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암세포 약물반응 예측 ‘그레이박스’ 개발
지난 수십 년간 많은 의생명과학자의 집중적인 연구에도 불구하고 여전히 국내 사망원인 1위는 암이다. 이처럼 암 치료가 난해한 이유는 환자마다 암 발생의 원인이 되는 유전자 돌연변이와 그로 인한 유전자 네트워크 변형이 서로 달라서 전통적인 실험생물학 접근만으로 표적치료를 적용하는 데에는 본질적인 한계가 있기 때문이다. 한편 딥러닝과 같은 소위 블랙박스(black-box) 방식의 인공지능 기술을 활용해 실험을 대체하고 데이터 학습을 통해 약물 반응을 예측할 수 있으나 이에 대한 생물학적 근거를 설명할 수 없어 결과를 신뢰하기 어려웠다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 인공지능과 시스템생물학을 융합해 암세포의 약물 반응 예측 및 메커니즘 분석을 동시에 이룰 수 있는 새로운 개념의 ‘그레이박스’ 기술을 개발했다고 3일 밝혔다.
조광현 교수 연구팀은 높은 예측 성능을 보이지만 그 근거를 알 수 없어 블랙박스로 불리는 딥러닝과 복잡한 대규모 모델의 경우 예측 성능의 한계를 지니지만 예측 결과에 대한 상세한 근거를 제시할 수 있어서 화이트박스로 불리는 시스템생물학 기술을 융합함으로써 두 기술의 한계를 동시에 극복할 수 있는 소위 ‘그레이박스’ 기술을 착안했다.
연구팀은 다양한 암종의 돌연변이 및 표적항암제 타겟 유전자 정보를 집대성해 분자 조절 네트워크 모델을 구축함으로써 여러 암종과 항암제의 약물 반응 예측에 활용될 수 있는 범용적 골격 모델을 우선 정립했다. 특히 다양한 암종에서 돌연변이가 빈번하게 발생하는 유전자들을 중심으로 전암(pan-cancer) 유전자 네트워크를 제작했고 표적항암제별 약물 반응과 관련된 돌연변이 및 연관 유전자들로 구성된 부분네트워크(sub-network)를 추출함으로써 약물 반응 예측을 위한 시스템생물학 모델을 제작했다.
연구팀은 이렇게 제작된 모델의 매개변수를 딥러닝 블랙박스 최적화기를 통해 결정하는 방식으로 트라메티닙, 아파티닙, 팔보시클립 세 개의 표적항암제 및 대장암, 유방암, 위암 세 개의 암종에 대한 그레이박스 모델을 구축했다. 완성된 모델의 약물 반응 컴퓨터시뮬레이션 결과는 각 암종별 약물반응의 민감도 차이를 보이는 세포주(cancer cell lines) 실험을 통해 비교 검증됐다.
특히 개발된 모델은 미국 국립암연구소(National Cancer Institute)의 돌연변이 정보 기반 약물 반응 예측으로는 동일한 반응을 보일 것으로 예상된 암세포주들이 실제로는 서로 다른 약물 반응을 보일 수 있다는 것을 정확히 예측했으며, 약물 반응의 차이가 발생하는 원인 또한 세포 주별 분자 네트워크 동역학의 차이로 상세히 설명할 수 있었다.
이번 연구 성과는 학습에 의한 시뮬레이션 모델 최적화를 통해 블랙박스 모델인 인공지능 기술의 높은 예측력과 화이트박스 모델인 시스템생물학 기술의 해석력을 동시에 달성한 새로운 약물 반응 예측 기술 개발이어서 그 의미가 크다. 특히, 발생 원인이 이질적이고 복잡한 네트워크 질환인 암에 대해 범용적으로 활용가능한 약물 반응 예측 원천기술이므로 향후 기술 고도화를 통해 다양한 종류의 암종 및 환자 맞춤형 치료 전략 제시에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
조광현 교수는 "인공지능 기술의 높은 예측력과 시스템생물학 기술의 우수한 해석력을 동시에 갖춘 새로운 융합원천기술로서 향후 고도화를 통해 신약 개발 산업의 활용이 기대된다ˮ고 말했다.
