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알츠하이머 발병 과정을 관찰하다
퇴행성 질환을 유발하는 아밀로이드 섬유 단백질의 초기 불안정한 움직임과 같은 생명 현상을 분자 수준에서 실시간 관찰이 가능한 기술이 개발되었다. 이를 통해 알츠하이머나 파킨슨 병과 같은 퇴행성 질환의 발병 과정에 대한 실마리를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
우리 대학 신소재공학과 육종민 교수 연구팀이 한국기초과학지원연구원, 포항산업과학연구원, 성균관대학교 약학대학 연구팀과 함께 그래핀을 이용해 알츠하이머 질병을 유발한다고 알려진 아밀로이드 섬유 단백질의 실시간 거동을 관찰할 수 있는 새로운 단분자 관찰 기술(single-molecule technique)을 개발했다고 30일 밝혔다.
단분자 관찰 기술은 단일 분자 수준에서 발생하는 현상을 관찰할 수 있는 기법을 말한다. 생체 과정에서 수반되는 단백질 간의 상호작용, 접힘, 조립 과정 등을 이해하는 데 핵심적인 기술이다. 현재까지 단분자 관찰 기술로는 특정 분자를 식별하기 위한 형광 현미경을 이용해 관찰하거나, 단백질을 급속 냉동시켜 움직임을 고정해 분자 구조를 해석하는 초저온 전자현미경 기법이 활용 돼왔다.
하지만, 자연 그대로의 단백질을 특별한 전처리 없이 분자 단위에서 실시간으로 관찰할 수 있는 기술은 여전히 부재한 상황이었다.
최근 이에 대한 대안으로 물질을 얼리지 않고 상온 상태에서 관찰하는 액상 전자현미경 기술이 최근 주목을 받고 있다. 이 기술은 얇은 투과막을 이용해 액체를 감싸 전자현미경 내에서 물질의 변화를 관찰할 수 있는 기술이지만, 두꺼운 투과 막에 의한 분해능 저하와 전자빔에 의한 단백질 변성은 해결해야 하는 숙제였다.
육종민 교수 연구팀은 차세대 소재로 주목받고 있는 그래핀을 이용해 막에 의한 분해능 저하와 전자빔에 의한 단백질 변성 문제를 해결하며, 단백질의 거동을 실시간 관찰할 수 있는 단분자 그래핀 액상 셀 전자현미경 기술을 개발했다. [그림 1]
이번 연구에서 투과 막으로 이용한 그래핀은 원자 단위의 두께를 가지고 있어 분자 수준 관찰을 가능하게 할 뿐만 아니라, 전자빔에 의한 단백질의 산화를 방지하는 산화 방지 역할을 해 기존 대비 40배 가량 변성을 억제해 단백질의 거동을 실시간으로 관찰할 수 있게 했다.
연구팀은 개발한 전자현미경 기술을 활용해, 알츠하이머 질병을 유발한다고 알려진 아밀로이드 베타 섬유의 초기 성장 과정에서 발현되는 분자 불안정성을 세계 최초로 관찰했다. [그림 2]
이 전자현미경 기술은 온전한 단백질의 다양한 거동들을 분자 수준에서 관찰을 가능하게 하므로, 코로나19와 같은 바이러스성 단백질의 감염 과정, 퇴행성 질환을 일으키는 아밀로이드성 단백질의 섬유화/응집 거동 등과 같이 단백질의 상호작용에 의한 생명 현상을 이해하는 데 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
육 교수는 "현미경 기술의 발전은 생명과학 및 공학 기술 발전의 토대가 되는 것으로, 분자 단위의 현상을 관찰할 수 있다면 단백질들의 상호작용을 이해하고 조절할 수 있는 실마리를 제공할 수 있으며, 이를 통해 알츠하이머와 같은 퇴행성 질환의 신약 개발에 도움을 줄 수 있을 것으로 기대한다ˮ 라고 말했다.
우리 대학 신소재공학과 졸업생 박정재 박사가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `어드밴스드 머티리얼스(Advanced Materials)' 지난 11월 온라인으로 발표됐다. (논문명 : Single-Molecule Graphene Liquid Cell Electron Microscopy for Instability of Intermediate Amyloid Fibrils).
