 억제효능을 검증하는 데 성공했다. 대장암, 피부암 등의 암세포에 로미타피드를 처리할 경우, 암세포의 엠토르 활성이 효과적으로 억제되고 이후 과도한 자가포식이 유도됨으로써 암세포 사멸효과가 발생함을 다각적으로 확인해 로미타피드의 항암 효능을 확립했다.
또한 대장암 환자로부터 유래한 암 오가노이드(organoid)에 로미타피드를 처리할 경우, 기존의 화학 항암 치료제 대비 우수한 암세포 사멸 능력을 보였다. 나아가 최근 차세대 고형암 치료용 항암 전략으로 주목받고 있는 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)와 로미티피드를 병행할 경우, 면역관문억제제의 단독 처리 대비 비약적으로 개선된 시너지 항암효과를 나타냄을 동물모델 연구를 통해 검증하는 데 성공했다.
연구팀이 발굴한 로미타피드의 항암 효능 성과는 향후 엠토르 억제 및 자가포식 기반 항암제 개발 및 임상적 활용에 적극 활용될 것으로 기대된다.
이러한 연구성과는 벤처창업으로 연계돼 이보아 박사, 박승주 박사, 이슬기 박사는 인공지능 기반 신약개발 전문기업 `에아스텍'을 공동창업했으며 중소벤처기업부 팁스(TIPS) 창업지원 프로그램에 선정되는 등 활발한 연구개발을 수행하고 있다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 중견연구자지원사업, 선도연구센터, 창의도전연구사업 및 KAIX 포스트닥펠로사업의 지원을 받아 수행됐다.
2022.08.12 조회수 8162 -
노화된 뇌에서 생겨난 비정상적 별아교세포 '아프다(APDA)' 발견
우리 연구진이 노화 및 치매 뇌에서 기억 중추인 해마 특이적으로 비정상적 별아교세포가 생겨나는 것을 최초로 관찰하고 그 원인을 규명했으며 이들은 신경 세포의 연결점인 시냅스의 숫자 및 기능 유지에 악영향을 줄 수 있음을 밝혔다. 이는 노화에 따른 인지 기능 저하를 일으키는 새로운 원인을 제시해 뇌 기능 회복에 활용이 기대된다.
우리 대학 생명과학과 정원석 교수와 이은별 박사, 정연주 박사 연구팀이 노화된 뇌에서 기존에 알려지지 않은 새로운 종류의 별아교세포를 발견했고, 이들이 세포 내 단백질 항상성이 손상돼 시냅스 생성 및 제거와 같은 기본적 능력이 결여돼있음을 밝혀 노화 관련 네이처 자매지인 `네이처 에이징(Nature Aging)'에 공개했다고 8일 밝혔다.
정원석 교수 연구팀은 이전 연구를 통해 비신경세포인 별아교세포가 신경세포의 시냅스를 만들 수도 또는 제거할 수도 있음을 밝힌 바 있다. 하지만, 이 같은 별아교세포의 기능이 노화 과정에서 어떻게 변화하는지는 알려지지 않았다.
☞ 시냅스(synapse): 뉴런(신경세포) 간 또는 뉴런과 다른 세포 사이의 접합 관계나 접합 부위를 말한다. 뉴런이 모여 있는 곳, 즉 뇌와 척수에 집중되어 있다.
연구팀은 노화된 뇌에서 별아교세포의 기능 변화를 이해하고자 단일 세포RNA 시퀀싱을 수행했고, 그 결과 기존에 노화 및 질병 뇌에서 존재한다고 알려진 염증성 별아교세포가 아닌 새로운 종류의 별아교세포가 존재함을 발견했다.
흥미롭게도 이들은 뇌에서 단기 기억을 저장한다고 알려진 해마에서만 노화 과정에서 선택적으로 생겨났으며, 이들 세포 내에는 불필요한 단백질을 제거하는 기전으로 알려진 자가포식(autophagy) 과정에서 생겨나는 오토파고좀(autophagosome)이 무분별하게 축적돼 있음을 밝혔다. 오토파고좀은 자가포식 과정에서 생겨나는 주머니 형태의 세포 소기관으로 세포내 불필요한 물질을 제거하기 위한 자가포식소체를 일컫는다. 이 같은 특징을 나타내기 위해서 연구진들은 중의적인 표현으로 새로 발견한 별아교세포를 `아프다(APDA: AutoPhagy-Dysregulated Astrocyte)' 세포로 명명했다.
별아교세포는 미세한 잔가지들을 통해서 수만 개의 시냅스를 감싸고 있으며, 글루타메이트(glutamate) 및 가바(GABA)와 같은 신경 전달 물질 및 다양한 이온들의 농도를 조절하는 역할을 수행함이 알려져 있다. 놀랍게도 APDA 세포들에서는 다양한 단백질들이 본래 위치에서 벗어나 오토파고좀에 갇혀 있는 현상이 발견됐으며 이로 인해 별아교세포가 시냅스를 만들거나 제거하는 능력이 모두 상실돼있음을 발견했다.
연구진은 자가포식 작용이 비정상적으로 조절되고 있음에 착안해 자가포식 작용에 영향을 주는 다양한 기전을 연구한 결과, 노화가 진행될수록 해마에 존재하는 별아교세포에서만 엠토르 (mTOR: 세포의 성장과 분열을 조절하는 단백질 합성의 신호체계)와 프로테아좀 (proteasome: 단백질 분해 효소 복합체) 활성도가 크게 감소함을 확인하였다. 이 두 기전은 원래 자가포식 작용을 제어하는 기전으로 알려져 있었는데 노화가 진행됨에 따라 다른 세포보다도 별아교세포에서 엠토르와 프로테아좀 기능이 감소함에 따라 자가포식 작용이 무분별하게 발생함을 밝힌 것이다. 그뿐만 아니라 이렇게 만들어진 오토파고좀들이 원래는 리소좀(lysosome)에 의해 분해돼 제거되나, APDA 세포들은 리소좀의 활성마저도 감소해 있음을 보였다.
이로써 세포 내 단백질 항상성을 조절하는 중요한 세 가지 기전 (엠토르, 프로테아좀, 리소좀)들이 모두 해마에 존재하는 별아교세포에서 노화에 따라 선택적으로 감소함에 따라, APDA 세포가 생겨남을 연구진은 보였다. 연구진은 실제 노화가 일어나지 않은 9개월령 쥐에게서도 엠토르 및 프로테아좀을 약물로써 감소시켰을 때 인위적으로 노화된 뇌에서 발견되는 APDA 세포를 만들 수 있음을 확인했다.
