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난치성 뇌종양 치료의 새로운 가능성 열다
면역항암제는 암세포를 제거하는 T세포의 항암 면역작용을 강화하는 가장 주목받는 항암치료 요법이다. 하지만 난치성 뇌종양인 교모세포종의 경우 면역관문억제제를 활용한 수차례 임상시험에서 그 효과를 확인할 수 없었다. 우리 연구진이 난치성 암종에서 T세포가 만성적 항원에 노출되어 기능이 상실되거나 약화된 원인을 분석하여 T세포 활성 제어 인자를 발굴하고 치료 효능 증진 원리를 규명했다.
우리 대학 생명과학과 이흥규 교수 연구팀이 한국화학연구원(원장 이영국) 감염병예방진단기술연구센터와 협력하여, 교모세포종 실험 쥐 모델에서 억제성 Fc 감마수용체(FcγRIIB)의 결손을 통한 면역관문억제제의 세포독성 T세포 불응성을 회복해, 항암 작용 증대를 유도함으로 생존율 개선 효능을 확인했다고 6일 밝혔다.
연구팀은 최근 세포독성 T세포에서 발견된 억제 수용체(FcγRIIB)가 종양 침윤 세포독성 T세포의 특성과 면역관문억제제(항 PD-1)의 치료 효능에 미치는 영향을 확인했다.
연구 결과, 억제 수용체(FcγRIIB)가 결손되었을때 종양항원 특이적 기억 T세포의 증가를 유도했다. 이 같은 T세포 아형은 탈진화를 억제하고 줄기세포 특성을 강화했고, 이를 통한 항 PD-1 치료의 회복된 T세포 항암 면역반응을 이끌었다. 또한, 연구팀은 항원 특이적 기억 T세포가 FcγRIIB 결손 시 상대적으로 높은 수의 증가와 함께 지속적인 종양 조직 내 T세포 침투를 이끈다는 결과를 확인했다.
해당 연구는 면역관문억제제에 불응성을 보이는 종양에 대한 새로운 치료 타깃을 제시했으며, 특히 교모세포종과 같은 항 PD-1 치료에 반응하지 않는 종양에 FcγRIIB 억제와 항 PD-1 치료를 병행함으로써 시너지 효과를 발휘할 수 있음을 증명했다.
연구팀은 이러한 FcγRIIB 억제를 통한 항암 면역작용 증진 전략이 면역관문억제제의 효능을 높이는 데 중요한 기여를 할 것으로 기대하고 있다.
생명과학과 이흥규 교수는 “면역관문 치료제를 이용한 뇌종양 치료 임상 실패를 극복할 가능성과 다른 난치성 종양으로의 범용적 적용 가능성을 제시한 결과로 추후 세포독성 T 세포의 종양 세포치료 활용과 접근 가능성도 확인한 결과”라고 소개했다.
우리 대학 구근본 박사(現, 한국화학연구원 감염병예방진단기술연구센터 선임연구원)가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 암 면역치료 학회(Society for Immunotherapy of Cancer)에서 발간하는 종양면역 및 치료 분야 국제 학술지 `Journal for ImmunoTherapy of Cancer'에 10월 26일 온라인판에 게재됐다. (논문명: Inhibitory Fcγ receptor deletion enhances CD8 T cell stemness increasing anti-PD-1 therapy responsiveness against glioblastoma, http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2024-009449)
한편 이번 연구는 한국연구재단 개인기초연구사업, 바이오의료기술개발사업 및 삼성미래육성재단의 지원을 받아 수행됐다.
2024.11.06
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극미량 돌연변이 세포로도 뇌질환 발생한다
뇌를 포함한 모든 신체 기관은 세포 분열 과정에서 발생하는 돌연변이(모자이시즘)을 피할 수 없다. 그렇다면 과연 몇 개의 신경세포에 질병 유발 돌연변이가 생겨났을 때부터 전체 뇌신경 회로를 망가트려 뇌 기능 이상을 일으킬 수 있을까?
우리 대학 의과학대학원 이정호 교수팀이 뇌세포 특이적 돌연변이(뇌 체성 모자이시즘)에 의한 소아 난치성 뇌전증 동물 모델과 환자 뇌 조직 연구를 통해 0.1퍼센트 이하 비율의 극미량 돌연변이 신경세포에 의해서도 뇌 전체 기능 이상을 유발해 뇌전증 발작이 발생할 수 있음을 규명했다고 9일 밝혔다.
이를 통해 난치성 뇌전증의 돌연변이 유전자 진단에 있어 새로운 기준을 마련하는 한편, 극미량의 돌연변이 신경세포가 다양한 뇌 질환 유발에 관여할 수 있음을 밝혔다. 이번 연구의 결과는 세계적 신경 의학 학술지 `브레인(Brain)'에 지난 6월 25일 字 게재됐다.
연구팀은 이번 연구에서 과연 얼마나 적은 수의 세포에서 특정 유전자 모자이시즘이 누적됐을 때 이것이 전체 뇌 기능 이상을 유도하는 뇌 질환 발생으로 이어질 것인가라는 질문에 대답하고자, 마우스 질병 모델과 인체 조직을 이용한 중개의학적 연구를 수행했다.
연구팀은 실험용 쥐의 뇌 조직에 뇌전증 유발 체성 모자이시즘*을 최소 수백 개에서 최대 수만 개의 세포에 유발했다. 이때 고작 8천에서 9천 개 수준의 돌연변이 신경세포가 나타날 때부터, 실험용 쥐가 뇌전증 발작을 일으키고, 관련된 병리가 나타남을 관찰했다. 더 나아가, 난치성 뇌전증 환자 뇌 조직에서 대용량 유전정보 증폭 시퀀싱을 수행해(ultra-high depth amplicon sequencing) 정확한 변이 모자이시즘 비율을 측정했고, 최소 0.07%에 이르는 뇌전증 유발 체성 모자이시즘을 관찰했다.
*체성 모자이시즘(Somatic Mosaicism): 하나의 수정란에서 분열 및 분화를 통해 우리 몸을 이루는 약 30조 개의 세포들이 만들어지는 과정에서 세포마다 돌연변이가 발생할 수 있다는 것으로 암의 진화뿐만 아니라 비암성 질환에서도 중요한 질병 원인으로 최근 주목을 받고 있음.
