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신의철, 박수형 교수, 방관자 면역세포의 인체 손상 원리 발견
우리 대학 의과학대학원 신의철, 박수형 교수, 중앙대학교병원 김형준, 이현웅 교수 공동 연구팀이 바이러스 질환에서 방관자 면역세포에 의해 인체 조직이 손상되는 과정을 발견했다.
이번 연구를 통해 바이러스 질환, 면역 질환이 인체를 손상시키는 원리를 이해하고 이를 신약 개발에 적용할 수 있을 것으로 기대된다.
이번 연구 결과는 면역학 분야 국제 학술지 ‘이뮤니티(Immunity)’ 1월자 최신호에 게재됐다.
바이러스에 감염되면 바이러스 증식 자체로 인해 인체 세포가 파괴되지만, 바이러스가 증식해도 직접적으로 인체 세포를 파괴하지 않기도 한다.
하지만 이러한 경우에도 인체 조직은 손상돼 질병을 일으키게 되는데 그 원인이나 과정은 상세히 밝혀지지 않았다. 다만 간염 바이러스에 감염됐을 때 이와 같은 현상이 잘 발생한다는 사실만 알려져 있었다.
면역계의 가장 중요한 특성은 특이성(specificity)으로 바이러스에 감염되면 해당 바이러스에 특이적인 면역세포만 활성화돼 작동을 하고 다른 바이러스들에 특이적인 면역세포들은 활성화되지 않는 것이 일반적이다.
감염된 바이러스가 아닌 다른 바이러스와 관련된 면역세포들이 활성화되는 경우도 있다. 이런 현상은 흔히 ‘방관자 면역세포의 활성화’라는 이름으로 오래 전부터 알려진 현상이다. 하지만 이 현상의 의학적 의미는 불투명했다.
공동 연구팀은 A형 간염 바이러스에 감염된 환자를 분석했다. 연구팀은 해당 바이러스에 특이적인 면역세포뿐 아니라 다른 바이러스에 특이적인 엉뚱한 면역세포들까지 활성화되는 것을 발견했고 이러한 엉뚱한 면역세포에 의해 간 조직이 손상되고 간염이 유발되는 것을 확인했다.
연구팀의 발견은 방관자 면역세포가 인체 손상을 일으키는 데 관여한다는 점을 규명했다는 의의를 갖는다.
이번 발견의 핵심은 바이러스에 감염되면 감염된 인체 조직에서 과다하게 생성되는 면역 사이토카인 물질인 IL-15가 방관자 면역세포들을 활성화시키고, 활성화된 면역세포들은 NKG2D 및 NKp30이라는 수용체를 통해 인체 세포들을 무작위로 파괴할 수 있다는 것이다.
이러한 결과는 IL-15 사이토카인, NKG2D, NKp30 수용체와 결합하는 항체 치료제를 신약 개발하면 바이러스 및 면역 질환에서 발생하는 인체 손상을 막을 수 있다는 중요한 의미를 갖는다.
이번 연구는 중앙대학교 병원 임상 연구팀과 KAIST 의과학대학원이 동물 모델이 아닌 인체에서 새로운 면역학적 원리를 직접 밝히기 위해 협동 연구를 한 것으로 중개 연구(translational research)의 주요 성과이다.
신 교수는 “면역학에서 불투명했던 방관자 면역세포 활성화의 의학적 의미를 새롭게 발견한 첫 연구사례이다”며 “향후 바이러스 질환 및 면역질환의 인체 손상을 막기 위한 치료제 연구를 계속하겠다”고 말했다.
이번 연구는 삼성미래기술육성재단의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 방관자 면역세포에 의한 인체 손상 과정 개념도
2018.02.21
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신의철, 정민경 교수, 바이러스 간염 악화시키는 세포의 원리 규명
〈 신 의 철 교수, 정 민 경 교수 〉
우리 대학 의과학대학원 신의철 교수, 정민경 교수와 충남대 의대 최윤석 교수, 연세대 의대 박준용 교수로 이루어진 공동 연구팀이 바이러스 간염을 악화시키는 ‘조절 T 세포’의 염증성 변화를 발견했다.
이번 연구를 통해 다양한 염증성 질환을 이해하고 치료에 적용시킬 수 있을 것으로 기대된다.
이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘소화기학(Gastroenterology)’ 2017년도 12월호 온라인 판에 게재됐다.
바이러스성 간염은 A형, B형, C형 등 다양한 간염 바이러스에 의해 발생하는 질환으로 간세포(hepatocyte)를 파괴시키는 특징을 갖는다.
이러한 간세포의 파괴는 바이러스에 의해 직접적으로 일어나는 것이 아닌 바이러스 감염으로 인해 활성화된 면역세포에 의한 것으로 알려져 있다. 그러나 그 상세한 작용 원리는 밝혀지지 않았다.
조절 T 세포는 다른 면역세포의 활성화를 억제해 인체 내 면역체계의 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 수행한다.
최근 연구에 따르면 염증이 유발된 상황에서는 조절 T 세포의 면역억제 기능이 약화되며 오히려 염증성 사이토카인 물질을 분비한다고 알려졌다. 그러나 A형, B형 등 바이러스성 간염에서는 이러한 현상이 과거에는 발견되지 않았다.
연구팀은 바이러스성 간염 환자에게서 나타나는 조절 T 세포의 변화에 주목했다. 이 조절 T 세포가 염증성 변화를 일으켜 TNF라는 염증성 사이토카인(면역 세포에서 분비되는 단백질) 물질을 분비할 수 있다는 사실을 처음 발견했다. 그리고 이 TNF를 분비하는 조절 T 세포가 바이러스성 간염의 악화를 유발함을 증명했다.