놀랍게도 연구진은 이러한 비정상적인 APDA 세포의 주변에 있는 시냅스들이 제대로 배열돼 있지 못하고 또한 그 숫자가 감소해 있음을 발견해 노화된 뇌에서 발생하는 시냅스 손상 및 뇌인지 기능 저하가 비정상적인 기능을 가진 APDA 세포에서 기인 할 수 있음을 제시했다. 또한 연구진은 치매 모델 쥐에서는 이 같은 APDA 세포가 정상 쥐의 노화 과정에서 보다 훨씬 더 빨리 해마에서 생겨남을 발견해 이들이 치매에서 나타나는 인지 기능 저하에도 역할을 할 수 있음을 보였다.
현재 노화된 뇌나 퇴행성 뇌 질환에서 교세포의 연구는 주로 염증성 교세포와 이들의 역할에 집중돼왔다. 연구팀의 이번 발견은 노화 및 치매 뇌에서 염증성 별아교세포와는 전혀 다른 종류의 비정상적 별아교세포가 존재함을 밝힌 첫 번째 연구 결과이며, 이들이 시냅스의 항상성을 무너뜨릴 수 있음을 제시했다.
연구팀은 이번 연구가 현재 노화를 극복하기 위해 엠토르를 전체적으로 억제하려는 현재 패러다임이 오히려 비정상적인 APDA 세포의 생성을 촉진할 수도 있음을 시사한다고 언급하며, 향후 연구에서는 노화 극복 방안이 세포 특이적으로 세분화돼야 함을 강조했다.
우리 대학 생명과학과 이은별 박사과정 학생과 정연주 박사 후 연구원이 공동 제1 저자로 참여하고, 정원석 교수가 교신저자로 참여한 이번 연구는 국제학술지 `네이쳐 에이징 (Nature Aging)'에 지난 8월 1일 자로 온라인 공개됐으며 (논문명: A distinct astrocyte subtype in the aging mouse brain characterized by impaired protein homeostasis), 같은 저널에 News & Views (Astrocytic traffiic jams in the aging brain)에도 소개됐다.
한편, 이번 연구는 삼성미래기술육성재단과 치매극복연구개발사업단의 도움을 받아 진행됐다.
2022.08.08 조회수 7378 -
성장 조절하는 인슐린 유사성장 인자의 비밀을 밝히다
인슐린유사성장인자(Insulin-like Growth Factor, IGF)는 인슐린과 유사한 분자구조를 가진 호르몬으로, 신체의 유지와 신진대사에 관여하며, 특히 태아 및 소아·청소년기 성장에 중요한 역할을 한다. 인슐린유사성장인자의 결핍은 느린 성장, 작은 체구, 지연된 발육과 같은 성장기 발달 장애, 그리고 성인에게는 골밀도와 근육강도 저하 등의 증상으로 나타난다. 인슐린유사성장인자의 과잉은 거인증 혹은 말단 비대증을 유발하고 다양한 성인병 위험도를 증가시킨다. 인슐린유사성장인자는 신체의 발달을 촉진시키는 작용 외에도 인슐린과 협동하여 혈당을 조절하는 작용도 하며, 종양의 발생에도 관여함이 알려져 있어, 인슐린유사성장인자의 작동 원리를 밝히기 위한 다양한 연구가 국내외에서 활발하게 진행 중이다.
우리 대학 의과학대학원 김호민 교수(기초과학연구원 (IBS), 바이오분자 및 세포구조연구단, Chief Investigator)는 인슐린유사성장인자 복합체의 3차원 분자구조를 규명하고, 인슐린유사성장인자 복합체의 조립과정 및 인슐린유사성장인자 활성화 메커니즘을 제시했다. 본 연구 결과는 성장과 대사에 관련된 다양한 질병에 대한 이해를 높이고 진단·치료제 개발에도 기여할 것으로 기대된다.
인슐린유사성장인자는 다양한 조직 세포막에 분포하는 인슐린유사성장인자 수용체를 활성화시켜 세포분열, 세포 증식·분화와 생존을 조절한다. 하지만 인슐린유사성장인자는 단독으로는 매우 불안정하여 체내반감기가 10분이 채 되지 않는다. 이 때문에 혈중 인슐린유사성장인자의 70% 이상은 체내에서 12시간 이상 머무를 수 있도록 인슐린유사성장인자 결합단백질들인 IGFBP 단백질(IGF Binding Protein), ALS 단백질(Acid labile subunit)과 결합하여 안정한 삼중복합체 형태로 존재한다.
IGFBP 단백질과 ALS 단백질은 인슐린유사성장인자와 결합하는 운반체 역할 뿐만 아니라 인슐린유사성장인자의 생물학적 작용을 조절하는 중요한 기능도 수행한다. 즉, 인슐린유사성장인자 삼중복합체(IGF1/IGFBP3/ALS)는 생체 내에서 아주 정교하게 조립되고, 필요시에만 활성화되어 적절하게 성장조절 효과를 나타낼 수 있게 된다. 이 때문에 인슐린유사성장인자와 이들 결합단백질의 혈중 농도는 성장호르몬결핍증, ALS 결핍증과 같은 성장관련 질환을 평가하는데 검사항목으로도 이용되고 있다.
연구진은 인슐린유사성장인자 삼중복합체의 3차원 분자구조를 초저온투과전자현미경(cryo-EM)을 활용하여 규명하고, 각 구성요소 간의 상호작용을 밝혀냈다. 특히, 인슐린유사성장인자가 IGFBP 단백질에 둘러쌓여 이중복합체를 이루고 있으며, 말발굽 모양의 ALS 단백질이 이중복합체를 한번 더 감싸는 안정된 구조로 인해 인슐린유사성장인자가 체내에서 쉽게 분해되지 않는 것을 발견했다.
또한, 다양한 생화학적 실험 방법을 통해 인슐린유사성장인자 삼중복합체의 순차적 조립과정과 삼중복합체로부터 인슐린유사성장인자가 분리되어 인슐린유사성장인자 수용체를 활성화시키는 분자 메커니즘을 규명했다. 인슐린유사성장인자 삼중복합체에 포함된 IGFBP 단백질이 생체 내 단백질분해효소에 의해 잘리면, IGFBP 단백질의 C-말단이 떨어져나가면서 불안정한 중간 삼중복합체가 형성된다. 이 과정이 인슐린유사성장인자가 활성을 나타내게 하는 핵심 과정임을 새롭게 발견했다.