이 발견은 약물 치료에 반응하지 않아 수술에 이르게 되는 난치성 뇌전증의 유전적 정밀 진단에 도움을 줄 수 있으며, 또한 아직 원인이 밝혀지지 않은 수많은 난치성 신경 정신의학적 질환들이 뇌의 발생과 분화 과정에서 일어나는 극소량의 미세 돌연변이들과 밀접한 관련이 있음을 시사한다.
이번 연구는 국소 피질이형성증*의 진단법 향상 및 체성 모자이시즘에 의한 뇌 질환 원인 발견에 있어서 중요한 기초를 마련할 것으로 예상된다. 이번 연구 성과는 KAIST 교원 창업 기업인 소바젠㈜(대표 박철원, 김병태)을 통해 난치성 뇌전증 환자의 체성 모자이시즘 변이를 정밀 타겟하는 혁신 RNA 치료제 개발에 이용될 예정이다.
*국소 피질이형성증: 뇌 발달 과정 중 대뇌 피질에 국소적으로 신경세포이상이 발생하는 질환으로 기존 항뇌전증 약물에 전혀 반응하지 않는 소아 난치성 뇌전증을 일으키는 가장 중요한 원인으로 알려져 있다.
우리 대학 의과학대학원 졸업생 의사과학자이자 논문의 제1 저자 김진태 박사는 "극미량의 체성 돌연변이라도 뇌의 기능 이상을 유발할 수 있음이 알려졌고, 이를 통해 난치성 뇌전증 등의 유전적 진단과 치료제 개발에 도움이 될 수 있기를 바란다ˮ라고 말했다.
한편 이번 연구는 서경배과학재단, 한국연구재단, 보건산업진흥원 사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.07.09
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화학적, 전기적 양방향 소통이 가능한 파이버형 뇌-컴퓨터 인터페이스 개발
뇌 속 뉴런은 화학적, 전기적 신호가 동시에 작동하면서 정교한 시스템을 만들어내지만 현재까지는 이러한 신호를 동시에 주고받으면서 신경의 작동 원리를 확인할 수 있는 장치가 존재하지 않았다. 한국 연구진이 화학적 신호와 전기적 신호를 양 방향적으로 주고받으며 세부적인 신호 전달 체계를 탐사할 수 있는 다기능 신경 인터페이스를 개발하여 앞으로 신경 체계 연구, 질환 연구 및 치료에 획기적인 발전을 가져올 것으로 기대한다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 박성준 교수 연구팀이, 초소형 와이어 병합 열 인발공정(Microwire Co-drawing Thermal Drawing Process, MC-TDP)*을 통해 카본, 폴리머, 금속의 다양한 재료를 통합하여 4가지 기능성을 가진 다기능 섬유형 신경 인터페이스를 개발했다고 13일 밝혔다.
☞ 열 인발공정 : 열을 가해 큰 구조체의 복잡한 구조체를 빠른 속도로 당겨 같은 모양 및 기능을 갖춘 섬유를 뽑아내는 일 또는 가공
뇌신경 시스템 조사를 위한 삽입형 인터페이스는 전기적 성능에 중점을 두고 발전해 왔다. 하지만 전기적, 화학적 신호의 시너지 효과를 연구하기 위해서는 전기적 신호뿐만 아니라 화학적 신호의 역학을 기록하고 화학적 자극 또한 할 수 있는 신경 디바이스가 필요했다. 그러나 기존의 제작 방법으로는 다양한 자극과 기록을 수행할 수 있는 다양한 재료를 융합하는 것이 어려웠고, 특히 마이크로미터 스케일로 정교한 다기능성 신경 인터페이스를 만드는 것이 어렵다는 문제가 있었다.
연구팀은 문제 해결을 위해 이번 연구에서 초소형 와이어 병합 열 인발공정을 통해 머리카락 크기의 다기능 섬유를 뽑아내는 동안 초소형 와이어를 병합하고 카본 파이버를 융합하여 뉴런 사이에서 일어나는 대표적인 신호 전달을 동시에 조사할 수 있는 다기능 섬유를 제작했다. 연구팀은 제작된 하나의 섬유가 카본 파이버를 통한 도파민 모니터링, 마이크로 유체관을 통한 약물 주입, 폴리머 광 도파관을 통한 광 유전학적 신경 자극, 그리고 초소형 와이어를 통한 전기신호 측정을 할 수 있음을 확인했다.
해당 뇌-기계 인터페이스를 실제 쥐 모델에서 광유전학적 자극에 따른 화학적 신경전달물질 중 도파민과 전기적 신경 활성 신호를 효과적으로 측정하고 약물에 따른 도파민 방출량의 변화를 확인할 수 있음을 보였다. 또한 연구팀은 개발된 섬유가 자발적인 신경 신호를 측정할 수 있음을 보여주며 신경 인터페이스로써의 범용적 사용성도 확인했다.
이번 연구 결과는 국제 학술지 '에이씨에스 나노(ACS Nano)'에 2024년 5월 온라인 출판됐다. (논문명: A Multifunctional and Flexible Neural Probe with Thermally Drawn Fibers for Bidirectional Synaptic Probing in the Brain)
박성준 교수는 "화학적 신경전달물질 기록 및 화학적 자극, 전기적 신경 활성신호 기록, 그리고 광학적 조절 기능을 갖춘 차세대 초다기능성 신경 인터페이스의 개발 성과ˮ임을 강조하며, "향후 다양한 신경 회로에의 적용을 통해 신경 회로의 작동원리 규명과 뇌 질환의 세부적인 메커니즘 파악에 사용될 수 있을 것ˮ 이라고 말했다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 기초연구실, STEAM연구사업 및 범부처재생의료기술사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.05.13
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초장기간 작동 뇌-기계 인터페이스 개발
수술이 불가피한 삽입형 신경 인터페이스의 경우, 한 번의 수술로도 최대한 많은 정보를 얻을 수 있고 장기간 사용가능한 디바이스의 개발이 필요하다. 한국 연구진이 1년 이상 사용가능한 다기능성 신경 인터페이스를 개발하여 향후 뇌 지도, 질환 연구 및 치료에 획기적인 발전을 가져올 것으로 기대한다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 박성준 교수 연구팀과 한양대학교(총장 이기정) 바이오메디컬공학과 최창순 교수 연구팀이, 열 인발공정(Thermal Drawing Process, TDP)*과 탄소나노튜브 시트를 병합해 장기간 사용 가능한 다기능성 섬유형 신경 인터페이스를 개발했다고 24일 밝혔다.