연구팀은 급성 A형 간염 환자를 대상으로 분석을 실시해 환자의 조절 T 세포의 면역억제 기능이 저하된 상태임을 밝혔고 TNF를 분비하는 것을 확인했다. 이를 통해 조절 T 세포 변화의 분자적 작용 원리를 밝히고 이를 조절하는 전사인자를 규명했다.
또한 조절 T 세포의 이러한 변화가 B형 및 C형 간염환자에게도 나타남을 발견했다.
이번 연구는 동물 모델이 아닌 인체에서 원리를 직접 밝히기 위해 충남대, 연세대 의대 등 임상 연구팀과 의과학대학원의 면역학 연구팀과의 협동 연구로 이뤄져 중개 연구(translational research)의 모범 사례가 될 것으로 예상된다.
신 교수는 “바이러스성 간염에서 간 손상을 악화시키는 조절 T 세포 변화에 대한 첫 연구사례이다”며 “향후 바이러스성 간염에서 효과적 치료 표적으로 이용할 수 있는 세포와 분자를 규명했다는 의의를 갖는다”고 말했다.
이번 연구는 삼성미래기술육성재단의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 조절T세포에 의해 간손상이 악화되는 현상
그림2. 간염 환자와 정상인의 조절T세포 관찰 그래프
2018.01.08
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조광현 교수, 암세포 유형별 최적 약물표적 발굴기술 개발
〈 최민수 박사, 조광현 교수 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 암세포의 유형에 따라 최적의 약물 표적을 찾는 기술을 개발했다.
이는 시스템생물학을 이용해 암세포의 유전자변이가 반영된 분자네트워크의 다이나믹스(동역학)를 분석해 약물의 반응을 예측하는 기술로 향후 암 관련 신약 개발에 크게 기여할 것으로 기대된다.
최민수, 시 주 (Shi Jue), 주 양팅 (Zhu Yanting), 양 루젠 (Yang Ruizhen)이 참여한 이번 연구는 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 12월 5일자 온라인 판에 게재됐다.
인간의 암세포는 유전자 돌연변이, 유전체 단위의 반복적 변이 등 여러 형태의 유전자 변이가 있다. 이러한 변이는 같은 암종에서도 암세포에 따라 많은 차이를 보이기 때문에 약물에 대한 반응도 다양하다.
암 연구자들은 암 환자에게서 빈번하게 발견되는 유전자변이를 파악하고 이 중 특정 약물의 지표로 사용될 수 있는 유전자변이를 찾기 위해 노력해 왔다. 이러한 연구는 단일 유전자변이의 발견 또는 유전자네트워크의 구조적 특징 분석에 초점이 맞춰져 있다.
하지만 이러한 접근 방법은 암세포 내 다양한 유전자 및 단백질의 상호작용에 의해 유발되는 암의 생물학적 특성과 이로 인한 약물반응의 차이를 설명하지 못하는 한계가 있다.
암세포의 유전자변이는 해당 유전자 기능 뿐 아니라 이 유전자와 상호작용하는 다른 유전자, 단백질에 영향을 미치기 때문에 결과적으로 분자네트워크의 다이나믹스(동역학) 특성에 변화를 일으킨다.
이로 인해 항암제에 대한 암세포의 반응이 변화하게 된다. 따라서 분자네트워크의 다이나믹스(동역학) 특성을 무시하고 소수의 암 관련 유전자를 표적으로 하는 현재의 치료법은 일부 환자에게만 유용하고 약물저항성을 갖는 대다수 환자에게는 효과적으로 적용되지 못한다.
조 교수 연구팀은 문제 해결을 위해 슈퍼컴퓨팅을 이용한 대규모 컴퓨터시뮬레이션과 세포 실험을 융합해 암세포 분자네트워크의 다이나믹스(동역학) 변화를 분석했다.
이를 통해 약물반응을 예측해 유형별 암세포의 최적 약물 표적을 발굴하는 기술을 개발했다. 이 기술은 대다수 암 발생에 관여하는 것으로 알려진 암 억제 유전자 p53의 분자조절네트워크에 시범적으로 적용됐다.
연구팀은 국제 컨소시엄인 암 세포주 백과사전(CCLE : The Cancer Cell Line Encyclopedia)에 공개된 대규모 암세포 유전체 데이터를 분자네트워크에 반영해 구축했으며 유전변이의 특성에 따라 서로 다른 분자네트워크를 생성했다.
각 분자네트워크에 대해 약물반응을 모사한 섭동분석을 수행해 약물반응을 나타내는 암세포의 변화를 정량화하고 군집화했다. 그 후 컴퓨터시뮬레이션 분석을 통해 효능, 조합에 따른 시너지효과 등 약물반응정도를 예측했다.
이러한 컴퓨터시뮬레이션 결과를 토대로 폐암, 유방암, 골종양, 피부암, 신장암, 난소암 등 다양한 암세포주를 대상으로 약물반응 실험을 수행해 비교 검증했다.
이 기술은 임의의 분자네트워크에 대해서 동일한 방식으로 적용할 수 있고 최적의 약물 표적을 발굴해 개인 맞춤치료에 활용가능하다.
연구팀은 암세포의 이질성에 따른 다양한 약물반응의 원인을 특정 유전자나 단백질뿐만 아니라 상호조절작용을 종합적으로 고려해 분석할 수 있게 됐다고 밝혔다.
또한 약물저항성의 원인을 사전에 예측하고 이를 억제할 수 있는 최적의 약물 표적을 발굴할 수 있게 됐고 기존 약물의 새로운 적용대상을 찾는 약물재창출에 활용될 수 있는 핵심 원천기술을 확보하게 됐다고 말했다.