이번 연구는 한국연구재단의 중견연구자지원사업(MIST) (NRF-2022R1A2C2008929)과 나노 및 소재 기술개발사업(MIST)(NRF-2021M3H4A6A02050365)의 지원을 받아 수행됐다.
2024.01.30 조회수 4057 -
알츠하이머병 유발하는 독성 단백질 발굴
알츠하이머병은 가장 대표적인 신경퇴행성 질환으로, 기억력 감퇴와 인지능력 저하를 유발한다. 알츠하이머병의 발병 인구가 급속히 증가하고 있으나, 현재까지 발병 원인이 명확히 밝혀진 바 없고, 이에 따라 효과적인 치료제 개발 또한 굉장히 더디게 진행되고 있다.
우리 대학 화학과 임미희 교수(금속신경단백질연구단 단장) 연구팀이 한국기초과학지원연구원 바이오융합연구부 이영호 박사 연구팀, 우리 대학 화학과 백무현 교수 연구팀, 의과학대학원 한진주 교수 연구팀과의 공동연구와 한국생명공학연구원 희귀난치질환연구센터 이다용 박사 연구팀과 공동연구를 통해 알츠하이머병 유발인자의 독성을 촉진하는 세포 내 단백질을 발굴함으로써, 알츠하이머병과 관련된 새로운 병리적 네트워크를 제시했다고 20일 밝혔다.
알츠하이머병 환자들의 뇌에서 대표적으로 나타나는 병리적 현상은 노인성 반점 축적이다. 노인성 반점의 주된 구성분은 아밀로이드-베타 펩타이드로인 응집체로 세포 내 물질들과 결합해 세포 손상을 유발한다. 따라서, 이들 응집체와 세포 사멸 간의 상관관계가 활발히 연구되고 있다. 그러나, 아밀로이드-베타와 세포 사멸 유발 인자들 간의 직접적인 상호작용에 관해서는 아직 많은 부분이 밝혀진 바 없다.
최근 미국 FDA에서 승인한 알츠하이머병 신약은 노인성 반점을 나타내는 아밀로이드-베타 펩타이드의 응집체의 세포 손상을 주요 타깃으로 하여 개발됐다. 하지만, 제한된 사용 여부(특히, 부작용)로 그 신약 개발의 방향 전환 및 개선이 필요함을 연구자들은 절실히 느끼고 있다.
임미희 교수 연구팀은 알츠하이머병에서 과발현되며 원인 미상의 신경세포 사멸을 유발하는 ‘아밀로이드 전구체 C 말단 절단체’ 단백질이 아밀로이드-베타 및 금속-아밀로이드-베타 복합체와 결합해 응집을 촉진하고 독성 촉진제 역할을 함을 세계 최초로 증명하는 연구 내용을 발표했다.
이번 연구 결과는 아밀로이드 전구체 C 말단 절단체 자체 또는 아밀로이드-베타과 결합한 복합체가 새로운 알츠하이머병의 새로운 바이오마커로 작용할 수 있고, 또한 그들이 새로운 신약개발 타깃이 될 수 있음을 제시하고 있다.
임미희 교수 연구팀의 남은주 박사(KAIST 화학과 박사 졸업, 現 브리검 여성 병원 및 하버드 의과대학 연구원)가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 세포 내 단백질 미세주입 기술을 통해 세포 안에서 아밀로이드 전구체 C 말단 절단체가 아밀로이드-베타 응집 촉진에 미치는 역할을 연구팀은 확인했다. 더 나아가, 뉴런 세포 및 설치류의 뇌에서 아밀로이드-베타와 관련된 세포 사멸, 뉴런 손상, 염증반응이 아밀로이드 전구체 C 말단 절단체에 의해 더욱 증가하는 현상을 최초로 확인해 세계적으로 주목받고 있다.
임미희 교수는 “이번 연구 결과는 알츠하이머병에서 기존에 알려지지 않은 생체 내 아밀로이드-베타 응집 및 독성 촉진제 발굴에 큰 의의가 있다”고 말하며, “이 연구 성과는 새로운 바이오마커 및 치료타깃을 제안하고 있다”고 밝혔다.