김호민 교수는 “첨단 초저온투과전자현미경을 활용하여 고해상도 분자구조를 규명한 연구성과”라며, “인슐린유사성장인자 삼중복합체의 분자구조와 활성화 메커니즘은 향후 청소년기 성장 관련 연구 또는 인슐린유사성장인자 관련 질환의 진단 및 치료제 개발에 크게 기여할 것으로 기대한다.”라고 말했다.
이번 연구는 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 17.69)’ 온라인 판 7월 30일 자에 게재되었다.
2022.08.04 조회수 12746 -
대규모 한국인 자폐증 가족 유전체 연구를 통한 새로운 자폐 유전변이 최초 발견
우리 대학 의과학대학원 이정호 교수와 바이오및뇌공학과 최정균 교수, 생명과학과 김은준 교수(IBS 시냅스뇌질환연구단장), 분당서울대병원 유희정 교수, KISTI 공동 연구팀이 아시아 최초로 대규모 한국인 자폐증 가족 코호트를 모집하고 전장 유전체 분석을 실시해 자폐증 유발 유전변이가 단백질을 암호화하지 않는 유전체 영역인 비-부호화 영역에서 발생할 수 있다는 사실을 규명했고, 이를 통해 자폐증 원인의 새로운 이해와 치료 전기를 마련했다고 19일 밝혔다.
이번 연구내용은 세계적 정신의학 학술지 ‘분자 정신의학(Molecular Psychiatry)’에 7월 15일 자에 게재됐다.
자폐증은 사회적 의사소통 결핍이나 이상, 반복적이거나 틀에 박힌 행동 문제가 유아 시절 시작돼 거의 평생 지속되는 뇌 신경 발달장애로, 질환 발생의 근본적인 원인에 대한 이해가 매우 부족하며, 공식적으로 인정된 치료 약제가 전무하다. 자폐증 원인에 대한 이해의 필요성은 대중들의 높은 관심을 통해서도 가늠해볼 수 있는데, 예를 들어 최근 세간의 이목이 집중된 드라마 ‘이상한 변호사 우영우’의 주인공이 자폐증을 앓고 있다.
연구진은 자폐증 유발 유전변이가 비-부호화 유전체 영역에서 발생한다는 사실을 발견했으며, 이를 세계 최초로 한국인 자폐증 샘플로 제작한 인간 줄기세포를 이용해 증명했다. 자폐증의 근본 원인을 규명한 획기적인 연구 결과로서, 기존 연구의 한계를 뛰어넘어 그간 유전체 분야의 난공불락으로 여겨졌던 비-부호화 영역에 초점을 맞춘 혁신적인 발상으로 자폐증 치료의 새로운 전기가 마련될 것으로 예상된다.
연구진은 IBS와 한국연구재단, 국가바이오빅데이터 사업단의 지원을 통해 2011년부터 현재 3,708명에 달하는 자폐 환자와 그 가족들로 구성된 대규모 한국인 코호트를 구축하고 유전체 분석을 진행하고 있으며, 이번 연구 결과는 813명의 전장 유전체 염기서열 분석을 바탕으로 이뤄졌다. (그림 1)
유전체 데이터의 98% 이상을 차지하고 있으나 그간 자폐증 유전체 연구에서 조명받지 못했던 비-부호화 영역을 집중적으로 규명하고자, 연구진은 3차원 공간상의 염색질 상호작용(three-dimensional chromatin interaction)이라는 새로운 분석 방식을 사용했으며 (그림 2), 비-부호화 영역에서 발생한 유전변이가 멀리 떨어져 있는 자폐 유전자의 기능에 심각한 이상을 초래할 수 있음을 증명했다. (그림 3)
특히, 본 코호트의 한국인 자폐증 가족으로부터 직접 인간 줄기세포를 제작해 태아기 신경세포를 재현했으며, 이러한 생애 초기 신경 발달단계에서 비-부호화 영역의 유전변이에 의해 최대 500,000 base-pair(유전체 거리 단위) 이상 떨어져 있는 유전자의 발현이 비정상적으로 낮아지거나 높아질 수 있음을 세계 최초로 증명했다 (그림 4)
이번 연구 성과는 자폐증 유발 유전변이가 단백질을 부호화하지 않는 비-부호화 영역에서 발생해, 멀리 떨어져 있는 유전자의 기능에 영향을 미침으로써 신경 발달단계 초기부터 질병 발병에 기여한다는 획기적인 자폐증 원인에 대한 발견이다. 연구팀은 그간 단백질을 부호화하는 영역에만 쏠려 있던 정신질환 연구 풍토 속에서, 비-부호화 영역을 규명하는 방향으로 전환해야 자폐증 치료의 비밀을 풀 수 있다는 새로운 접근법을 제시했다.
IBS 시냅스뇌질환연구단(김은준 교수팀 프로젝트 제안 및 개시), 서울의대 및 분당서울대병원(유희정교수팀 코호트 구축 및 임상 평가), KISTI(대용량 컴퓨팅 리소스 및 유전체 데이터 분석 파이프라인 제공), KAIST (이정호 교수팀, 최정균 교수팀 비-부호화 영역 유전변이 분석) 공동 연구팀이 통합된 유전체-임상 데이터에 대해 3차원 공간상의 염색질 상호작용 분석을 통해 비-부호화 영역에서 발생한 유전변이가 자폐증 발병에 기여함을 규명했다.
이는 순수 국내의 임상가와 기초과학자, 생물정보학 전문가의 융합연구로 이루어낸 성과이며, 아시아 최초의 대규모 전장-유전체 데이터 기반 코호트 구축과 유전체 분석 모델의 기틀을 마련함으로써 대한민국 유전체 연구의 선도적인 역할을 한 것이다. 자폐 유전체 연구는 지난 10년간 북미와 유럽을 위주로 대규모로 진행됐으나, 한국을 비롯한 아시아에서는 상대적으로 연구가 덜 진행됐다.