조 교수는 “암세포별 유전변이는 약물반응 다양성의 원인이지만 지금까지 이에 대한 총체적 분석이 이뤄지지 못했다”며 “시스템생물학을 통해 암세포 유형별 분자네트워크의 약물반응을 시뮬레이션으로 분석해 약물 반응의 근본적 원리를 파악하고 새로운 개념의 최적 약물 타겟을 발굴할 수 있게 됐다”고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 바이오의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 컴퓨터시뮬레이션을 통한 암세포 유형별 약물반응 예측 및 세포실험 비교 검증
그림2. 암세포별 분자네트워크의 동역학 분석에 기반한 약물반응 예측 및 군집화
그림3. 세포 분자네트워크 분석에 따른 암세포 유형별 약물타겟 발굴 및 암환자별 맞춤치료 전략 수립
2017.12.07
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조광현 교수, 간암 표적 치료제 내성 극복 위한 최적 약물조합 발견
〈 조 광 현 교수 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 간암 약물 치료의 효과를 높이는 새로운 방법을 찾아냈다. 특히 이번 연구는 바이오분야의 4차 산업혁명을 견인하고 있는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학(Systems Biology) 연구로 이뤄졌다.
서울대병원 내과 윤정환 교수팀과 공동연구를 통해 이루어낸 이번 연구 결과는 국제 간 전문지인 헤파톨로지(Hepatology)에 게재됐다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오의료기술개발사업과 중견연구자지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
간암은 전 세계적으로 남성에게는 다섯 번째, 여성에게는 일곱 번째로 발생률이 높은 암이며 암 사망원인의 두 번째를 차지한다. 특히 우리나라의 간암 사망률은 인구 10만 명 당 28.4명으로 경제협력개발기구(OECD) 국가 중 압도적인 1위이며 2위인 일본의 2배에 이르고 있다.
우리나라에서만 간암 환자가 매년 평균 1만 6000명이 새로 발생하고 있지만 5년 생존율이 12%에 미치지 못한다. 국가암정보센터에 따르면 지난해 암으로 사망한 사람 가운데 폐암이 1만 7399명으로 가장 많았고 간암은 1만 1311명으로 그 뒤를 이었다.
간암은 우리나라의 암 가운데 사회적 비용이 1위인 암이다. 그 이유는 다른 암에 비해 사망자가 많고 더 젊은 나이(40, 50대)에 사망하기 때문이다. 이에 부작용이 적고 생존율을 높여줄 수 있는 새로운 치료법 개발이 시급한 실정이다.
간암의 치료로는 수술 및 색전술, 약물 치료가 있지만 수술이 어려운 진행성 간암에서는 치료 방법이 극히 제한적이다.
진행성 간암의 표적 항암제로 소라페닙(Sorafenib)이 유일하게 승인돼 임상에서 쓰이고 있는데 국내에서만 매년 200억 원 이상 처방되고 있지만 일부 환자에서만 효능을 나타내며 또한 대부분의 경우 약제 내성이 발생한다.
소라페닙은 말기 간암 환자의 생존 기간을 약 3개월 정도 밖에 늘리지 못하지만 다국적 제약회사에 의해 개발된 많은 후발주자 약물들이 그 효과를 뛰어 넘는데 실패했다.
소라페닙은 다중타겟을 치료표적으로 하여 그 작용 기전이 모호하고 따라서 약제의 내성기전 또한 아직 잘 알려져 있지 않다.
조광현 교수가 이끈 융합 연구팀은 소라페닙 작용 및 내성 기전을 규명하기 위해 소라페닙을 간암 세포에 처리하였을 때 세포내 분자 발현이 변화하는 것을 분석했다.
이를 통해 암세포가 소라페닙에 대항하는 기전을 알아냈고 시스템생물학적 분석을 실시하여 암세포내 단백질 이황화 이성질화 효소(protein disulfide isomerase, PDI)가 암세포가 소라페닙에 대항하는데 핵심적 역할을 하는 것을 발견했으며 이 효소를 차단했을 때 소라페닙의 효능이 훨씬 증가함을 관찰했다.
공동연구를 수행한 서울대병원 내과 윤정환 교수 연구팀은 쥐를 이용한 동물실험에서 소라페닙과 단백질 이황화 이성질화 효소 차단제를 같이 처리하면 간암 증식 억제에 시너지가 있음을 관찰하였고 소라페닙에 저항성을 가진 간암 환자의 조직에서 이 효소가 증가되어 있음을 관찰하여, 향후 임상 적용을 위한 가능성을 확인하였다.
조광현 교수는 “세포내 중요한 역할을 담당하는 분자들은 대부분 복잡한 조절관계 속에 놓여있기 때문에 기존의 직관적인 생물학 연구로 그 원리를 밝히는 것은 근본적인 한계가 있다. 이번 연구는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학으로 그 한계를 극복할 수 있음을 보여주는 대표적인 사례로, 특히 암에 대한 표적 치료제 작용을 네트워크 차원에서 분석하여 내성을 극복할 수 있는 새로운 치료법을 개발할 수 있는 가능성을 제시하였다”고 말했다.
□ 사진 설명
사진1. 간암세포를 이용한 세포실험을 이용해 시뮬레이션 결과를 확인
사진2. 구축된 ER stress 네트워크를 이용한 네트워크 분석 및 컴퓨터 시뮬레이션 결과
사진3. 간암 세포가 소라페닙에 반응할 때 전사체 변화를 분석하여 ER stress 반응이 주요하게 나타남을 발견하게 된 ER stress 네트워크 모델
2017.08.24
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김호민 교수, 뇌의 시냅스 구조 및 기능 조절 단백질 구조 규명
< 김 호 민 교수 〉
우리 대학 의과학대학원 김호민 교수와 DGIST 고재원 교수 공동 연구팀이 신경세포 연결을 조절하는 핵심단백질인 MDGA1의 3차원 구조를 최초로 규명해 시냅스 발달을 조절하는 원리를 제시했다.