이번 연구는 국제 저명 학술지인 `어드밴스드 사이언스(Advanced Science, Impact factor: 15.1)'에 11월 10일 자 게재됐다. (논문명: APP-C31: An Intracellular Promoter of Both Metal-Free and Metal-Bound Amyloid-β40 Aggregation and Toxicity in Alzheimer’s Disease) Adv. Sci. 2023, 2307182 (https://doi.org/10.1002/advs.202307182)
이번 연구는 한국연구재단 기초연구사업(특히, 리더연구), KBSI, 국가과학기술연구회(NST), IBS 및 KAIST의 지원을 받아 진행됐다.
2023.11.20 조회수 4178 -
초고감도 생체 분자 검출용 디지털 라만 분광 기술 개발
우리 대학 바이오및뇌공학과 정기훈 교수 연구팀이 생체 분자의 광학 검출의 기술적 장벽인 신호대잡음비를 1,000배 이상, 검출한계를 기존 대비 10억 배인 아토몰(10-18 mole) 단위까지 향상시키는 디지털 코드 *라만 분광 기술을 세계 최초로 개발했다고 15일 밝혔다.
☞ 라만 분광법(Raman spectroscopy): 특정 분자에 레이저를 쏘았을 때, 그 분자 전자의 에너지준위 차이만큼 에너지를 흡수하는 현상을 통해 분자의 종류를 알아내는 방법이다.
연구진은 통신 분야에서 잘 알려진 대역 확산기술(CDMA)을 생분자화합물의 라만 분광 검출법에 세계 최초로 적용했다. 디지털 코드화된 레이저광원을 이용해 모든 잡음신호를 제거하고, 생화합물의 고순도 라만 분광 신호를 복원함으로써, 극저농도의 생분자화합물을 형광 표지 없이 정확하게 분석했다. 이러한 디지털 코드 라만 분광 기술은 다양한 분자진단, 약물 및 암 치료 모니터링뿐 아니라 현장 진단용 광학 진단기기나 모바일 헬스케어 기기에도 활용이 가능할 것으로 크게 기대된다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 이원경 박사과정이 제 1저자로 참여한 이번 연구는 세계적 권위의 과학전문지 `네이처(nature)'의 자매지인 `네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications)'에 1월 8일 字 온라인판에 발표됐다. (논문명: Spread Spectrum SERS allows label-free detection of attomolar neurotransmitters)
알츠하이머병, 파킨슨병, 우울증 등의 뇌세포와 관련된 신경 질환은 뇌세포에서 만들어지는 신경전달물질이 적절히 분비되지 않거나 불균형으로 분비돼 발생하는 질병으로, 최근에는 발병과 직간접적인 사망자가 급증하고 있으나 치료가 쉽지 않다. 신경전달물질은 뉴런의 축색 돌기 말단에서 분비돼 시냅스 갭을 통과한 후 다른 뉴런에 신호를 전달하는 물질로, 결합하는 수용체의 화학적 성질에 따라 기능이 다르고, 발생하는 질병도 다양하다.
알츠하이머병 환자들은 신경전달물질 가운데 아세틸콜린이 부족하거나 글루탐산염이 높은 특징이 있고, 도파민이 부족하면 몸이 굳어지며 떨리는 파킨슨병에 걸리기 쉽고 조현병이나 주의력 결핍 과잉 행동장애와 같은 정신질환의 원인이 된다. 신경전달물질과 관련된 신경 질환은 특정 수용체 작용제나 수용체 길항체로 치료를 하는데, 효과는 그다지 성공적이지 않다. 따라서 알츠하이머병이나 파킨슨병과 같은 신경 질환의 조기 진단을 위해서 적절한 신경전달물질의 적절한 분비를 위한 지속적인 신경전달물질 농도 변화를 모니터링하는 것이 매우 중요하다.