논문의 공동 제1 저자인 KAIST 의과학대학원 졸업생 김일빈 박사는 “신경발달장애 중 자폐증은 특히 치료가 어려운 것으로 알려져 있는데, 발병 원인 중 하나로 지목되는 유전체 영역의 이상을 한국인 고유의 데이터를 사용해 순수 국내 연구진들의 힘으로 발견해냈다는 데 큰 의미가 있으며, 이 연구 성과가 언젠가는 이루어질 자폐증 치료제 개발을 위한 작은 발판이 되길 바란다”라고 말했다. 분당서울대병원의 유희정 교수도 “우리나라 연구진의 힘을 모아 자폐증의 비밀을 풀기 위한 첫걸음을 내딛었다. 연구에 참여해 준 당사자와 가족들의 헌신으로 이룬 일이라고 생각한다. 하지만 우리가 자폐증의 발병 기전을 완전히 이해하고 나아가 치료제를 개발하기 위해서는 아직 연구해야 할 것이 많다. 유전체 연구에 대한 국가 차원의 지원이 절실하며, 자폐증을 가진 분들과 가족들의 관심도 꼭 필요하다”는 점을 강조했다.
한편 이번 연구는 서경배과학재단, 한국연구재단, 보건산업진흥원사업을 통해 수행됐다.
2022.07.19 조회수 8445 -
대량의 고농도 일산화탄소를 고부가가치 바이오케미칼로 전환하는 기술 개발
우리 대학 생명과학과 조병관 교수 연구팀이 산업 부생가스 등으로 대량 발생하는 고농도의 일산화탄소를 고부가가치 바이오케미칼로 전환할 수 있는 생체촉매 기반 C1 바이오 리파이너리 기술*을 개발했다고 14일 밝혔다.
* 제철 공정과 같은 산업공정에서 발생하는 부생가스, 합성가스는 다량의 일산화탄소, 이산화탄소 등의 탄소 1개로 이루어진 C1 가스로 구성되어 있음. 이러한 C1 가스를 미생물과 같은 생체촉매를 활용하여 다양한 화학물질로 전환하는 공정을 C1 가스 바이오 리파이너리(bio-refinery) 기술이라고 함.
최근 탄소 포집 및 전환과 같은 기술들에 대한 산업계의 요구가 커지는 가운데, 미생물을 활용한 친환경 생체촉매 기술이 크게 성장하고 있다.
조병관 교수 연구팀은 아세토젠 미생물을 생체촉매로 활용한 C1 가스 바이오 리파이너리 기술을 개발했다. 이 미생물들은 혐기성 미생물들로 우드-융달 대사회로라는 매우 독특한 대사회로를 이용하여 C1 가스로부터 아세트산을 만드는 미생물로 알려져 있다.
이러한 아세토젠 미생물을 생체촉매로 활용해 산업 부생가스를 활용하는 기술에는 한 가지 문제가 있는데, 바로 독성가스인 일산화탄소의 농도다. 이 미생물은 60% 이상의 고농도 일산화탄소 조건에서는 생명 활동이 크게 저해를 받기 때문에, 생체촉매로써 사용할 수 없게 된다. 다양한 산업에서 발생하는 C1 가스는 공정 과정에 따라 10~70% 정도의 일산화탄소가 포함돼있는데, 특히 철강산업 공정에서 발생하는 고로가스(BFG)에는 약 60%가 넘는 일산화탄소가 포함돼 있다. 따라서, 미생물 기반 고효율 생체촉매 개발을 위해서는 일산화탄소에 대한 저항성을 높이는 것이 필수적으로 선행돼야 한다.
연구팀은 아세토젠 미생물 중 하나인 유박테리움 리모좀(Eubacterium limosum) 균주를 고농도 일산화탄소 조건에 지속적으로 노출해 일산화탄소에 대한 내성이 뛰어난 돌연변이체(ECO2)를 발굴했는데, 해당 돌연변이체는 일산화탄소가 약 60% 이상 포함된 합성가스 조건에서 야생형 미생물보다 약 6배 정도 빠른 성장 속도를 보였다. 이러한 성장 속도는 현재까지 보고된 아세토젠 미생물 중 고농도 일산화탄소 조건(CO 함량 60% 이상)에서 전 세계에서 가장 빠른 속도다.
연구팀은 위의 돌연변이 미생물의 유전체 서열분석을 통해 아세틸 조효소 A 합성 단백질(acetyl-CoA synthase)을 암호화하는 유전자(acsB) 내 돌연변이가 발생한 것을 규명하고, 인공지능 기반의 구조예측을 통해 이러한 변이가 일산화탄소 내성 및 고정률 향상을 유도했음을 밝혔다.
연구팀은 일산화탄소에 대한 내성이 향상된 ECO2 돌연변이 미생물에 2,3-부탄다이올(2,3-butanediol, 2,3-BDO)* 생합성 경로를 도입해 C1 가스를 C4 화학물질로 전환할 수 있는 미생물 기반 생체촉매 시스템을 개발했다. ECO2 기반의 생체촉매가 가스 발효과정을 통해 야생형 미생물 대비 약 6.5배 정도의 높은 2,3-BDO 생산성을 보여줌으로써, C1 가스를 효율적으로 C4 화학연료로 전환하는데 성공했다.
*2,3-부탄다이올(2,3-butanediol, 2,3-BDO): 농업용 자재, 식품첨가제, 의약품 첨가제, 고분자 첨가제 등 활용 범위가 광범위한 바이오케미칼
연구를 주도한 조병관 교수는 “산업공정 과정에서 발생하는 C1 가스는 일산화탄소, 이산화탄소 등의 혼합가스로, 이를 직접적으로 미생물이 이용하기 위해서는 일산화탄소에 대한 내성 및 전환율 향상이 필수적이다”라고 설명했으며, “다양한 합성생물학 기술들 활용하면 아세토젠 미생물 생체촉매의 활용도를 더욱 개선할 수 있으며, 이러한 고효율 C1 가스 전환 생체촉매 연구는 C1 가스 바이오 리파이너리의 핵심 원천기술로 다양한 산업현장에 적용할 수 있을 것”라고 밝혔다.
생명과학과 진상락(석박사통합과정), 강슬기(박사과정) 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 ‘화학 공학 저널(Chemical Engineering Journal, 영향력지수 14.66)’에 6월 22일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명: Development of CO gas conversion system using high CO tolerance biocatalyst)
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 C1 가스 리파이너리 사업단의 지원을 받아 수행됐다.
2022.07.15 조회수 8354 -
항암치료용 인공탄수화물 기반 나노의약 개발
우리 대학 생명과학과 전상용, 화학과 이희승 교수 공동연구팀이 인공탄수화물(artificial glycopolymer) 라이브러리 플랫폼을 이용해 항암치료용 나노의약(nanomedicine) 개발에 성공했다고 12일 밝혔다.