☞ 열 인발공정 : 열을 가해 큰 구조체의 복잡한 구조체를 빠른 속도로 당겨 같은 모양 및 기능을 갖춘 섬유를 뽑아내는 일 또는 가공.
뇌신경 시스템 탐구를 위한 삽입형 인터페이스는 생체 시스템의 면역 반응을 줄이기 위해 생체 친화적이며 부드러운 물질을 사용하면서도, 다양한 기능을 병합하는 방향으로 발전해 왔다. 하지만 기존의 재료와 제작 방법으로는 다양한 기능을 구현할 수 있으면서도 장기간 사용가능한 디바이스를 만들기 어려웠고, 특히 탄소 기반 전극의 경우 제조 및 병합 과정이 복잡하고 금속 전극에 비해 기능적 수행 능력이 떨어진다는 문제점이 있었다.
연구팀은 문제 해결을 위해 이번 연구에서 탄소나노튜브 시트 전극과 고분자 광섬유를 병합했다. 탄소나노튜브 섬유가 한 방향으로 배열된 탄소나노튜브 시트 전극을 통해 신경세포 활동을 효과적으로 기록했고, 광 전달을 담당하는 고분자 광섬유에 이를 감아 머리카락 크기의 다기능 섬유를 제작했다. 연구팀은 제작된 섬유는 우수한 전기적, 광학적, 기계적 성질을 보였음을 확인했다.
해당 뇌-기계 인터페이스를 실제 쥐 모델에 삽입한 결과, 전기적 신경 활성신호, 화학적 신경전달물질(도파민)을 잘 측정하고 광유전학적 조절을 통해 행동학적 산출을 이끌어낼 수 있음을 확인했다. 또한 연구팀은 1년 이상 광학적으로 발화된 신경 신호와 자발적으로 발화된 신경 신호를 측정함으로써 초장기간 사용 가능성도 보여줬다.
이번 연구 결과는 국제 학술지 `어드밴스드 머터리얼스(Advanced Materials)'에 2024년 3월 29일 字로 출판됐다. (논문명: Structurally Aligned Multifunctional neural Probe (SAMP) using forest-drawn CNT sheet onto thermally drawn polymer fiber for long-term in vivo operation)
박성준 교수는 "전기적 신경 활성신호와 더불어 화학적 신경전달물질 기록 및 광학적 조절 기능을 갖춘 초장기간 사용가능한 차세대 신경 인터페이스의 개발 성과ˮ임을 강조하며, "향후 대동물 적용 및 자기공명영상 장비와 동시 사용을 통해 뇌 질환의 세부적인 메커니즘 파악과 전뇌적(Whole brain) 기록 및 조절 분야에 사용될 수 있을 것ˮ 이라고 말했다.
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부, 한국연구재단 나노및소재기술개발사업, 경찰청 미래치안도전기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.04.24
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뇌종양 면역치료를 고 포도당 음료로?
뇌에서 발생하는 가장 흔한 악성 뇌종양인 교모세포종은 현재 수술, 항암화학요법, 그리고 방사선치료로 대표되는 암치료요법을 모두 동원해도 평균 생존 기간이 평균 15개월 정도밖에 되지 않는 치료가 매우 힘든 암종이다.
우리 대학 의과학대학원 이흥규 교수 연구팀이 교모세포종 실험 쥐 모델에서 고 포도당 음료 보충을 통해 뇌종양의 성장이 억제되는 현상을 관측했고 이에 더해 이러한 억제 효과가 장내 미생물의 특정 균주 변화를 통해 암세포 증식을 억제하는 항종양 면역반응을 증진한 작용원리를 규명했다고 16일 밝혔다.
장내 미생물은 우리 몸과 긴밀한 관련이 있으며, 악성종양에 대한 항종양 면역반응을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 최근 연구에서 알려졌다. 하지만 대다수의 연구가 항종양 면역반응이 활성화된 흑색종과 같은 암종에서 연구가 이뤄졌으며, 뇌종양에 미치는 영향에 대해서는 거의 알려진 바가 없었다.
이번 연구에서 연구팀은 고 포도당 음료와 특정 균주의 복합처리가 뇌종양 내 면역세포 중 T 세포, 특히 CD4+ T 세포의 아형에서 세포독성 기능이 증대되는 것을 단일 세포 전사체 분석을 통해 확인했고, 더 나아가 암미세환경에서 탈진한 T 세포를 재활성화하는 면역관문억제제인 항 PD-1 항체와 복합처리시 탈진된 T세포 표면에 있는 단백질(PD-1)과 결합하여 T 세포 재활성을 유도하여 항암면역 치료의 효과를 더 증진함을 확인했다.
이러한 연구 결과는 기존 면역관문억제제의 효과가 미미했던 교모세포종에서 장내 미생물, 장내 미생물 유래 대사체, 또는 균주 유래 물질의 복합처리를 통해 항종양 면역기능을 향상하는 방식의 뇌종양 치료가 가능하다는 것을 보여주는 결과로, 추후 교모세포종에 항 PD-1 항체와 같은 면역관문억제제 치료를 적용하는데 응용될 수 있을 것으로 기대된다.
이번 연구를 주도한 KAIST 의과학대학원 김재호 박사는 "그동안 잘 알려지지 않은 장내 미생물 분석을 통해 뇌종양 성장을 억제할 수 있는 균주를 확보했으며 이러한 균주에 의한 항 뇌종양 면역조절 기전을 규명한 중요한 연구”라고 설명했다. 이흥규 교수는 “면역관문 치료제에 의한 뇌종양 치료 임상 시험 실패를 극복할 수 있는 대안으로 면역관문 치료제와 뇌종양 억제 유용 균주의 복합 치료를 통해 뇌종양 치료의 가능성을 보여준 동물실험 결과로 향후 장내 미생물을 이용한 항암 치료제 개발의 실마리를 제공할 것으로 기대한다ˮ 라고 연구 결과를 소개했다.