극저농도의 신경전달물질을 간편하면서도 정확하게 측정할 수 있다면 신경계 질환의 조기 진단율을 크게 높일 수 있고 신경 질환 환자의 치료 추적 관리에 큰 도움을 줄 수 있다. 하지만 신경전달물질 기반의 기존 신경 질환 진단기술은 양전자 방출 단층촬영(PET), 표면증강라만분광(SERS), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 형광 표지 기반 센서로 측정해 분석하는 방식이다. 이러한 기존 신경 질환 진단기술은 검출한계가 나노몰(10-9 mole) 이상에 그치며, 시료 전처리 단계가 복잡하고 측정 시간이 오래 걸리는 한계가 있다.
연구팀은 문제 해결을 위해 대역확산 통신기술의 뛰어난 잡음 제거 기술을 생체 분자 검출에 적용해 레이저 출력 변동, 수신기 자체 잡음 등의 시스템 잡음과 표적 분자 이외의 분자 신호를 효율적으로 제거하고 표적 생체 분자 신호만 선택적으로 복원했다. 그 결과 생체 분자 신호의 신호대잡음비를 증가시켜 더욱 정밀한 검출한계를 달성했다.
대역확산 기반 디지털 코드 분광 기술은 직교성을 가지는 확산 코드로 암호화된 빛으로 생체 분자를 높은 에너지로 이동시켜 생체 분자에서 산란돼 나오는 빛을 다시 확산 코드로 복호화한다. 이러한 과정을 거쳐 표적 생체 분자의 산란 신호를 복원해 질병 및 건강 진단 지표, 유전 물질 검출 등에 응용할 수 있다.
또한 직교성을 가지는 확산 코드는 기존의 다른 신호처리 기술보다 잡음을 제거하는 성능이 우수해 신호대잡음비와 검출한계, 시간해상도를 최고 수준으로 끌어올릴 수 있다.
연구팀이 개발한 대역확산 라만 분광 기술은 물질의 고유진동 지문을 측정하는 성분 분석과 전처리가 필요하지 않다는 라만 분광 기술의 장점을 그대로 유지하면서 기존의 기술적 한계인 낮은 신호대잡음비와 검출한계를 극복하는 기술로, 바이오 이미징, 현미경, 바이오 마커 센서, 약물 모니터링, 암 조직 검사 등의 다양한 분야에 활용될 수 있다.
연구팀은 대역확산 분광 기술과 표면증강 라만 분광법(Surface-enhanced Raman spectroscopy)을 접목시켜 별도의 표지 없이도 5종의 신경전달물질을 아토 몰 농도에서 검출해 기존 검출한계를 10억(109)배 향상시켰으며, 신호대잡음비가 1,000배 이상 증가함을 확인했다.
제1 저자인 이원경 박사과정은 "고감도 분자 진단을 위해 통신 분야의 최첨단 기술인 대역확산 기술을 접목한 차세대 디지털 코드 라만 분광 기술을 최초로 제안했으며, 이 방법으로 기존 생체 분자 검출 기술의 장벽을 해결하고 기존 기술의 신경전달물질 검출한계를 획기적으로 향상시켰다ˮ며 "고감도 소형 분광기로 신속하고 간단하게 현장 진단이 가능하고 다양한 분야에 활용될 수 있어 파급효과가 크다ˮ고 말했다.
정기훈 교수는 "이번 결과를 바탕으로 향후 휴대용으로 소형화를 진행하면 낮은 비용으로 무표지 초고감도 생체 분자 분석 및 신속한 현장 진단이 가능해질 것이다ˮ며 "또한 신경전달물질뿐 아니라 다양한 생화합물 검출, 바이러스 검출, 신약평가분야에 크게 활용될수 있을 것이다ˮ고 말했다.
한편, 이번 연구는 한국연구재단 바이오기술개발사업, KAIST 코로나대응 과학기술뉴딜사업단과 범부처 전주기 의료기기 사업, 과학기술정보통신부 ETRI 연구개발지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2021.01.18 조회수 75419 -
박준성 연구원, 알츠하이머병의 새로운 원인 규명
〈 박준성 박사 〉
우리 대학 의과학대학원 박준성 박사(지도교수 : 이정호 교수), KISTI(한국과학기술정보연구원) 국가슈퍼컴퓨팅본부 유석종 박사 공동 연구팀이 노화 과정에서 발생하는 후천적 뇌 돌연변이가 알츠하이머병의 새 원인이 될 수 있다는 이론을 제시했다.