세포막을 둘러싸고 있는 다양한 형태의 당 사슬 집합체를 글라이코칼릭스(glycocalyx)라고 한다. 특히, 암세포 및 암종에 따라 특이적인 글라이코칼릭스는 여러 가지 당에 대해 다른 결합력을 가진다. 이에 착안해 연구팀은 자연에 가장 많이 존재하는 다섯 가지의 당들을 조합해 31가지의 인공탄수화물 후보군들을 합성한 후 최종적으로 30나노미터 크기의 인공탄수화물 기반 나노입자(glyconanoparticle) 라이브러리를 구축했다.
연구팀은 구축된 인공탄수화물 나노입자 라이브러리 스크리닝을 통해 표적 하고자 하는 암세포에 특이적으로 결합하는 나노입자 후보군을 선별했다. 선별된 인공탄수화물 나노입자 후보군을 암 동물모델에서 표적능 및 치료효능을 평가함으로써 표적 항암치료용 나노의약 개발에 적용할 수 있다는 것을 연구팀은 세계 최초로 제시하고 구현해냈다.
생명과학과 황창희 박사과정, 화학과 홍정우 박사과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 재료공학 분야 최정상급 학술지인 `어드밴스드 머티리얼즈(Advanced Materials, ISSN: 0935-9648 print, 1521-4095 online, Impact Factor: 32.086)' 6월 20일 字 온라인판에 게재 및 표지 논문 (Inside Back Cover)으로 선정됐다.
(https://doi.org/10.1002/adma.202203993. 논문명: Systematic Screening and Therapeutic Evaluation of Glyconanoparticles with Differential Cancer Affinities for Targeted Cancer Therapy)
당사슬(glycan)은 살아있는 모든 세포의 표면에 두드러지게 발현되며 세포 신호, 분자 인식 및 면역과 같은 수많은 과정에 광범위하게 참여한다고 알려져 있다. 종양세포의 경우 비정상적인 당사슬 패턴이 암 종마다 다르게 세포 표면에서 검출되고 있으며, 이러한 세포 표면에 존재하는 당사슬 층은 암세포의 전이(metastasis) 및 증식(proliferation) 등에 중요한 역할을 한다.
연구팀은 암세포 표면에 존재하는 이러한 비정상적 당사슬과 선택적으로 결합할 수 인공탄수화물 기반 나노입자 라이브러리 플랫폼을 개발하였다. 연구팀은 자연에 흔히 존재하는 다섯 가지의 당류인 글루코스 (glucose; Glc), 갈락토스 (galactose; Gal), 만노스 (mannose; Man), 글루코사민 (N-acetyl glucosamine; GlcNAc), 갈락토사민 (N-acetyl galactosamine; GalNAc) 들을 조합해 당사슬을 모방하는 31가지의 새로운 인공탄수화물들을 합성하였고 이로부터 나노크기의 인공탄수화물 나노입자들을 제조하였다.
연구팀은 암세포 및 종양 동물모델에서의 스크리닝 결과들을 바탕으로 특정 당 조합으로 이루어진 인공탄수화물 나노입자 높은 암-표적능을 보인다는 것을 최초로 검증하였다. 나아가 암-표적능이 뛰어난 인공탄수화물 나노입자에 항암제를 선적하여 목표로 하는 종양을 광열치료(photothermal therapy) 및 화학요법(chemotherapy)을 통해 효과적으로 치료할 수 있음을 동물실험에서 보여주었다.
전상용 교수는 "이번에 개발한 인공탄수화물 기반 나노입자 플랫폼은 암을 표적하는 나노의약 개발에 적용했지만, 암이 아닌 다른 질병이나 특정 장기 표적형 나노의약 개발에도 확장할 수 있어 후속 연구를 수행 중이다ˮ라고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단의 리더연구사업(종양/염증 미세환경 표적 및 감응형 정밀 바이오-나노메디신 연구단) 및 선도연구센터사업(멀티스케일 카이랄 구조체 연구센터, CMCA)의 지원을 받아 수행됐다.
2022.07.12 조회수 8566 -
질병 세포만 찾아 교정치료 가능한 유전자 가위 시스템 개발
우리 대학 의과학대학원 이지민 교수 연구팀이 한국과학기술연구원(KIST) 오승자 선임연구원, 강원대학교 이주용 교수와 공동 연구를 통해 질병 세포에서만 핵 내 유전자 교정을 수행할 수 있는 유전자 가위 시스템(CRISPR/Cas9)을 개발했다고 14일 밝혔다.
연구팀은 세포 내 마이크로RNA가 특정 서열을 인식해 절단한다는 특성을 활용해, 질병 세포에서 과발현되는 마이크로RNA에 의해 특이적으로 절단될 수 있는 링커를 연결한 유전자 가위 시스템을 설계했다. 이렇게 설계된 시스템은 질병 세포 특이적 마이크로RNA가 적은 정상세포에서는 세포질에 머물러 유전자 교정을 수행하지 않지만, 질병 세포에서는 링커가 절단되면서 유전자 가위가 세포핵으로 들어가 유전자 교정을 수행할 수 있다.
이러한 플랫폼은 유전자 가위를 질병 세포에서만 기능 할 수 있게 해 정상세포와 질병 세포가 혼합돼있는 실제 환자에게도 효과적인 유전자 교정 치료를 진행할 수 있을 것으로 기대된다.
KIST 신철희 박사와 우리 대학 의과학대학원 박수찬 연구원이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `뉴클레익 엑시드 리서치(Nucleic Acids Research, IF 16.971)' 온라인판에 지난달 30일 자 출판됐다. (논문명 : Cytosolic microRNA-inducible nuclear translocation of Cas9 protein for disease-specific genome modification).
마이크로RNA는 유전자를 전사 후 조절하는 19~24 뉴클레오티드(DNA나 RNA의 기본 단위) 길이의 RNA다. 마이크로RNA는 DNA로부터 전사된 메신저 RNA에 아르고너트(Argonaute; Ago) 단백질을 통해 결합하며, 결합한 메신저 RNA를 절단한다. 마이크로RNA의 비정상적인 발현이 다양한 질병에서 보고되고 있으며, 질병의 치료를 위한 표적 바이오마커로 많이 연구되고 있다.