이번 연구 내용은 신경생물학 분야 국제학술지 ‘뉴런(Neuron)’ 6월 21일자 Issue Highlight에 게재됐다.
뇌는 많은 신경세포로 이뤄져 있고 두 신경세포가 연접하면서 형성되는 시냅스라는 구조를 통해 신호를 전달하면서 그 기능을 수행한다.
대표적인 시냅스 접착 단백질로 알려진 뉴롤리진(Neuroligin)과 뉴렉신(Neurexin)은 상호작용을 통해 흥분성 시냅스(excitatory synapse)와 억제성 시냅스(inhibitory synapse)의 발달 및 기능을 유지한다.
연구팀은 뉴롤리진(Neuroligin)과 뉴렉신(Neurexin)의 결합을 조절하는 MDGA1의 3차원 구조와 억제성시냅스(inhibitory synapse)의 형성을 저해하는 원리를 최초로 규명했다.
김 교수는 “단백질 구조생물학과 신경생물학의 유기적인 협력 연구를 통해 시냅스 발달 조절에 핵심적인 MDGA1의 구조와 작용 메커니즘을 규명했다는데 의미가 있다”며 “시냅스 단백질들의 기능 이상으로 나타나는 다양한 뇌정신질환의 발병 메커니즘을 폭넓게 이해하는 밑거름이 될 것이다. 향후 뇌신경·뇌정신질환 치료제 개발에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.”고 말했다.
이번 연구는 미래창조과학부 기초연구지원사업(개인연구)의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 시냅스 조절하는 핵심단백질 구조 최초 규명
그림2. 시냅스 단백질 MDGA1에 의해 조절되는 억제성 시냅스 형성 분자 메커니즘
2017.07.11
조회수 17038
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박용근 교수, 세포 자유롭게 변형 가능한 홀로그래피 기술 개발
우리 대학 물리학과 박용근 교수 연구팀이 세포와 같이 복잡한 3차원 물체를 빛을 통해 자유자재로 제어할 수 있는 홀로그래피 기술을 개발했다.
이 기술은 복잡한 형상을 갖는 물체들을 포획하고 조립하면서 실시간 촬영이 가능해 세포들 간의 상호를 연구하거나 미세한 물체를 제작하고 조립하는 새로운 응용 분야를 개척할 수 있을 있을 것으로 보인다.
이번 연구 결과는 네이처 자매지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 5월 22일자 온라인 판에 게재됐다.
광학 집게라고 불리는 기존 광 제어 기술은 레이저로 광 초점을 만들어 그 초점에 구형 물체를 포획하는 방식이다. 렌즈를 이용해 작은 레이저 광 초점을 만들면 이 광초점에 자석에 철가루가 끌려오듯 주변 미세 물체를 달라붙게 하는 기술이다.
또한 이 기술은 초점의 위치를 옮기거나 힘을 가하는 방식으로 포획된 구형 물체의 3차원 위치를 조절할 수 있다. 1997년 노벨 물리학상의 공적인 이 기술은 물리학 및 광학 분야 등에 널리 이용된다.
그러나 이 광학 집게 기술은 물체의 모양이 복잡해지는 경우에는 물체를 안정적으로 포획하기 어렵다. 제어할 수 있는 물체의 방향이 제한적이기 때문에 생명 세포처럼 복잡한 3차원 형상을 가진 미세 물체를 광 제어하는 데는 한계가 있었다.
연구팀은 문제 해결을 위해 임의의 형상을 가진 복잡한 물체도 포획할 수 있는 새로운 레이저 포획 기술을 개발했다.
이 기술은 우선 3차원 홀로그래픽 현미경을 이용해 물체의 3차원 정보를 실시간 측정한 뒤 그 정보를 바탕으로 물체를 효과적으로 제어할 수 있는 광학 패턴을 정밀히 계산해 입사하는 방식이다.
기존 광학 집게 기술이 단순한 광 초점을 이용한 수동적 방식이라면 이 기술은 물체에 따라 능동적으로 적용할 수 있다.
빛과 물체의 모양이 같아질 때 물체가 갖는 에너지가 최소화돼 복잡한 형상의 물체더라도 안정적으로 포획할 수 있음을 확인했다. 이는 물리적으로는 에너지를 최소화하는 방향으로 현상이 발생하는 원리와 같다.
연구팀은 물체가 다양한 위치, 방향, 모양을 갖게 제어해 물체의 3차원 운동을 자유자재로 제어하고 원하는 모양으로 만들 수 있었다. 마치 거푸집을 자유롭게 제작해 원하는 석고상을 만들어내는 것과 같다.
연구팀은 이 기술을 통해 적혈구 세포를 안정적으로 집어 원하는 각도로의 회전, 기역자 모양으로 변형, 두 개의 적혈구를 조립해 새로운 구조물 제작 등을 구현하는 데 성공했다. 또한 복잡한 구조인 대장암 세포를 안정적으로 포획하고 원하는 각도로 회전시킬 수 있었다.
이 기술은 안정적인 상태에서 세포를 원하는 모양으로 변형시킬 수 있어 세포에 힘을 가하여 변형시킬 때의 세포 반응을 정량적으로 분석할 수 있다.
논문의 1저자인 김규현 박사는 “복잡한 형상을 가진 물체의 모양, 특성 등 사전 정보를 몰라도 물체의 운동을 자유자재로 제어할 수 있는 기술이다”며 “생물 물리학 연구, 부유 물질 및 나노 물체 조립 등의 다양한 분야에 응용 가능할 것이다”고 말했다.