의과학대학원 김재호 박사(現, 미국 LA 소재 시티오브호프 암센터 방사선종양학과 박사후연구원)가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 생명과학 분야 국제 학술지 `셀 리포트 (Cell Reports)'에 10월 6일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명: Supplementation with a high-glucose drink stimulates anti-tumor immune responses to glioblastoma via gut microbiota modulation)
한편 이번 연구는 한국연구재단 바이오의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.10.16
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아동 학대로 인한 정신질환 발병 원인 최초 규명
아동기 시 부모에게서 떨어져서 방치되거나 학대를 받을 경우, 극심한 스트레스 현상이 일어난다. 이러한 스트레스 상황을 겪게 되면 성인으로 성장하는 과정 동안 뇌 신경 회로망 및 기능이 크게 변화되어 조현병 및 우울증과 같은 정신질환이 발생될 수 있다. 하지만 현재까지 아동기 스트레스에 따른 정신질환의 원인과 그 제어 방법에 대해서는 정확히 알려진 바가 없다.
우리 대학 생명과학과 정원석 교수 연구팀이 아동 학대 및 방임 등의 아동기 스트레스로 인해 발병되는 정신질환이 별아교세포의 과도한 시냅스 제거에서 기인함을 최초로 규명해 면역 관련 최고 국제 학술지인 ‘이뮤니티(Immunity)’에 발표했다고 1일 밝혔다.
정원석 교수 연구팀은 뇌에서 면역기능을 담당하는 별아교세포가 스트레스 호르몬에 반응하여 과도하게 흥분성 시냅스를 제거하는 현상이, 아동 학대 및 방임에 따른 정신질환 발병의 주요 원인임을 최초로 규명하였다. 과도한 스트레스가 다양한 정신질환의 원인으로 작용할 수 있음이 임상적으로 알려져 있었지만, 그 정확한 발병 기전은 알려지지 않았기 때문에 이번 연구는 스트레스로 인한 정신질환의 예방 및 치료에 크게 응용될 수 있을 것으로 기대된다.
연구팀은 미국식품의약국 (FDA)에서 승인된 임상 약물 스크리닝을 진행해 별아교세포의 외부 물질을 잡아 먹어 제거하는 역할(포식 작용)을 조절하는 새로운 기작을 발굴했다. 그 결과, 연구팀은 스트레스 호르몬이라 불리는 합성 글루코코르티코이드(synthetic glucocorticoid)가 별아교세포의 포식 작용을 비정상적으로 크게 높이는 것을 발견했다. 글루코코르티코이드는 당대사, 항염증 등 생명 유지에 필요한 역할을 하는 한편 스트레스와 같은 외부 자극에 의해 분비돼 신체가 대응할 수 있도록 한다. 하지만 만성 스트레스로 인해 글루코코르티코이드에 과도하게 장기간 노출되면 우울증, 인지장애, 불안 증세와 같은 다양한 정신질환이 발병할 수 있다.
연구팀은 아동기 스트레스로 인한 별아교세포의 기능 변화를 이해하고자 아동기 사회성 결핍(early social deprivation) 생쥐 모델을 활용했고, 그 결과 스트레스 호르몬이 별아교세포의 글루코코르티코이드 수용체 (glucocorticoid receptor; GR)와 결합해 별아교세포의 포식 작용에 중요한 역할을 하는 MERTK(Mer Tyrosine Kinase)라는 수용체의 발현을 크게 증가시킴을 알아냈다. 놀랍게도 별아교세포는 증가된 MERTK를 통해 다양한 대뇌 피질에 존재하는 특정 신경 세포의 흥분성 시냅스만을 선택적으로 잡아 먹어 감소시켰으며, 이로 인한 비정상적인 신경 회로망 형성으로 추후 성인기에 사회성 결핍과 우울증 같은 복합적인 행동 이상이 일어남을 발견했다.
뿐만 아니라 연구팀은 별아교세포와 함께 뇌 면역 기능에 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려진 미세아교세포는 아동기 사회성 결핍 쥐 모델에서의 시냅스 제거에는 전혀 참여하고 있지 않음을 관찰했다. 이는 아동기 스트레스 상황에서 미세아교세포가 아닌 별아교세포가 특이적으로 스트레스 호르몬에 반응해 뇌의 환경을 조절하고 있음을 확인한 것이다.
연구팀은 이 같은 발견이 인간에게도 적용될 수 있는지를 알아보기 위해, 인간 만능 유도 줄기세포에서 유래한 뇌 오가노이드를 활용해 스트레스 호르몬에 대한 반응을 확인했다. 중요하게도 연구팀은 인간 뇌 오가노이드에서도 스트레스 호르몬에 의해 별아교세포의 글루코코르티코이드 수용체와 포식 수용체가 모두 활성화됨을 발견했으며, 또한 별아교세포가 흥분성 시냅스를 과도하게 제거함을 확인했다. 이로써 스트레스 반응에 대한 쥐와 인간의 시냅스 조절 메커니즘이 같음을 보임으로써, 연구팀은 이번 발견이 인간의 정신질환 치료에도 응용될 수 있음을 제시했다.
정원석 교수는 “지금까지 아동기 스트레스와 뇌 질환 발병의 메커니즘은 잘 밝혀져 있지 않았지만, 이번 연구를 통해 과도한 별아교세포의 포식 작용이 정신질환 발병에 있어 중요한 원인이 될 수 있음을 최초로 증명했다”고 언급하며 “추후 다양한 뇌 질환의 이해와 치료에 있어서 별아교세포의 면역기능 조절이 근본적인 타겟으로 응용될 수 있을 것”이라고 밝혔다.
우리 대학 생명과학과 변유경, 김규리 박사과정 학생과 김남식 박사후연구원이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 셀(Cell) 자매지이자 면역 관련 최고 국제 학술지인 `이뮤니티 (IMMUNITY)' 7월 31일 字 온라인 출판됐다. (논문명 : Stress induces behavioral abnormalities by increasing expression of phagocytic receptor MERTK in astrocytes to promote synapse phagocytosis).