바이오및뇌공학과 김윤성 박사, 한영현 박사 등이 참여한 이번 연구 결과는 셀 프레스(Cell Press)에서 출간하는 국제저널 `셀 리포트 메소드(Cell Reports Methods)' 5월 20일 字 표지논문으로 출판됐다. (논문명: A grey box framework that optimizes a white box logical model using a black box optimizer for simulating cellular responses to perturbations)
논문링크: https://www.cell.com/cell-reports-methods/fulltext/S2667-2375(24)00117-6
한편 이번 연구는 삼성미래기술육성사업 및 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구사업 등의 지원으로 수행됐다.
2024.06.03 조회수 3000 -
폐암 전이를 막고 치료 가능한 세포로 되돌리는 원천기술 개발
고령화에 따라 암의 발생이 늘어나면서 암은 인류의 건강수명을 위협하는 가장 치명적인 질환이 됐다. 특히 조기 발견을 놓쳐 여러 장기로 전이될 때 암의 치명률은 높아진다. 이러한 문제를 해결하기 위해 암세포의 전이 능력을 제거하거나 낮추려는 시도가 이어졌으나 오히려 중간상태의 불안정한 암세포 상태가 되면서 더욱 악성을 보이게 되어 암 치료의 난제로 남아 있었다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 시스템생물학 연구를 통해 폐암 세포의 성질을 변환시켜 암세포의 전이를 막고 약물에 대한 저항성을 제거할 수 있는 기술을 개발하는 데 성공했다고 30일 밝혔다.
조광현 교수 연구팀은 폐암 세포의 전이능력이 없는 상피(epithelial, 세포 방향성이 있어 유동성 없이 표면조직을 이루는 상태)세포에서 전이가 가능한 중간엽(mesenchymal, 방향성없이 개별적인 이동성을 가진 상태)세포로 변화되는 천이 과정(epithelial-to-mesenchymal transition, 이하 EMT)에서 나타나는 다양한 암세포 상태들을 나타낼 수 있는 세포의 분자 네트워크 수학모델을 만들었다. 컴퓨터 시뮬레이션 분석과 분자 세포실험을 통해 악성종양으로 증식하여 인접한 조직이나 세포로 침입하거나 약물에 내성을 가진 중간엽세포 상태에서 전이가 되지 않은 상피세포 상태로 다시 바뀔수 있도록 세포의 성질을 변환시켜주는 핵심 조절인자들을 발굴했다.
특히 이 과정에서 그동안 난제로 남아 있었던 중간과정의 불안정한 암세포 상태(EMT 하이브리드 세포 상태)를 피하는 동시에 항암 화학요법(chemotherapy) 치료가 잘 되는 상피세포 상태로 온전히 역전하는 데 성공했다.
우리 대학 김남희 박사과정, 황채영 박사, 김태영 연구원, 김현진 박사과정이 참여한 이번 연구 결과는 미국암학회(AACR)에서 출간하는 국제저널 `캔서 리서치(Cancer Research)' 1월 30일 字 온라인판 논문으로 출판됐다. (논문명: A cell fate reprogramming strategy reverses epithelial-to-mesenchymal transition of lung cancer cells while avoiding hybrid states)
암세포의 EMT 과정에서 불완전한 천이(변화과정)로 인해 발생하는 EMT 하이브리드 상태의 세포들은 상피세포와 중간엽세포의 특성을 모두 갖고 있으며, 높은 줄기세포능*을 획득해 약물저항성 및 전이 잠재성이 큰 것으로 알려져 있다. 불안정한 암세포 상태(EMT)는 매우 복잡하여 높은 전이 능력과 약물저항성을 가지는 EMT 하이브리드 세포 상태를 회피하면서 암세포를 전이 능력과 약물저항성이 제거된 상피세포 상태로 온전히 역전시키는 것은 매우 어려운 일이었다.