□ 그림 설명
그림1. 3차원 능동 광 제어 기술의 모식도
그림2. 복잡한 형태의 생명 세포들의 3차원 운동 및 모양 제어 결과
2017.05.25
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김세윤 교수, 이노시톨 대사효소에 의한 패혈증 유발 염증전달신호 규명
우리 대학 생명과학과 김세윤 교수 연구팀이 이노시톨 생합성 대사의 핵심효소인 IPMK (Inositol polyphosphate multikinase)에 의해 패혈증 등의 선천성 면역반응을 매개하는 신호전달네트워크가 정교하게 조절되는 현상을 규명했다.
김은하 박사과정이 제1저자로 참여한 이번 연구 결과는 서울대학교 성노현 교수 연구팀과 공동으로 진행됐고 사이언스 어드밴시스(Science Advances)지 4월 21일자에 게재됐다.
김세윤 교수 연구팀은 이노시톨 대사체 및 생합성 대사를 수 년 간 연구했고 이노시톨 다인산 멀티키나아제 효소(IPMK)에 의한 세포 성장 및 에너지 대사조절 기능을 다각적으로 규명한 바 있다.
이번 연구에서는 대식세포(macrophage) 특이적으로 IPMK 효소가 결핍된 생쥐에서 패혈성 쇼크를 유발시켰을 때 염증수준이 현저히 저하되고 또한 높은 생존율을 보이는 것을 확인했다. 이는 선천성 면역의 핵심인 염증반응이 강력히 저해되는 것을 의미한다.
IPMK 효소가 면역신호조절물질인 TRAF6 단백질과 직접 결합해 TRAF6 단백질의 분해를 조절하는 유비퀴틴화를 억제함을 규명했고, IPMK효소와 TRAF6단백질간 결합력을 저해할 수 있는 펩타이드를 활용함으로써 내독소에 의한 염증반응을 낮출 수 있음을 다각적으로 검증했다.
이번 연구는 미생물 감염 등에 의한 패혈증 발병의 원리를 규명함과 동시에 최근 급증하는 선천 면역 질환 (ex. 신경계 염증질환 및 당뇨)에 대한 이해를 넓히고 새로운 치료기술개발에 필요한 학문적 토대를 제공했다는 의의를 갖는다.
이번 연구는 미래창조과학부 뇌과학원천기술개발사업의 지원을 받아 이뤄졌다.
□ 그림 설명
그림1. IPMK 효소의 선천성 면역조절 모식도
2017.04.25
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김호민 교수, 패혈증 원인 물질의 생체 내 메커니즘 최초 발견
우리 대학 의과학대학원 김호민 교수와 연세대학교 윤태영 교수 공동 연구팀이 우리 몸이 패혈증의 원인 물질인 박테리아 내독소를 어떻게 받아들이고 전달하는지 규명했다.
이를 통해 박테리아 내독소가 생체 내 단백질로 전달되는 분자 원리를 밝혀냄으로써 내독소가 전달되는 길목을 차단해 패혈증을 치료할 수 있는 새로운 가능성이 제시됐다.
패혈증은 감염에 의해서 과도하게 활성화된 면역반응에 따른 전신성 염증반응 증후군이다.
이 연구는 면역학 분야 국제 학술지이며, 셀(Cell) 자매지인‘이뮤니티 (Immunity)’12월 13일자에 게재되었다.
그람 음성균 세포외막에 존재하는 내독소는 생체 내 단백질을 통해 면역세포 표면의 세포수용체로 전달돼 선천성 면역 반응을 활성화시킨다.
감염에 의한 혈액 내 내독소 다량 유입은 고열, 혈압저하, 장기손상 등 과도한 염증반응의 결과인 패혈증으로 이어질 수 있지만, 내독소 인식 및 전달 관련 구체적인 분자 원리가 밝혀져 있지 않아 패혈증 치료제 개발에 한계가 있었다.
연구팀은 문제 해결을 위해 단분자 형광기법과 바이오 투과전자현미경을 활용했다. 마이셀(Micelle) 형태로 존재하는 내독소 표면에 막대 모양의 LBP가 결합하여 내독소를 인식하고, 여기에 CD14가 빠르게 결합해 내독소 한 분자를 가져간 후 면역세포 수용체인 TLR4-MD2와의 상호결합을 통해 건네주는 내독소 인식 및 전달 원리를 확인했다.
박테리아 내독소와 정제된 LBP 단백질을 혼합해 바이오투과전자현미경으로 사진을 찍은 후 각각의 분자의 모양을 컴퓨터를 활용한 이미지 프로세싱을 통해 분석함으로써 내독소와 결합한 LBP 단백질 구조를 최초로 규명했다.
특히 막대모양의 LBP 단백질이 그들의 N-도메인 끝을 통해 내독소 마이셀 표면에 결합함으로써 박테리아 내독소만을 특이적으로 인식하는 것을 발견했다.
연구팀은 박테리아 내독소에 형광을 부착시킨 후 내독소 항체를 활용해 유리슬라이드 표면에 코팅시키고, LBP, CD14, TLR4-MD2 단백질들을 흘려주면서 박테리아 내독소, LBP, CD14, TLR4-MD2 분자 하나하나의 동적인 움직임을 실시간으로 관찰하는 단분자 형광 시스템을 최초로 구축했다.
이를 통해 박테리아 내독소 표면에 결합한 LBP 단백질로부터 CD14 단백질이 내독소 한 분자만을 반복적으로 가져간 후 빠르게 TLR4-MD2로 전달함으로써 선천성 면역의 세포신호전달을 활성화 시키는 분자메커니즘을 최초로 규명했다.
또한 마우스 면역세포인 수지상세포를 활용하여 첨단 생물물리학적인 기법을 통해 제시한 분자메커니즘이 생체 내에서 내독소를 인식하여 면역반응을 유발하는 핵심 메커니즘을 검증했다.