한편 이번 연구는 연구재단 중견 연구, 뇌질환극복연구사업, 뇌기능 규명 조절 기술 개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.08.01
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150% 쭉쭉 늘어나는 전자 섬유 개발
전자 섬유는 최근 각광받고 있는 사용자 친화 웨어러블 소자, 헬스케어 소자, 최소 침습형 임플란터블 전자소자에 핵심 요소로 여겨져 활발하게 연구가 진행되고 있다. 하지만 고체 금속 전도체 필러(Conductive filler)를 사용한 전자 섬유를 늘려서 사용하려 할 경우, 전기전도성이 급격하게 감소해 전기적 성질이 망가진다는 단점이 있다.
우리 대학 신소재공학과 스티브 박, 전기및전자공학부 정재웅, 바이오및뇌공학과 박성준 교수 공동 연구팀이 높은 전도도와 내구성을 가지는 액체금속 복합체를 이용해 신축성이 우수한 전자 섬유를 개발했다고 25일 밝혔다.
전자 섬유의 늘어나지 않는 단점을 해결하기 위해 연구팀은 고체처럼 형상이 고정된 것이 아닌 기계적 변형에 맞춰 형태가 변형될 수 있는 액체금속 입자 기반의 전도체 필러를 제시했다. 액체금속 마이크로 입자는 인장이 가해질 경우에 그 형태가 타원형으로 늘어나면서 전기 저항 변화를 최소화할 수 있다. 하지만 그 크기가 수 마이크로미터이기 때문에, 기존에 이용된 딥-코팅(dip-coating)과 같은 단순한 방법으로 실에 코팅하는 것이 불가능하다. 연구진은 액체금속 입자가 높은 밀도로 실 위에 전달될 수 있고, 블레이드와 기판 사이에서 현탁액의 조성을 실시간으로 바꾸면서 화학적 변성을 통해 액체금속 입자를 실과 접착시킬 수 있는 새로운 방법인 현탁액 전단(suspension shearing) 방법을 통해 이를 해결했다. 추가로 기계적 안정성이 우수한 탄소나노튜브(CNT)가 포함된 액체금속 입자를 한층 더 코팅하는 방식으로, 액체금속 복합체의 기계적 안정성도 확보할 수 있었다.
제작된 신축성 전자 섬유는 추가적인 공정이 필요 없이 우수한 초기전도성을 보였고(2.2x10^6 S/m), 기존의 고체 금속 전도체 기반 섬유들과는 다르게 150% 늘려도 전기저항 변화가 거의 없다. 기계적 안정성도 우수해 반복되는 변형 실험에도 전기적 성질을 유지할 수 있었고, 다양한 전자 부품들과 쉽게 통합될 수 있다. 연구팀은 이를 이용해 실제 상용화된 옷에 다양한 전자회로를 구현했다.
나아가서 연구팀은 액체금속 복합체를 코팅하는 방법이 다양한 실에 호환 가능하고, 재료의 생친화성이 우수하기 때문에, 이를 이용해 신경과학 연구에 사용할 수 있는 섬유형 바이오 전자 섬유를 구현했다. 연구팀은 제안된 코팅 방법을 이용해 기계적 변형에 영향을 받지 않는 뇌 활동 전극, 신경 자극 전극, 다기능성 옵토지네틱 프로브를 제작해 넓은 범용성과 높은 공정 신뢰성을 갖는다는 것을 보였다.
우리 대학 이건희 박사, 이도훈 박사과정, 전우진 박사과정 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이쳐 커뮤니케이션즈(Nature Communications)' 온라인 판에 7월 13일자 출판됐다. (논문명: Conductance stable and mechanically durable bi-layer EGaIn composite-coated stretchable fiber for 1D bioelectronics)
스티브박 교수는 "옷에 다양한 전자 공학적인 기능을 웨어러블 형태로 구현하는 가능성을 보여준 연구로 최근에 각광받고 있는 환자 편의성을 높인 웨어러블 헬스케어 소자나 최소침습형 임플란터블 전자소자 개발의 새로운 방향성을 제시한 의미있는 결과ˮ 라고 말했다.
한편 이번 연구는 한국연구재단, KAIST의 지원을 받아 수행됐다. 이건희 박사는 포스코청압재단의 지원을 받고 있다.
2023.07.25
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염증없이 체내·외 측정 가능한 전자 신소재 개발
생체전자 의료기기는 체내에서 발생하는 신호를 읽어 생물학적 활동을 감지하거나, 조직을 자극해 질병 등을 치료하는 데 사용된다. 하지만 의료기기에 사용되는 전극 물질은 딱딱한 물성을 가지고 있어 체내에 염증반응을 일으키고 조직에 다량의 손상으로 이어질 수 있다. 따라서 조직과 같이 부드러운 성질을 가지면서도 전도성을 띠는 하이드로겔과 같은 연성 물질에 생체적합성이 높은 전도성 고분자를 체내 전극으로 사용하는 연구들이 활발하게 진행되고 있다.
우리 대학 신소재공학과 강지형 교수와 바이오및뇌공학과 박성준 교수 공동연구팀이 기존에 없었던 고전도성, 유사 조직 접착성 하이드로겔이란 신소재를 개발해 고성능 생체전자 기기를 구현했다고 4일 밝혔다.
대부분 전기 전도도가 높을수록 전도성 도메인들의 결정성이 높아지는 원리에 의해, 전도성이 높은 하이드로겔은 딱딱해지고, 부드러운 하이드로겔은 전도성이 낮을 수밖에 없다는 한계를 가진다. 이에 따라 전도성 고분자를 사용하는 하이드로겔 중, 전기 전도도가 높으면서도(10 S/cm 이상) 부드러운 물성(100 kPa 이하)을 가진 하이드로겔은 지금까지 보고된 바 없었다.
강지형 교수 연구팀은 기존에 없었던 고전도성, 유사 조직 물성 하이드로겔을 개발했다. 이 하이드로겔은 보고된 전도성 고분자 하이드로겔 중 가장 높은 전기 전도도(247 S/cm)를 띄며, 조직과 비슷한 물성(탄성율 = 60 kPa, 파괴변형률 = 410%)을 갖는다. 또한, 본 재료는 지속적인 움직임과 팽창, 수축이 있는 심장, 위와 같은 조직에서 안정적으로 기기가 작동하기 위해 필수조건인 조직에 쉽게 접착되는 장점을 가지고 있다.