연구팀은 52명의 알츠하이머병 환자에게 얻은 사후 뇌 조직에서 전장 엑솜 유전체 서열(whole-exome sequencing) 데이터 분석을 통해 알츠하이머병에 존재하는 뇌 체성 유전변이를 찾아냈다. 또한, 뇌 체성 돌연변이가 알츠하이머병의 중요 원인으로 알려진 신경섬유다발 형성을 비정상적으로 증가시킴을 확인했다.
박준성 박사와 KISTI 이준학 박사가 공동 1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 네이처 커뮤니케이션(Nature Communications) 7월 12일자 온라인판에 게재됐다. (논문명 : Brain somatic mutations observed in Alzheimer's disease associated with aging and dysregulation of tau phosphorylation)
노인성 치매의 가장 흔한 원인으로 알려진 알츠하이머병은 전 세계 GDP의 1%를 차지할 정도로 사회, 경제적 소모비용이 큰 질환이다. 하지만 여전히 알츠하이머병을 일으키는 분자 유전학적 원인은 명확하게 규명되지 않고 있다.
기존의 알츠하이머병 유전체 연구는 주로 환자의 말초조직인 혈액에서 전장유전체 연관분석(Genome-wide association study)을 하거나, 이미 가족력이 있는 환자에서 발견된 일부 유전자들(e.g., APP, PSEN1/2)에 대한 유전자 패널 분석 등이 주를 이루었다.
연구팀은 산발성 알츠하이머병 환자들에게 내후각피질에서 신경섬유다발이 공통으로 나타나는 현상에 주목해 알츠하이머병 환자의 뇌 조직에서 직접 엑솜 유전체 데이터를 생성해 알츠하이머병 뇌-특이적 체성 유전변이를 발굴했다.
연구팀은 알츠하이머병 환자와 정상인의 해마 형성체 부위를 레이저 현미 해부법을 통해 정밀하게 오려냈고, 저빈도의 체성 유전변이(Somatic mutation)를 정확하게 찾아내기 위해 대용량 고심도 엑솜 시퀀싱 데이터를 생성하고 저빈도 체성 유전변이 분석에 특화된 분석 파이프라인을 독자적으로 구축했다.
이러한 새 방법론을 통해 실제로 알츠하이머병 환자의 뇌에 체성 유전변이가 실제로 존재함을 체계적으로 규명함과 동시에 체성 유전변이의 누적속도 및 신경섬유다발 형성과의 관련성도 함께 밝혀냈다.
연구팀의 발견은 알츠하이머병의 발병에 체성 유전변이가 주요한 역할을 할 수 있음을 강력하게 시사하는 것으로, 알츠하이머병 유전체 연구에 대한 새로운 틀을 제시함과 동시에 향후 다른 신경퇴행성뇌질환의 연구에도 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
연구팀은 이번 연구 결과를 바탕으로 교원 창업 기업(소바젠, 대표 김병태)을 통해 알츠하이머 질환의 진단과 치료제 개발에 나설 예정이다.
KISTI 유석종 박사는 연구팀이 구축한 저빈도 체성 유전변이 분석 파이프라인 및 빅데이터 분석을 위한 슈퍼컴퓨팅 기술을 통해 알츠하이머병의 새로운 발병 원리를 밝혀냈다라며 타 유전체 기반 연구에 활용할 수 있는 기반을 마련했다라고 말했다.
이번 연구는 서경배 과학재단, 보건복지부 및 한국과학기술정보연구원의 지원을 받아 수행됐고, 신속한 유전체 빅데이터 분석을 위해 KISTI의 슈퍼컴퓨터 5호기 누리온 시스템이 활용됐다.
□ 그림 설명
그림1. 본 연구에서 사용된 체성 유전변이 분석 파이프라인
그림2. 신경섬유성다발 형성에 관여하는 체성 유전변이
그림3. PIN1 유전자에 발생한 병원성 뇌 체성유전변이와 신경섬유다발 형성과의 관계 규명
2019.07.17 조회수 14610