기존의 실험방법으로 접근이 어려웠던 LBP, CD14, TLR4-MD2 단백질들 간의 동적인 상호작용을 최신 첨단 실험기법을 통하여 분자수준에서 규명함으로써 생체 내 내독소 인식 및 전달메커니즘을 규명했다.
연구 방법 및 결과는 박테리아 감염에 의한 선천성 면역 연구에 새로운 방향을 제시할 것이며 특히 이 연구에서 규명한 분자적, 구조적 지식들은 패혈증 발병메커니즘 연구 및 치료제 개발에 적극 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
김호민 교수는“박테리아 내독소가 생체 내 단백질들의 동적인 상호작용에 의해 면역세포로 전달되는 일련의 과정들을 분자수준에서 최초로 밝힌 것이다”며 “박테리아 내독소 인식 및 전달메커니즘 이해를 통하여 선천성 면역 유발 메커니즘 이해뿐만 아니라 패혈증 예방 및 치료제 개발에 기여할 것으로 기대된다”라고 말했다.
이번 연구는 미래창조과학부, 한국연구재단 기초연구사업(개인연구, 집단연구), IBS 나노의학연구단의 지원으로 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 생체 내 박테리아 내독소 전달 메커니즘
2016.12.27
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전상용, 임성갑 교수, 신경세포의 안정적 배양 가능한 플랫폼 개발
우리 대학 생명과학과 전상용 교수와 생명화학공학과 임성갑 교수 공동 연구팀이 신경세포를 장기적, 안정적으로 배양할 수 있는 아세틸콜린 유사 고분자 박막 소재를 개발했다.
특히 이 연구는 KAIST의 ‘학부생 연구 참여 프로그램(URP : Undergraduate research program)’을 통해 유승윤 학부생이 참여해 더욱 큰 의미를 갖는다.
유승윤 학부생을 포함해 백지응 박사과정, 최민석 박사가 공동 1저자로 참여한 이번 연구 성과는 나노분야 학술지 ‘에이시에스 나노(ACS Nano)’ 10월 28일자 온라인 판에 게재됐다.
신경세포는 알츠하이머, 파킨슨병, 헌팅턴병 등의 신경퇴행성 질환 및 신경 기반 바이오센서 등 전반적인 신경관련 응용연구에 꼭 필요한 요소이다.
대부분의 신경 질환이 노인성, 퇴행성이기 때문에 신경세포가 오래됐을 때 어떤 현상이 발생하는지 관찰할 수 있어야 한다. 하지만 신경세포는 장기 배양이 어려워 퇴행 상태가 되기 전에 세포가 죽게 돼 관찰이 어려웠다.
기존에는 특정 수용성 고분자(PLL)를 배양접시 위에 코팅하는 방법을 통해 신경세포를 배양했다. 그러나 이 방법은 장기적, 안정적인 세포 배양이 불가능하기 때문에 신경세포를 안정적으로 장기 배양할 수 있는 새로운 플랫폼이 필요하다.
연구팀은 문제 해결을 위해 ‘개시제를 이용한 화학 기상 증착법(iCVD : initiated chemical vapor deposition)’을 이용했다. iCVD는 기체 상태의 반응물을 이용해 고분자를 박막 형태로 합성하는 방법으로, 기존 세포 배양 기판 위에 손쉽게 얇고 안정적인 박막을 형성시킬 수 있다.
연구팀은 이러한 기체상 공정의 장점을 이용해 신경세포를 장기적으로 배양할 수 있는 기능을 가진 공중합체 고분자 박막을 합성하는 데 성공했다. 새로 합성된 이 고분자 박막은 신경전달물질로 알려진 아세틸콜린과 유사한 물질로 이뤄져 있다.
또한 신경세포가 고분자 박막에서 배양될 수 있는 최적화된 조건을 발견했고, 이 조건에서 생존에 관여하는 여러 신경관련 유전자를 확인했다.
연구팀은 생명과학과 손종우 교수 연구팀의 도움을 통해 새로 배양된 신경세포가 기존의 신경세포보다 전기생리학적 측면 및 신경전달 기능적 측면에서 안정화됨을 확인했다.
연구팀은 “신경세포를 장기적으로 배양할 수 있는 이 기술은 향후 신경세포를 이용한 바이오센서와 신경세포 칩 개발의 핵심 소재로 활용될 것이다”며 “다양한 신경 관련 질병의 원리를 이해할 수 있는 역할을 할 것으로 기대된다”고 말했다.
이번 연구는 한국보건산업진흥원과 한국연구재단의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 본 연구에서 개발된 표면(pGD3) 및 폴리라이신 코팅 위에서 장시간 배양된 신경세포
그림2. 신경전달물질 유사 작용기를 도입한 표면 형성 과정
2016.11.17
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허원도 교수, 세포의 이동 방향 결정하는 방향타 단백질 발견
〈 허 원 도 교수 〉
우리 몸의 세포는 가만히 멈춰있는 것이 아니라 이동한다. 세포가 특정 방향으로 이동하는 과정은 배아 발달, 상처 치유, 면역 반응 등에 필수적이다. 우리 몸 여러 기관에 암이 전이되는 현상도 암 세포의 이동 때문에 발생한다고 볼 수 있는데 이처럼 세포의 이동은 다양한 생리 및 병리적 조건에서 중요한 역할을 담당한다.
세포 이동에는 여러 종류의 소형 GTP 결합 단백질과 이 단백질의 활성을 조절하는 GEF 단백질들이 관여한다. 세포는 진행 방향 부위의 소형 GTP 결합 단백질(Rac1, Cdc42)이 활성화되면서, 동력을 내는 액틴 섬유를 중합(polymerization)해 지느러미 같은 돌출부를 만들어 앞으로 나아갈 수 있다.