다양한 질병에서 마이크로RNA를 표적으로 하는 치료법들이 빠르게 연구되고 있지만, 치료 물질의 전달 및 투여량의 문제, 세포 독성 및 비정상적 면역 반응 활성화 등의 문제가 있다.
유전자 가위 시스템은 단일 가이드 RNA(single guide RNA)를 조합해 정교한 유전자 교정을 수행하는 매우 효과적인 도구다. 하지만, 이 시스템의 실제 활용에는 기술적 한계들이 존재한다. 가장 큰 문제는 안정성 문제로, 표적 유전자가 아닌 다른 유전자를 편집하는 오프-타겟 이펙트(off-target effect)다. 또한, 다양한 세포가 혼합된 환경에서는 유전자 교정을 수행하기 어렵다.
연구팀은 이러한 문제를 해결하기 위해 질병 세포 본연의 생태를 활용하는 접근법을 고안했다. 연구팀은 핵 위치 신호(Nuclear localization signal; NLS)가 부착된 기존 유전자 가위(Cas9)에 핵 외 수송신호(Nuclear export signal; NES)를 연결한 질병 세포 마이크로RNA의 메신저 RNA 표적 서열을 결합한 유전자 가위를 제작했고, 이를 유전자 가위 `셀프 체크인'으로 명명했다.
연구팀은 인간 질병 세포에서 과발현되는 마이크로RNA-21의 표적 서열과 실험용 쥐의 마이크로RNA-294의 표적 서열을 연결한 유전자 가위의 인간 질병 세포 내 유전자 교정 기능을 비교했고, 마이크로RNA-21 표적 서열 연결 유전자 가위만이 세포 내 마이크로RNA-21에 의해 절단돼 핵까지 전달되어 기능을 수행할 수 있음을 확인했다.
연구팀은 다양한 폐암 세포에서 마이크로RNA-21의 발현량과 발암 단백질 Ezh2가 양의 상관관계가 있다는 것을 증명했고, `셀프 체크인'을 적용해 마이크로RNA-21이 과발현된 폐암 세포에서 발암 유전자 Ezh2의 유전자 교정을 성공적으로 수행했다.
또한, 암세포는 항암 약물에 지속해서 노출되게 되면, 약물 저항성을 획득하게 되는데, 연구팀은 폐암 세포에서 마이크로RNA-21과 Ezh2의 발현이 항암 약물 시스플라틴을 투여하면 오히려 증가함을 확인했다. 유전자 가위 셀프 체크인 기술을 통한 Ezh2 유전자 교정과 항암제(시스플라틴)의 병행 사용은 폐암 세포의 성장을 더욱 효과적으로 억제할 수 있음을 마우스 실험을 통해서 밝혔다.
연구팀이 개발한 유전자 가위 셀프 체크인 기술은 질병 세포에서만 기능하기 때문에, 오프-타겟 이펙트를 최소화할 수 있다는 장점이 있으며, 세포 내 시스템을 활용한다는 점에서 안정성이 높다고 할 수 있다. 또한, 단일 가이드 RNA 및 메신저 RNA 표적 서열을 상황에 맞게 교체해 사용할 수 있어, 다양한 질병에 적용이 가능할 것으로 기대된다.
연구팀은 "유전자 가위 셀프 체크인 기술은 기존 유전자 가위 시스템의 문제를 개선해, 높은 특이성을 가지고 질병 세포에 대한 유전자를 세포 특이적으로 교정할 수 있다는 것을 확인할 수 있다ˮ 라며 "다양한 질병 연관 마이크로RNA에 대응해 기술을 적용할 수 있을 것이다ˮ 라고 전했다.
한편 이번 연구는 삼성미래기술육성사업, 한국연구재단 이공분야기초연구사업 및 한국과학기술연구원 지원을 받아 수행됐다.
2022.06.14 조회수 11708 -
기존 개념을 깬 새로운 면역 T 세포 발견
우리 대학 의과학대학원 신의철 교수 연구팀이 우리 대학 의과학대학원 박수형 교수, 연세대학교 의과대학 주동진, 박준용 교수팀과 공동 연구를 통해 선천면역과 적응면역의 특성을 모두 지니는 새로운 유형의 `NK 유사 T 세포'를 간에서 발견하고 그 작용 특성을 규명했다고 8일 밝혔다.
이번 연구는, 그동안 면역학의 영역에서 이분법적으로 나눠져 있던 선천면역과 적응면역의 경계에서 작동하는 새로운 면역세포를 발견하고 그 특성을 밝힘으로써 인체의 면역 반응을 새로운 시각에서 바라볼 수 있게 했다는 점에서 큰 의의가 있다.
의과학대학원 고준영 박사, 나민석 박사, 최승진 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 간장(肝腸)학 분야의 최고 국제 학술지 `간장학 저널(Journal of Hepatology)' 5월 26일 字 온라인판에 게재됐다 (논문명: Identification of a distinct NK-like hepatic T-cell population activated by NKG2C in a TCR-independent manner).
인체에 세균이나 바이러스 같은 병원성 미생물이 침입하면 먼저 선천면역이 작동한다. 선천면역은 신속하게 작동하는 장점이 있지만, 병원성 미생물의 종류를 구분하지 못하고 기억면역을 형성하지 못하는 단점이 있다. 한편 감염 후 4~5일 후부터는 적응면역이 서서히 작동한다. 적응면역은 느리게 활성화되는 대신 각각의 병원성 미생물을 구분하는 능력이 있고 회복 후에는 기억 면역 세포를 만들어 같은 미생물이 재침입하였을 때 재빠른 반응을 할 수 있다.
특히 바이러스 감염 시에는 바이러스에 감염된 세포를 제거하는 기능에 특화된 면역세포들이 중요한 역할을 하는데, 이들 중 NK 세포(자연살해 세포)는 선천면역, T 세포는 적응면역의 특성이 있는 대표적인 면역 세포다. 이 2가지 면역 세포는 바이러스에 감염된 세포를 인식하는 방식도 달라, T 세포는 바이러스 단백질 조각을 항원으로 감지하는 반면, NK 세포는 스트레스 분자 발현이 증가한 것을 통해 바이러스 감염 세포를 감지한다.