*줄기세포능: 줄기세포가 지속적 자가복제를 할 수 있도록 하는 세포내 신호전달체계
조광현 교수 연구팀은 복잡한 EMT를 지배하는 유전자 조절 네트워크의 수학모델을 정립한 후, 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 분석 및 복잡계 네트워크 제어기술을 적용해 중간엽세포 상태인 폐암 세포를 EMT 하이브리드 세포 상태를 회피하면서 전이 능력이 상실된 상피세포 상태로 역전시킬 수 있는 세 개의 핵심 분자 타깃인 ‘p53 (암 억제 단백질)’, ‘SMAD4 (EMT를 조절하는 대표적 신호전달을 매개하는 중심물질로 SMAD 그룹에 포함된 단백질)’와 ‘ERK1/2 (세포의 성장 및 분화에 관여하는 조절인자)’를 발굴하고 이를 분자 세포실험을 통해 검증했다. 이러한 발견은 실제 인체 내 암 조직의 환경에서처럼 자극이 주어진 상황에서 중간엽세포 상태가 상피세포 상태로 역전될 수 있음을 증명해 그 의미가 크다.
암세포의 비정상적인 EMT는 암세포의 이동과 침윤, 화학요법 치료에 대한 반응성 변화, 강화된 줄기세포능, 암의 전이 등 다양한 악성 형질로 이어지게 된다. 특히 암세포의 전이 능력 획득은 암 환자의 예후를 결정짓는 매우 중요한 요소다. 이번에 개발된 폐암 세포의 EMT 역전 기술은 암세포를 리프로그래밍해 높은 가소성과 전이 능력을 제거하고 항암 화학치료의 반응성을 높이도록 하는 새로운 항암 치료 전략이다.
조광현 교수는 "높은 전이 능력과 약물저항성을 획득한 폐암 세포를 전이 능력이 제거되고 항암 화학요법치료에 민감한 상피세포 상태로 온전히 역전시키는 데 성공함으로써 암 환자의 예후를 증진할 수 있는 새로운 치료전략을 제시했다ˮ라고 말했다.
조광현 교수 연구팀은 암세포를 정상세포로 되돌리는 가역 치료원리를 최초로 제시한 뒤 2020년 1월에 대장암세포를 정상 대장 세포로 되돌리는 연구 결과를 발표했고, 2022년 1월에는 가장 악성인 유방암세포를 호르몬 치료가 가능한 유방암세포로 리프로그래밍하는 연구에 성공한 바 있다. 이번 연구 결과는 전이 능력을 획득한 폐암 세포 상태를 전이 능력이 제거되고 약물 반응성이 증진된 세포 상태로 되돌리는 가역화 기술 개발의 세 번째 성과다.
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업 등의 지원으로 수행됐다.
2023.01.30 조회수 7308 -
악성 유방암 세포를 치료 가능한 상태로 되돌리는 암세포 리프로그래밍 기술 개발
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 시스템생물학 연구를 통해 악성 유방암세포를 치료 가능한 상태로 되돌리는 암세포 리프로그래밍 기술을 개발하는 데 성공했다고 30일 밝혔다.
연구팀은 유방암 아류 중에서 가장 악성으로 알려진 삼중음성 유방암(basal-like 혹은 triple negative) 환자들과 호르몬 치료가 가능한 루미날-A 유방암(luminal-A) 환자들의 유전자 네트워크를 컴퓨터시뮬레이션을 통해 분석함으로써 삼중음성 유방암세포를 루미날-A 유방암세포로 변환하는데 필요한 핵심 인자를 규명했다. 그리고 이를 조절해 삼중음성 유방암세포를 루미날-A 유방암세포로 리프로그래밍한 뒤 호르몬 치료를 시행하는 새로운 치료 원리를 개발했다.