그러나 기존 연구에서는 세포 이동을 관장하는 여러 종류의 GEF 단백질을 세포에 발현시켜도 세포의 이동이 크게 증가하지 않는 한계가 있었고, 세포 이동의 구체적인 작동원리를 밝히지 못했다.
우리 대학 생명과학과 허원도 교수 연구진은 GEF 단백질 중 하나인 ‘PLEKHG3’ 단백질이 세포의 이동 방향을 결정하는 ‘방향타’ 역할을 담당한다는 사실을 처음으로 발견했다.
또한, 독자적으로 개발한 광유전학 기술(광유도 분자 올가미, LARIAT)을 접목, 빛으로 ‘방향타 단백질(PLEKHG3)’ 의 활성을 조절해 세포의 이동을 실시간으로 제어하는 데 성공했다.
연구진은 바이오이미징 기술로 세포 내 63개 GEF 단백질들의 분포양상을 분석해, 세포가 이동하는 동안 세포이동을 조절할 가능성이 높은 GEF 단백질들을 선별했다.
그 중 PLEKHG3가 세포의 진행 방향 부위로 빠르게 이동하는 현상을 확인했다. 방향타 역할을 하는 이 단백질은 해당 부위에서 소형 GTP 결합 단백질을 활성화해 세포 골격을 이루는 액틴 섬유를 형성한다. 액틴 섬유는 그물망을 이루며 지느러미 같은 돌출부를 형성,해 세포를 앞으로 나아가게 한다.
이 과정에서 방향타 단백질은 액틴 섬유 자체와도 매우 강하게 결합하는데, 이 결합이 소형 GTP결합 단백질의 활성을 더욱 촉진시킴으로써 세포의 이동 속도를 더 빠르게 한다는 사실을 발견했다.
또한 연구진은 광유전학 기술로 방향타 단백질의 활성을 조절해 세포가 움직이는 방향을 인위적으로 제어하는 데 성공했다. 청색광 수용체를 이용해 만든 융합 단백질이 발현된 세포에 청색광을 비추면 융합단백질이 PLEKHG3를 올가미처럼 붙잡아 PLEKHG3의 움직임을 방해하는 원리를 활용했다.
이에 따라 빛을 비추면 세포는 이동을 멈추고, 빛을 끄면 PLEKHG3의 활성이 다시 정상화돼, 세포는 움직인다. 빛을 비추는 부위를 조정해서, 세포의 이동방향도 제어할 수 있음을 확인했다.
본 연구는 방향타 단백질인 PLEKHG3가 세포를 움직이게 하는 핵심 단백질임을 밝히고, 광유전학 기술로 빛을 통해 세포의 이동을 자유롭게 제어한 데 의의가 있다.
허원도 교수는 “세포 이동을 극대화하는 새로운 메커니즘을 밝혀 암세포 전이 및 면역 세포 이동을 연구할 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.
이번 연구결과는 국제 학술지 미국국립과학원회보(PNAS) 8월 23일자 온라인 판에 게재됐다.
□ 그림 설명
그림1. 세포내 PLEKHG3의 위치분석
그림2. 세포이동시 PLEKHG3의 세포내 위치추적
그림3. PLEKHG3에 의한 새로운 세포이동 메커니즘
2016.08.24
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허원도 교수, 세포의 새로운 칼슘 신호 발견
〈 허 원 도 교수 〉
우리 대학 생명과학과 허원도 교수 연구팀이 세포이동 시 세포의 후방 부위에 새로운 칼슘신호가 있는 것을 발견하고 그 역할을 밝히는 데 성공했다.
허 교수 연구팀은 최근 독자적으로 개발한 광유전학 기법인 광활성세포성장인자수용체(OptoFGFR)와 그 하위 신호전달 단백질을 제어할 수 있는 다른 광유전학 기술을 조합하는 방법을 이용했다.
김진만 박사(의과학대학원), 이민지 박사과정 학생(생명과학과)이 주도한 이번 연구는 ‘미국국립과학원회보(PNAS)’ 온라인 판에 5월 17일자로 게재됐다.
우리 몸을 이루고 있는 세포들은 가만히 멈춰있는 것이 아니라 끊임없이 이동한다. 세포의 이동은 개체의 발달과 유지에 핵심적인 과정이며, 다양한 생리 및 암 전이와 같은 병리적 조건에서 중요한 역할을 담당한다.
특히 배아 발달, 상처 치유, 면역세포 이동 등에서는 세포가 특정 방향으로 이동하는 것이 중요하다. 방향성을 가진 세포는 주변 환경과 상호작용하며 이동하게 되는데 세포의 극성화(Polarization)와 액틴 섬유 등의 세포 골격의 재배열을 통해 이동한다.
방향성을 갖는 세포이동은 복잡한 신호와 신호전달단백질에 의해 매개되는데 신호전달과정은 매우 역동적이며 부위 특이적으로 일어난다.
따라서 이러한 세포의 생화학적인 변화에 중요한 요소와 그 분자적 기전을 밝히는 데에는 어려움이 따른다. 연구진은 원하는 특정 부위에만 자극을 줄 수 있고, 수용체와 같은 상위 신호전달 단백질부터 실제 세포가 움직이도록 작용하는 하위 단백질까지 활성을 각각 조절할 수 있는 광유전학 기술의 장점을 이용했다.
국소적인 빛 자극을 통해 세포의 이동을 유도하는 모델을 구축하고 이를 통해 방향성을 가지는 세포 이동을 개별 세포 수준에서 분석하는데 성공한 것이다.
연구진은 광유전학 기술의 적용을 통해 방향성을 가진 세포 이동시에 발생하는 부위 특이적인 칼슘신호(Ca²⁺ sparklet)를 발견했다.