공동연구팀은 원하는 생체 조직에 맞게 조정하고 그 형태에 맞추는 주형의 그물 구조에 따라 높은 질서도를 가지는 고분자 주형 네트워크를 도입했다.
따라서 주형에 맞추어 형성된 그물 네트워크는 기존 네트워크 대비 100배 이상 높은 전기 전도도를 보이며, 동시에 주형 고분자의 부드러운 특성 때문에 조직과 비슷한 물성을 지니게 된다. 변형에도 저항이 바뀌지 않아 생체전극으로서 최적의 성능을 갖는다.
또한 연구팀은 개발한 하이드로겔을 전극을 기반으로 한 높은 전기 전도도를 가진 다양한 고성능 생체전자 기기를 제작, 그 기능성을 검증했다. 높은 전기 전도도를 가진 특성으로 좌골신경 자극을 대상으로 하는 디바이스의 경우, 매우 낮은 전압(40 mV)에서 다리 근육의 움직임을 성공적으로 유도할 수 있었다. 또한 심전도 측정(ECG)을 위한 디바이스의 경우에도 매우 높은 신호 대 잡음 비(61 dB)로 신호를 측정하는 데 성공함으로써, 초고품질 생체 신호 측정을 위한 연성 기기 개발 가능성을 입증하였다.
이번 연구를 주도한 강지형 교수는 "이번 연구는 고전도성을 갖고 생체조직과 유사한 기계적 물성을 갖는 하이드로겔 개발을 위한 합성 방향을 새롭게 제시했다는 점에서 의미가 있다고 하면서, "이번에 개발된 전도성 하이드로겔은 급속도로 성장하고 있는 전자약 시장에 게임 체인저가 될 것으로 기대된다고 말했다.
우리 대학 신소재공학과 정주은 박사과정과 바이오및뇌공학과 성창훈 박사과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션스 (Nature Communications)’에 4월 18일 게재됐다. (논문명: Highly conductive tissue-like hydrogel interface through template-directed assembly)
한편 이번 연구는 한국연구재단의 나노소재기술개발 미래기술연구실 사업을 받아 수행됐다.
2023.05.04
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노화된 뇌막 속 쌓인 당이 장애 유발 최초 규명
평균연령 증가로 인해 심각한 뇌 질환을 동반하지 않은 일반적인 노화로 인한 뇌의 변화에 관한 연구 역시 필요한 추세다. 노화 연구와 관련하여 노화가 진행될수록 몸속에 ‘당’이 축적되고 이렇게 축적된 당은 노화-연관 염증, 혈관질환 등 다양한 질환의 원인 물질이 된다. 결국‘남아도는 당 분자’는 몸속 다양한 단백질에 붙어 단백질의 기능을 방해한다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 김필남 교수, 정용 교수 공동연구팀이 뇌를 감싸고 있는 뇌막(혹은 뇌수막; brain meninges)이 노화에 따른 `당' 축적이 되면서 뇌 피질을 감싸고 있는 ‘최전선 방어벽'으로의 기능에 장애가 일어남을 확인했다고 15일 밝혔다.
김 교수 연구팀은 고령자의 뇌막에서 당 분자의 과도한 축적을 확인하고, 생쥐 모델에서도 나이에 따른 당의 축적이 이뤄짐을 확인하였다. 뇌막은 뇌를 감싸고 있는 얇은 막으로 뇌척수액과 피질의 경계에 존재하며 뇌를 보호하는 중요한 기능을 하고 있다. 이번 연구에서는 이러한 뇌막이 노화로 인해 생기는 기능이상이 뇌 속 ‘남아도는’ 당에 의해서 유도됨을 밝혔다. 특히, 노화에 의해서 뇌막이 얇아지고 끈적해지면서 뇌척수액과 뇌피질과의 물질교환이 감소하는 것에 대한 원리 규명에 새로운 패러다임을 제공하게 되었다.
이번 연구는 KAIST 바이오및뇌공학과 김효민 박사과정 학생과 김신흔 박사가 공동 제1 저자로 참여해 국제 학술지 `노화하는 세포(Aging Cell)'에 지난 2월 28일 자 온라인판으로 게재됐다. (논문명: Glycation mediated tissue level remodeling of brain meningeal membrane by aging)
뇌척수액과 직접 맞닿아 있는 뇌막은 주로 콜라겐 (collagen)이라는 세포외기질 (Extracellular Matrix, ECM) 단백질로 구성되어 있으며 이 단백질을 생산하는 세포인 섬유아세포 (fibroblast) 로 이루어져 있다. 당이 흡착된 콜라겐 단백질과 부착된 세포는 콜라겐의 생산기능이 떨어지는 반면, 콜라겐의 분해 효소의 발현이 높아지면서 뇌막은 지속적으로 얇아지고 붕괴된다.
지속적인 당 섭취로 인해서 초과된 당 분자가 뇌에 쌓이면서 신경세포의 변성과 뇌 질환 간의 연구는 지속적으로 진행되어 왔다. 하지만 뇌를 감싸고 있는 뇌막 자체에 초점을 두어 당 축적으로 인한 뇌막 변성 및 기능 장애를 확인한 것은 이번 연구에서 최초로 제시되었으며, 이는 뇌 질환 연구에서의 새로운 치료접근을 제시할 것을 기대할 수 있다.
제1 저자인 김효민 연구원은 “인간의 뇌에서 시작해서 생체모사 뇌막 모델과 동물모델을 활용한 융합적 접근으로 노화로 인한 뇌 장벽 변화에 대해 규명한 흥미로운 연구ˮ 라고 연구 결과를 소개했다.