우리 대학 최새롬 박사과정, 황채영 박사, 이종훈 박사과정 등이 참여한 이번 연구결과는 미국암학회(AACR)에서 출간하는 국제저널 `캔서 리서치 (Cancer Research)' 11월 30일 字 논문으로 출판됐다. (논문명: Network analysis identifies regulators of basal-like breast cancer reprogramming and endocrine therapy vulnerability)
현재 삼중음성 유방암 환자들에게 적용되는 항암 화학요법은 빠르게 분열해 전이를 일으키는 암세포를 공격해 죽임으로써 암세포의 증식을 억제하는 방식이다. 하지만 이러한 치료는 신체 내 정상적으로 분열하고 있는 세포들까지도 함께 사멸시켜 구토, 설사, 탈모, 골수 기능장애, 무기력 등의 심각한 부작용을 일으킨다. 또한 삼중음성 유방암세포들은 이와 같은 독성항암제에 처음부터 내성을 갖거나 새로운 내성을 획득하면서 결국 약물에 높은 저항성을 가지는 암세포로 진화하게 된다. 따라서 삼중음성 유방암에 대한 현재의 항암치료는 내성을 갖는 암세포를 없애기 위해 더 많은 정상세포의 사멸을 감수해야만 하는 큰 한계를 지니고 있다.
이를 극복하기 위해 암세포만을 특이적으로 공격하는 표적 항암요법과 우리 몸의 면역시스템을 활용한 면역 항암요법이 주목을 받고 있으나 각각 효과와 적용대상이 매우 제한적이며 장기치료 시 여전히 내성 발생의 문제가 보고되고 있다. 이처럼 현재 개발된 항암요법들은 암세포를 죽이려는 공통적인 원리 때문에 근본적인 한계를 가진다.
조 교수 연구팀은 시스템생물학 연구기법을 통해 악성 유방암세포인 삼중음성 유방암세포를 호르몬 치료가 가능한 루미날-A 유방암세포로 변환시킨 뒤 치료하는 새로운 개념의 치료전략을 개발했다. 이를 위해 유전자 네트워크의 수학모델을 개발하고 대규모 컴퓨터시뮬레이션 분석과 복잡계 네트워크 제어기술을 적용한 결과 두 개의 핵심 분자 타겟인 `BCL11A'와 `HDAC1/2'를 발굴했다.
조 교수 연구팀은 BCL11A와 HDAC1/2를 억제함으로써 삼중음성 유방암세포를 효과적으로 루미날-A 유방암세포로 변환시킬 수 있음을 분자 세포실험을 통해 증명했다. 삼중음성 유방암세포에서 이 핵심 인자들을 억제했을 때 세포의 분열이 감소하고, 삼중음성 유방암세포의 주요 세포성장 신호 흐름 경로인 `EGFR'과 관련된 인자들의 활동이 감소했으며, 루미날-A 유방암세포의 주요 세포성장 신호흐름 경로인 `ERa' 신호전달 경로 인자들의 활성이 회복되는 것을 확인했다.
이번 연구에서 발굴된 분자 타겟 중 BCL11A 단백질의 활성을 억제할 수 있는 저분자화합물은 아직 개발된 바 없으며 추후 신약개발과 임상실험을 통해 악성 유방암세포를 치료 가능한 세포상태로 리프로그래밍 함으로써 안전하고 효과적으로 치료하는 새로운 치료기술이 실현될 수 있을 것으로 보인다. 특히 이처럼 암세포의 성질을 되돌리거나 변환하는 암세포 리프로그래밍 기반의 새로운 치료전략이 임상에서 실현된다면 현재 항암치료의 많은 부작용과 내성 발생을 근본적으로 해결함으로써 암 환자의 고통을 최소화하고 삶의 질을 크게 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다.
조 교수는 "그동안 유방암 중에서도 가장 악성인 삼중음성 유방암은 독성이 강해 큰 부작용을 일으키는 화학 항암치료 외에는 방법이 없었으나 이를 호르몬 치료가 가능하며 덜 악성인 루미날-A 유방암세포로 리프로그래밍해 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 가능성을 열었다ˮ라며 "이번 연구는 악성 암세포를 직접 없애려고 하기보다 치료가 수월한 세포 상태로 되돌린 뒤 치료하는 새로운 방식의 항암 치료전략을 제시했다ˮ라고 말했다.