지금까지 면역학계에서는 이렇게 NK 세포와 T 세포를 명확히 구분되는 면역 세포로서 나누어 연구를 진행해 왔는데, 연구팀은 이번 연구를 통해 NK 세포와 T 세포의 특성을 모두 지니는 `NK 유사 T 세포'를 새롭게 발견한 것이다. 그리고 이러한 NK 유사 T 세포는 T 세포 수용체를 통해 바이러스 단백질 항원을 인식하는 대신에 NK 세포 수용체인 `NKG2C'를 통해 비정상 세포들을 감지하고 제거할 수 있다는 사실을 발견했다.
연구팀은 이번 연구에서 간에 존재하는 면역세포를 주로 분석했는데, 간은 면역학적으로 특이한 장기로 여겨지고 있다. 소장이나 대장으로부터 들어오는 혈액은 전신 순환계에 합류하기 전에 간을 먼저 지나게 된다. 이 과정에서 장으로부터 들어온 많은 외부 물질이나 병원성 미생물들은 간에서 걸러지게 되어, 간은 면역학적 1차 관문의 역할을 하게 된다. 한편 간은 면역학적 관용을 나타내는 장기로도 잘 알려져, 병원성 미생물에 대한 과도한 면역 반응을 조절하기도 한다. 연구팀은 이처럼 복잡하고 정교하게 조절되는 간의 면역학적 특성을 상세히 분석하기 위해 단일세포 전사체 분석이라는 최신 연구기법을 적용해 분석한 결과, 간 내에서 선천면역과 적응면역의 특성을 모두 지니는 NK 유사 T 세포를 발견했다. 그리고 B형간염 바이러스에 의한 만성 간 질환을 앓는 환자의 간에서는 이러한 NK 유사 T 세포의 수가 증가해 있는 것도 발견했다.
연구팀이 이번에 새롭게 발견한 NK 유사 T 세포가 바이러스 감염 등의 각종 질환에서 어떤 역할을 하는지는 아직 분명하지 않다. 현재 연구팀은 NK 유사 T 세포가 체내에서 감염뿐만 아니라 각종 원인에 의해 비정상적으로 변한 세포들을 선택적으로 제거해 체내 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 한다는 가설을 가지고 후속 연구를 활발히 진행하고 있다. 한편, 미국 스탠퍼드 의대의 마크 데이비스 교수 연구팀이 최근 NK 수용체를 발현하는 T 세포는 다른 면역세포의 기능을 억제한다는 논문을 사이언스지에 발표함에 따라, 연구팀은 이번에 발견한 NK 유사 T 세포가 체내 상황에 따라 면역억제 기능을 수행하는지에 대한 분석도 진행하고 있다.
이번 연구 결과는 연세의대 세브란스병원 외과 및 내과 연구팀과 KAIST 의과학대학원이 간의 면역학적 특성을 규명하기 위해 수행한 협동 연구의 성과로서, 중개 연구(translational research)를 통해 인간 면역학을 새롭게 이해하는 계기를 마련했다는 평가를 받는다.
의과학대학원 신의철 교수는 "최신 연구 방법인 단일세포 전사체 분석 기술을 이용해 복잡한 간장 내 면역세포들을 상세히 분석할 수 있었고, 그 결과로 새로운 유형의 면역 세포인 NK 유사 T 세포를 발견하게 된 중요한 연구ˮ라며 "앞으로 NK 유사 T 세포의 생리 및 병리적 기능을 밝히는 연구를 지속하겠다ˮ라고 말했다.
2022.06.08 조회수 7203 -
호르몬 조절 수용체 구조와 작용 메커니즘 규명으로 뇌기능 향상 물질 개발 가속
우리 대학 생명과학과 송지준 교수 연구팀이 초저온 전자 현미경(cryo-Electron Microscopy)을 이용해 호르몬 조절 물질인 소마토스타틴(somatostatin)과 그 수용체인 소마토스타틴 리셉터 2(Somatostatin Receptor 2, 이하 SSTR2) 복합체의 3차원 원자 해상도 구조를 규명해 호르몬 조절 메커니즘을 밝혔다고 6일 밝혔다.
소마토스타틴은 성장호르몬의 분비를 억제하는 작용이 있는 호르몬으로 내장과 뇌에 관련된 호르몬이며, 호르몬 분비 조절, 세포의 증식, 뇌 신경 물질 전달에 관한 작용을 한다.
송 교수 연구팀은 연세대학교 이원태 교수 연구팀, 피씨지-바이오텍 연구팀과의 공동연구를 통해, 소마토스타틴과 결합해 다양한 호르몬의 분비를 억제하는 SSTR2 복합체 구조를 3차원 원자 해상도로 초저온 전자현미경을 이용해 규명하고, 소마토스타틴이 SSTR2를 통해 호르몬 분비를 억제하는 메커니즘을 규명했다. 이러한 연구 결과는 호르몬 분비의 이상에서 유발되는 말단비대증, 신경 뇌분비 종양을 제어하는 방법을 개발하는데 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
생명과학과 윤어진 박사과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 저명 학술지 `이라이프(eLife)' 에 4월 22일에 출판됐다. (논문명 : Cryo-EM structure of the human somatostatin receptor 2 complex with its agonist somatostatin delineates the ligand binding specificity)
SSTR2은 세포막에 존재하는 막 단백질로, 세포 밖의 소마토스타틴을 신호로 인식해 세포 내로 전달하는 역할을 한다. 최근 생명과학과 이승희 교수 연구팀에서도 소마토스타틴이 인지기능 향상에 기여한다 것을 밝힌 바 있다. 이렇게 소마토스타틴의 생체 내 기능 및 질병에 역할의 중요성에도 불구하고, 소마토스타틴이 세포막에 존재하는 수용체와 결합하는 자세한 메커니즘에 대해서는 알려지지 않았고, 신약 개발에 필수적인 역할을 하는, 3차원 원자구조는 알려지지 않았다.
송지준 교수 연구팀은 소마토스타틴이 수용체인 SSTR2와 결합하는 원리를 규명하기 위해, 초저온 전자현미경을 이용해 소마토스타틴이 결합된 SSTR2 복합체의 원자 3차원 구조를 규명했다. 또한 연구팀은 소마토스타틴과 수용체가 결합한 3차원 구조를 바탕으로 소마토스타틴과 결합하는데 중요한 아미노산들을 발견하고, 이들의 기능성을 세포 내에서 확인했다.
연구팀은 더 나아가 인공지능을 이용한 구조예측 프로그램인 알파폴드(AlphaFold)를 이용해 소마토스타틴 수용체의 이성질 형태(같은 분자식을 갖는 화합물이지만 분자 구조가 다른 형태)인 SSTR1, SSTR3, SSTR4, SSTR5의 구조를 예측해 이성질 형태 각각의 소마토스타틴 결합 메커니즘을 밝혀냈다.