김필남 교수 연구팀은 이러한 뇌막을 비롯한 인체 전반적으로 쌓이는 당을 제거하기 위한 연구개발을 진행하고 있다. 인체에서 단백질과 당이 만나서 형성되는 찌꺼기인 최종당화산물(Advanced glycation end product)는 대식세포에 의해서 일부 제거된다. 하지만, 콜라겐과 같은 세포외기질 단백질과 결합한 당화산물은 자연적으로는 제거되기 어렵다. 본 연구진은 KAIST-세라젬 연구센터를 통해서 ‘몸 속 당 찌꺼기’ 제거를 위한 헬스케어 의료기기를 개발하고 있다.
이번 연구는 한국연구재단 집단연구지원을 받아 수행됐다.
2023.03.15
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뇌 속 자명종 신경회로 발견
우리 대학 생명과학과 김대수 교수 연구팀이 한국과학기술연구원(KIST) 김정진 박사팀과 공동연구를 통해 동물이 잠을 자는 동안에도 소리에 반응해 각성하는 원리를 규명했다고 20일 밝혔다.
수면은 뇌의 활동을 정비하고 건강을 유지하는 매우 중요한 생리작용이다. 잠을 자는 동안 감각신경의 작용이 차단되므로 주변의 위험을 감지하는 능력이 감소하게 된다. 그러나 많은 동물은 잠자는 동안에도 포식자의 접근을 감지하고 반응한다. 과학자들은 동물이 깊은 잠과 낮은 잠을 번갈아 자면서 언제 있을지 모를 위험에 대비한다고 생각했다.
김대수 교수 연구팀은 깊은 잠을 자는 동안에도 동물이 소리에 반응하는 신경회로가 있다는 사실을 발견했다. 깨어 있을 때는 청각 시상핵 (Medial geniculate thalamus)이 소리에 반응하지만 깊은 잠 즉 비 램수면 (Non-REM) 동안에는 배내측 시상핵(Mediodorsal thalamus)이 소리에 반응해 뇌를 깨운다는 사실을 밝혔다.
연구 결과 쥐가 깊은 잠에 빠졌을 때 청각 시상핵 신경도 잠을 자고 있었지만 배내측 시상핵 신경은 깨어 있어 소리를 들려주자 곧바로 반응했다. 또한 배내측 시상핵을 억제하면 소리를 들려줘도 쥐가 잠에서 깨어나지 못했으며 배내측 시상핵을 자극하면 소리 없이도 쥐가 수초 이내에 잠에서 깨어나는 것을 관찰할 수 있었다.
이것은 수면상태와 각성상태가 서로 다른 신경회로를 통해 청각신호를 전달 할 수 있다는 최초의 연구로서 국제 학술지 ‘커런트 바이올로지 (Current Biology)’에 2월 7일자로 보고됐으며 (https://www.nature.com/articles/d41586-023-00354-0) 국제학술지 네이처에 하이라이트 되었다. ( https://www.nature.com/articles/d41586-023-00354-0)
김대수 교수는 “이번 연구를 통해 수면 질환 등 다양한 뇌 질환에서 보이는 각성 및 감각장애에 대한 이해를 증진하고 향후 감각을 조절할 수 있는 디지털 헬스케어 개발 등 다양한 분야로 활용이 가능하다”라고 설명했다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 중견연구재단 과제로 지원됐다.
2023.02.20
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난치성 뇌전증 80%까지 유전자 진단 성공
우리 대학 의과학대학원 이정호 교수팀이 소아 난치성 뇌전증인 국소피질이형성증 환자 뇌 조직 연구를 통해 극미량의 뇌세포에 존재하는 돌연변이 검출하는 방법을 개발하고, 이를 통해 질병 발생의 메커니즘을 이해하고 치료의 초석을 마련했다고 15일 밝혔다.
이번 연구내용은 세계적 신경의학 학술지 `신경학 연보(Annals of Neurology)'에 지난 1월 26일 字 게재됐다.
뇌전증은 반복적인 발작을 특징으로 하는 신경질환이다. 뇌전증 유병률은약 0.5~1%로, 전세계적으로 5000만명이 넘는 환자가 있고, 국내에서는 30~40만명 정도로 치매, 뇌졸중 다음으로 많은 신경질환이다. 뇌전증 발작을 억제시키는 FDA(미국 식품의약국)에서 허가받은 항경련제가 20개가 넘는데도 불구하고, 발작이 조절되지 않아 일상생활에 지장을 초래하는 난치성 뇌전증 환자의 비율이 전체 뇌전증 환자의 30%에 이른다. 기존 항경련제는 뇌의 과도한 흥분을 억제해 발작 증상을 예방, 조절할 뿐, 질환의 원인, 질환 자체에는 영향을 주지는 못하고 있고, 뇌전증 발생 원인은 유전적 요인, 뇌염, 뇌종양 등 다양하지만 아직도 뇌전증 환자의 과반수 이상은 정확한 원인을 모르기 때문이다. 특히, 소아 난치성 뇌전증의 경우, 발작이 조절되지 않으면 뇌손상으로 이어져 지적장애, 발달장애로 인해 평생 장애를 갖고 살아가야 될 수 있으며 그들을 케어할 사회적 비용 또한 높아 치료제 개발이 절실하다.
국소피질이형성증은 태아의 뇌 발달과정 중에 생긴 이상으로 대뇌 피질이 국소적으로 비정상적인 구조를 띄며 뇌전증 발작을 동반하는 대표적인 소아 난치성 뇌전증 질환이다. 국소피질이형성증 난치성 뇌전증은 치료제가 없으며, 뇌절제술이 현재로서는 유일한 치료법이지만, 수술 후에도 재발하는 환자 비율이 30~40%로 높고, 수술이 불가능한 환자도 적지 않다.
연구팀은 기존에 전혀 원인을 알지 못했던 국소피질이형성증이 엠토르(이하 mTOR)* 경로 관련 유전자들에 뇌 세포 특이적으로 돌연변이가 생겨 발작이 발생된다는 사실을 2015년 네이쳐 메디슨 (Nature Medicine)에 세계 최초로 보고한 바 있다. 국제 뇌전증 협회 (ILAE)는 이를 반영하여 국소피질이형성증의 새로운 진단 기준을 2022년 개정하였다. 그러나 기존 뇌 돌연변이 분석 방법으로는 약 50%의 환자에게서만 유전적 진단이 가능하다는 한계를 갖고 있다.