조 교수 연구팀은 2020년 1월에 대장암세포를 정상 대장 세포로 되돌리는 연구에 성공한 바 있으며, 이번 연구 결과는 암세포 리프로그래밍을 통한 가역화 기술 개발의 두 번째 성과다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 한국전자통신연구소 공동연구사업, KAIST Grand Challenge 30의 지원으로 수행됐다.
2021.11.30 조회수 9223 -
시스템생물학 이용 세계 최초 알츠하이머성 치매 환자 맞춤형 치료 효능 예측 기술 개발
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀 (장소영 박사과정(제1저자), 강의룡 박사과정, 장홍준 박사과정)은 서울대학교 의과대학 묵인희 교수 연구팀과 공동연구를 통해 시스템생물학*과 알츠하이머 환자 유래 뇌 오가노이드** 모델의 융합으로 환자 맞춤형 약물 효능평가 플랫폼(Drug-screening platform)을 세계 최초로 개발했다고 13일 밝혔다.
* 시스템생물학: IT의 수학모델링 및 컴퓨터시뮬레이션과 BT의 분자세포생물학 실험을 융합하여 복잡한 생명현상을 규명하고 설명하는 연구 패러다임
** 뇌 오가노이드: 환자의 역분화 줄기세포(iPSC) 유래 인공 미니 뇌
알츠하이머병은 치매의 약 70%를 차지하는 대표적 치매 질환이나 현재까지 발병 원인이 불명확하며, 근본적인 치료제도 없는 인류가 극복하지 못한 질병 중 하나다.
알츠하이머병 치료제 개발 난제 중 하나는 실제 살아있는 환자의 뇌를 직접 실험 샘플로 사용할 수 없다는 것이었다. 이는 수많은 치료제 후보군의 약물 효능을 정확히 평가하기가 어려워 치료제 개발의 걸림돌로 작용해왔다.
조광현 교수 공동 연구팀은 실제 치매환자에서 유래한 뇌 오가노이드 기반으로 생물학적 메커니즘에 대한 수학 모델링을 융합하여 약물효능 예측이 가능한 플랫폼을 세계 최초로 개발했다. 환자 혈액으로부터 역분화줄기세포(Induced-pluripotent stem cell)*를 구축 후 이를 이용하여 3D 뇌 오가노이드를 제작해 실제 환자의 뇌와 유사한 환경 구축을 통해 실험적 한계를 극복했다.
* 역분화줄기세포: 다능성이 없는 혈액 면역세포에 역분화를 일으키는 4가지 특정 유전자를 도입하여 배아 줄기세포와 같이 모든 종류의 세포로 분화할 수 있는 성질(다능성)을 가진 줄기세포
또한, 시스템생물학 기반 수학 모델링 기법으로 알츠하이머병의 신경세포 특이적 네트워크망을 구축하고, 이를 실제 알츠하이머병 환자 및 정상군 유래 뇌 오가노이드를 통하여 신경세포 컴퓨터 모델의 실효성을 검증했다.
이 연구결과는 알츠하이머병의 시스템생물학 기반 신경세포 컴퓨터 모델을 실제 환자 유래 뇌 오가노이드로 검증한 세계 최초의 사례이다. 이는 환자 맞춤형 치료(Precision medicine)의 불모지로 여겨졌던 뇌 질환분야에서도 알츠하이머병 환자의 유전형에 따른 최적의 약물 효능 예측이 가능하게 됨을 의미하며 향후 약물 타겟 발굴에 기여할 것으로 기대된다.
조광현 교수는 “이번에 개발한 시스템생물학 기반 알츠하이머성 치매환자 약물 효능평가 플랫폼을 통해 향후 치매 치료제 개발 경쟁에서 우리나라가 국가적 우위를 선점할 수 있을 것으로 기대한다”고 밝혔다.