이번 연구 결과는 소마토스타틴 수용체의 작용 메커니즘을 이용해 말단비대증, 신경뇌분비 종양의 제어 및 뇌기능을 향상할 수 있는 물질 개발에 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 바이오-의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2022.05.09 조회수 6627 -
체중 부하가 암 진행에 영향을 미치는 기전 제시
우리 대학 의과학대학원 김준 교수 연구팀이 우리 대학 기계공학과 박형순 교수, 연세대 세브란스 병원 정기양 교수, 연세대 강남세브란스 병원 노미령 교수와의 공동 연구를 통해 악성흑색종이 발바닥에서 체중부하가 높은 부위에 주로 발생하는 기전을 제시했다고 26일 밝혔다.
의과학대학원 졸업생 서지명 박사와 김현석 박사과정 학생이 공동 제1 저자로 참여한 본 연구 논문은 4월 25일에 국제 학술지 네이쳐 커뮤니케이션(Nature Communications)저널에 발표됐다.
악성흑색종은 멜라닌 생성 세포에서 기원하는 치명적인 피부종양으로 자외선에 의한 DNA 손상이 주요 원인으로 알려져 있다. 하지만 자외선 노출이 적은 발바닥, 손바닥, 손톱 등에서도 악성흑색종이 발생한다. 발바닥 악성흑색종은 체중부하로 인한 압력 자극이 높은 부위에 집중적으로 발생하는 것으로 알려져 있는데 이 특이한 현상의 기전은 아직 밝혀지지 않았다.
연구팀은 생쥐의 발바닥에 흑색종 세포를 이식하고 강제 쳇바퀴 운동으로 발바닥에 기계적 스트레스를 가하는 실험을 수행했다. 반복적 기계적 스트레스는 흑색종에서 세포핵의 형태적 이상과 일시적 핵막 파열을 유도했다. 핵막 파열은 DNA 손상을 일으켰으며, 동시에 세포질로 유출된 DNA는 암 악성화와 연관된 내재 면역반응을 유도했다.
이식된 암세포의 주변에 있는 정상세포는 동일한 기계적 스트레스 상황에서도 핵막 불안정성과 DNA 손상을 보이지 않았다. 연구팀은 종양억제단백질 p53의 기능소실과 암 촉진 전사조절인자 YAP의 활성화가 상승적으로 핵막의 기계적 자극에 대한 취약성을 유도함을 규명했다. 이번 연구는 기계적 자극이 멜라닌 생성 세포의 암화를 시작하는 요소일 가능성은 낮지만 암 진행을 촉진하는 중요한 인자임을 보여준다.
연구를 주도한 김준 교수는 “이번 연구는 기계적 스트레스로 인한 암세포 핵막 손상이 암 진행에 영향을 미치는 중요한 인자임을 규명하였다”고 연구의 의의를 설명했다.
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부의 중견연구 및 기초연구실 사업의 지원으로 수행됐다.
2022.04.26 조회수 6464 -
췌장 내 미토콘드리아 기능 장애, 췌장염에 이어 췌장암 위험성 높여
우리 대학 의과학대학원 서재명 교수 연구팀은 Salk 연구소 로날드 에반스(Ronald M. Evans) 교수, Harbor-UCLA 병원 에이지 요시하라(Eiji Yoshihara) 교수와 국제공동 연구를 통해 에너지 대사 및 생리기능 조절에 중요한 에스트로겐 관련 수용체 감마(ERRγ)의 기능부전이 췌장염 및 췌장 외분비선 질환을 유발할 수 있음을 22일 밝혔다.
췌장조직에서는 하루 동안 한 컵 정도의 소화액을 생산하고 분비한다. 그러나 소화액이 장으로 이동하기 전에 활성화되면 췌장조직 자체에 심각한 손상이 일어나며, 이로 인해 췌장염이 발생하게 된다. 대표적인 췌장염의 원인은 담석이 담췌관을 막아 소화액이 역류하거나 과도한 음주로 인해 췌장 세포의 에너지 항상성이 무너지면서 세포사멸을 유발함으로써 발병한다고 알려져 있다. 만성적인 췌장염은 극심한 고통을 수반함과 더불어 치사율 높은 췌장암의 원인이 될 수도 있어서 학계에서는 주목하고 있는 분야다.
연구팀은 “다량의 소화액을 분비하는 췌장 세포는 많은 양의 에너지를 소모하기 때문에, 에너지대사 기능이 저하되면 췌장염을 비롯한 다양한 췌장 질환에 노출될 수 있다. 건강한 췌장기능을 유지하기 위해 강력한 미토콘드리아의 에너지 생산 체계가 필요하다고 알려져 있었으나 췌장 미토콘드리아 에너지대사의 핵심 조절인자는 알려져 있지 않았다. 본 연구 결과는 ERRγ가 췌장 에너지 생성에 필수적일 뿐만 아니라 ERRγ의 기능이상이 췌장염과 췌장암 초기 발병기전에 관여한다는 점을 보여준다”고 밝혔다.
연구진은 췌장염 환자의 췌장 세포가 정상세포에 비해 ERRγ 유전자 활성이 감소하여 있음을 밝혀 임상적 연결고리를 보여주었으며, 이러한 발견은 ERRγ의 유전자 활성 조절을 통해 췌장염과 췌장암을 예방하거나 치료할 새로운 가능성을 열었다.
현재 연구팀은 미토콘드리아 조절 장애 및 췌장염이 초래하는 초기 췌장암을 예방하거나 치료하는 데 있어 ERRγ 활성 조절을 활용한 후속 연구를 이어가고 있다고 전했다.
우리 대학 의과학대학원 최진혁 박사와 Salk 연구소 오태규 박사가 공동 제1저자로 참여한 이번 연구는 4월 21일 소화기분야 최고 권위 저널인 ‘가스트로엔터롤로지 (Gastroenterology, IF 22.682)’ 온라인판에 게재됐다. (논문명: Estrogen-Related Receptor γ maintains pancreatic acinar cell function and identity by regulating cellular metabolism).
이번 연구는 과학기술정보통신부와 대구경북첨단의료산업진흥재단 원천기술개발사업, 과학기술정보통신부 글로벌연구실사업 및 한국과학기술원 국제공동연구지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2022.04.22 조회수 6995