* 엠토르(mTOR): 세포의 성장과 분열을 조절하는 신호전달 단백질
연구팀은 동물 실험 연구에서 전체 뇌세포의 1% 이하에 해당하는 극미량의 뇌세포만 해당 유전변이를 가져도 뇌 전체 발작 활성도를 변화시켜 발작을 초래한다는 것을 이미 확인한 바 있다. 이를 착안해 연구팀은 기존 뇌 조직 유전자 진단에서는 음성이 나온 환자 뇌조직에서 mTOR 경로의 발현 이상을 갖는 뇌 신경세포만 선택적으로 수집하는 방식으로 기존의 진단 방법의 한계를 극복하고자 했다.
기존방법으로 원인을 찾지 못한 국소피질이형성증 19명 환자 뇌 신경세포의 mTOR 활성화 신호를 표시하여 유세포 분석기를 통해 수집했고 유전체 염기서열 분석을 진행했다. (그림 1) 이 중 30%의 환자는 극미량의 돌연변이를 갖고 있었으며, 20%의 환자는 mTOR의 억제 유전자인 GATOR1 복합체의 생식세포 돌연변이를 갖고 있음을 밝혔다. 네덜란드 뇌 은행으로부터 공여받은 3명의 환자 뇌 조직에서 연구팀의 방법을 통해 3명 모두에서 유전적 진단이 가능했다.
이러한 진단적 접근은 기존 방식과 비교해 돌연변이를 약 34배까지 민감하게 검출하는 것과 동시에 전체 국소피질이형성증 환자의 유전적 진단율을 80%까지 끌어올릴 수 있었다. (그림 2) 이는 국소피질이형성증의 근본 원인을 규명하는 새로운 접근법을 제시하고, 난치성 뇌전증의 치료에 주요한 전기를 마련할 것으로 예상된다. 이번 연구 성과는 KAIST 교원 창업 기업인 소바젠㈜을 통해 국소피질이형성증 환자의 정확한 유전자 진단을 돕고 해당 환자에서 돌연변이 유전자를 정밀 타겟하는 혁신 RNA 치료제 개발에 이용될 예정이다.
KAIST 의과학대학원 졸업생으로 현재 서울 아산병원 소아청소년과에 근무하고 있는 의사과학자인 논문의 제1 저자 김자혜 박사는 "극미량의 체성돌연변이를 검출하는 새로운 접근을 통해 국소피질이형성증 발생의 정확한 원인을 이해하고, 이를 바탕으로 난치성 뇌전증 치료제 개발을 위한 작은 발판이 되길 바란다ˮ라고 말했다.
한편 이번 연구는 서경배과학재단, 한국연구재단, 보건산업진흥원사업을 통해 수행됐다.
2023.02.15
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3D 프린팅 기반의 뇌 이식용 뉴럴 프로브 공정 기술 개발
우리 대학 전기 및 전자공학부 정재웅 교수 연구팀이 미국 워싱턴 대학교(Washington University in St. Louis) 연구팀과의 공동 연구를 통해 3D 프린팅 기반의 광유전학 뉴럴 프로브 공정 기술을 개발했다고 밝혔다.
광유전학은 빛을 사용해 목표로 하는 특정 신경세포를 선택적으로 정교하게 조절할 수 있는 기술로서 뇌 연구 및 뇌질환 치료분야에서 많은 각광을 받고 있다.
뇌에 광유전학을 적용하기 위해서는 빛을 목표 신경회로에 정확히 전달할 수 있는 장치가 요구된다. 따라서 서로 다른 광유전학 기반 뇌 연구 실험을 진행할 때마다 실험 대상 동물과 목표 신경회로의 위치에 최적화된 디자인을 갖는 뇌 이식용 뉴럴 프로브가 필요하다.
반도체 공정 기반의 광전자 뉴럴 프로브는 실험 목적에 맞게 길이와 형태를 설정하여 제작할 수 있어 광유전학 연구에서 널리 사용되고 있다. 하지만 반도체 공정은 많은 기반 시설과 전문성이 요구되어 신경과학자가 직접 접근하기 힘들다. 또한 공정에 많은 시간과 비용이 필요하여 새로운 디자인의 프로브를 빠르고 저렴하게 개발하기 어렵다.
연구팀은 뉴럴 프로브 공정에 3D 프린팅을 도입하여 이러한 문제를 극복했다. 개발된 공정은 단순하고 소요 시간이 짧으며, 비싼 반도체 공정 장비와 재료가 전혀 사용되지 않아 개당 약 1000원의 가격으로 생산이 가능하다 (참고: 상용 실리콘 프로브: 약 50000원 이상). 본 공정기술을 이용하면 3D 구조 설계 소프트웨어를 활용하여 누구나 손쉽게 뉴럴 프로브의 디자인을 수정하고 제작할 수 있어 다양한 동물의 목표 뇌신경회로에 최적화된 디바이스를 빠르게 구현할 수 있다.
3D 프린팅으로 제작된 프로브는 소형 무선 통신 모듈과 결합하여 무선 광유전학을 구현할 수 있도록 개발되었다. 무선 통신 모듈을 제어하는 스마트폰 앱도 개발하여 사용자의 편의성을 도모하였다.
연구팀은 본 기술이 신경과학 커뮤니티에서 누구나 활용할 수 있도록 개발 프로토콜을 제시했다. 프로토콜에는 광유전학 뉴럴 프로브와 무선 통신 모듈의 제작 과정뿐만 아니라 스마트폰 앱 사용법과 프로브 이식 수술 방법이 포함되어 있다. 3D 프린팅 기반의 본 제작기술은 광유전학 프로브 제작의 접근성, 용이성 및 활용성을 크게 높일 수 있어 다양한 뇌과학 및 신경과학 연구에 크게 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
전기및전자공학부 이주현 박사과정 학생이 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처 프로토콜스 (Nature Protocols)' 1월 字 표지 논문으로 게재됐다. (논문명 : Customizable, wireless and implantable neural probe design and fabrication via 3D printing).
이번 연구는 KAIST 글로벌 특이점 연구사업, 한국연구재단의 중견연구자지원사업 및 바이오의료기술개발사업, 미국 국립보건원 및 뇌&행동 연구재단의 지원을 받아 수행됐다.
2023.01.18
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