기존 연구에서는 세포 이동시에 세포내 칼슘 농도 경사가 생기는 과정이 전혀 알려져 있지 않았다. 연구진은 세포전방부위에 빛을 비춰 세포성장인자수용체(FGFR)가 활성화돼 여러 신호전달과정이 진행되면서 세포막이 앞으로 팽창하고 세포가 전진하게 되는 것을 확인했다.
신호전달이 세포후방부위까지 전달되면서 세포후방에 있는 세포막칼슘채널의 국소적이고 반복적인 개방을 통해 칼슘이온 농도가 증가, 액틴(Actin)중합을 유도하여 세포후방부위가 수축, 세포이동이 이루어짐을 알게 됐다.
이번 연구는 신호전달 체계의 상, 하위에 있는 단백질들을 특이적으로 조절할 수 있는 다양한 광유전학 기술들을 효과적으로 적용하여 방향성을 가진 세포이동에서 칼슘이온의 새로운 역할을 밝혔다는 점에서 의의가 있다.
세포이동시 세포의 후방 부에 특이적이고 반복적으로 칼슘이 증가하는 현상을 확인, 증가한 칼슘이온이 세포 이동에서 세포의 전방부위와 후방부위의 신호전달단백질의 상호작용에 관여할 뿐만 아니라, 세포 내 전체적인 칼슘의 농도경사를 유지하는데 필수적으로 작용한다는 것을 밝혀낸 것이다.
이 기술은 광유전학 기술의 장점을 극대화한 생물학적 연구의 표본을 제시한다는 점에서 유용할 것으로 기대된다.
□ 그림 설명
그림1. 청색광의 부분 자극에 의해 세포 내에서 발생하는 칼슘신호들
그림2. 광유전학 기술을 이용한 광유도 세포 이동 모델의 구축
2016.05.27
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이희승 교수, 펩타이드 자기 나침반 개발
〈이 희 승 교수〉
우리 대학 화학과 이희승(47) 교수 생체모방 유기분자 연구팀이 순수 유기화합물만으로 구성된 펩타이드 자기 나침반을 개발했다.
이번 성과는 네이처(Nature) 자매지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 10월 29일자 온라인 판에 게재됐다.
금속화합물, 산화금속과 같은 강자성(ferromagnetic) 및 상자성(paramagnetic)을 갖는 자성물질은 이들의 자기적 특성을 이용해 다양하게 응용되고 있다.
반면, 펩타이드와 같은 반자성(diamagnetic) 유기분자들은 금속성 물질에 비해 자기민감성(magnetic susceptibility)이 현저히 낮아 수 테슬라(Tesla) 이상의 강한 자기장에도 반응하지 않기 때문에 비 자성(non-magnetic) 물질로 취급됐다.
또한 반자성 특성은 분자수준에서 관찰이 어렵고 효율성이 낮아 한계가 있는 것으로 여겨졌다.
물론 이론적으로는 반자성 분자라도 열에너지를 극복할 수 있는 다수의 분자가 일정한 규칙으로 정렬된 집합체가 되면 반자성 정렬(diamagnetic alignment)이 가능하다. 따라서 외부자기장의 변화에 실시간으로 반응하는 분자기계의 개발이 가능하지만, 이를 실험적으로 증명한 예는 없었다.
문제 해결을 위해 연구팀은 폴덱쳐(foldecture)라고 이름 지은 독창적인 나선형 펩타이드 분자 자기조립체를 개발했다. 이는 독특한 3차원 모양의 일정한 크기를 갖는 비금속 유기물질이고, 반자성 특성을 갖지만 이를 구성하는 펩타이드 분자들이 높은 결정성과 일정한 규칙성을 갖도록 설계됐다.
이러한 규칙성과 결정성 등의 특징은 펩타이드 자기조립체가 외부 자기장 방향을 따라 정렬할 수 있게 만들었다.
또한 MRI 장비의 자기장 세기보다 낮은 1 테슬라 이하의 회전자기장에서도 폴덱쳐들이 실시간으로 감응하며 정렬해 수용액상에서 실시간 회전운동도 가능함을 최초로 증명했다.
연구팀은 체내에 마그네토좀이라는 자기나침반을 지닌 주자성 박테리아(magnetotactic bacteria)의 행동 양식에 착안해, 순수 유기화합물질인 폴덱쳐를 이용해서 외부 자기장의 방향 변화를 민감하게 가리킬 수 있는 수 밀리미터 크기의 하이드로겔 나침반을 구현하는데 성공했다.
이번 연구에서 밝혀진 펩타이드 자기조립체의 반자성 정렬 현상은 반자성 물질 연구에 대한 새로운 시각을 제시했을 뿐 아니라 폴대머 및 펩타이드 자기조립 연구와 자극반응성 분자기계, 유기나노물질의 움직임 제어 등 다양한 관련 응용연구 분야에 영향을 끼칠 것으로 기대된다.
이 교수는“이번 성과를 통해 자기제어가 가능한 생체 친화적 유기 나노/마이크로소재 연구개발이 활성화될 것으로 기대된다”고 말했다.
KAIST 화학과 권선범 박사가 제 1 저자로 참여한 이번 연구는 삼성미래기술육성재단의 지원을 받아 수행됐고, KAIST EEWS 대학원 김형준 교수팀, 화학과 최인성 교수의 세포피포화 연구단과의 공동연구를 통해 진행됐다.
□ 그림 설명
그림 1. 주사전자현미경을 통해 관찰된 폴덱쳐의 자기정렬 현상
그림2. 펩타이드 1 및 2 의 분자구조식과 이들의 자기조립을 통해 합성된 폴덱쳐의 전자현미경 사진
2015.12.02
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