이번 연구는 보건복지부 한국보건산업진흥원의 국가치매극복기술개발 사업 및 한국연구재단의 중견연구자지원사업으로 수행됐으며, 연구성과는 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)의 2021년 1월 12일자 논문으로 게재됐다.
(https://www.nature.com/articles/s41467-020-20440-5)
2021.01.13 조회수 70663 -
노화된 세포를 젊은 세포로 되돌리는 초기 원천기술 개발
우리 연구진이 노화된 세포를 젊은 세포로 되돌리는 역 노화 원천기술을 개발했다. 이를 활용하면 노화 현상을 막고 각종 노인성 질환을 사전 억제할 수 있는 치료제를 개발할 단서를 찾을 수 있을 것으로 기대된다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 시스템생물학 연구를 통해 노화된 인간 진피 섬유아세포를 정상적인 젊은 세포로 되돌리는 역 노화의 초기 원천기술을 개발했다고 26일 밝혔다.
조광현 교수팀의 이번 연구 결과는 ㈜아모레퍼시픽 기술연구원과의 산학 공동연구를 통해 최초로 개발된 노화 인공피부 모델에서 이 기술을 적용함으로써 입증하는 데 성공했다.
조 교수팀은 이번 연구를 위해 인간 진피 섬유아세포의 세포노화 신호전달 네트워크의 컴퓨터 모델을 개발한 후 시뮬레이션 분석을 통해 노화된 인간 진피 섬유아세포를 젊은 세포로 되돌리는데 필요한 핵심 인자를 찾아냈다. 이후 노화 인공피부 모델에서 핵심 인자를 조절함으로써 노화된 피부조직에서 감소된 콜라겐의 합성을 증가시키고 재생 능력을 회복시켜 젊은 피부조직의 특성을 보이게 하는 역 노화 기술을 개발했다.
연구팀 관계자는 이러한 역 노화 기술은 노화된 피부 등을 포함한 노화 현상 및 많은 노인성 질환의 발생을 사전에 억제할 수 있도록 근본적인 치료전략을 제시한 것으로 건강 수명을 오랫동안 유지하고 싶은 인류의 꿈을 실현하는데 한 걸음 다가선 결과라고 의미를 부여했다.
바이오및뇌공학과 안수균 박사과정 학생, 강준수 연구원, 이수범 연구원과 ㈜아모레퍼시픽의 바이오사이언스랩이 참여한 이번 연구 결과는 국제저명학술지인 `미국국립과학원회보(PNAS)'에 게재됐다.(논문명: Inhibition of 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 (PDK1) can revert cellular senescence in human dermal fibroblasts)
현재 널리 연구되고 있는 회춘 전략은 이미 분화된 세포를 역분화시키는 4개의 `OSKM(Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc) 야마나카 전사인자'를 일시적으로 발현시켜 후성유전학적 리모델링(epigenetic remodeling)을 일으킴으로써 노화된 세포를 젊은 상태로 되돌리는 부분적 역분화(partial reprogramming) 전략이다.
이 기술은 노화된 세포가 젊은 세포로 되돌아갈 수 있다는 것을 증명했지만 종양의 형성과 암의 진행을 유발하는 부작용이 생긴다. 따라서 이와 같은 부작용을 배제할 수 있는 정교한 제어 전략이 과학 난제로 남아있었다.
조 교수팀은 이러한 난제 해결을 위해 시스템생물학 연구 방법을 통해 노화된 인간 진피 섬유아세포를 정상적인 젊은 세포로 되돌릴 수 있는 핵심 조절인자를 오래전부터 탐구하기 시작했다. 4년에 걸친 연구 끝에 단백질 합성, 세포의 성장 등을 조절하는 mTOR와 면역 물질 사이토카인의 생성에 관여하는 NF-kB를 동시에 제어하고 있는 상위 조절 인자인 `PDK1(3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1)'을 찾아냈다.
연구팀은 PDK1을 억제함으로써 노화된 인간 진피 섬유아세포를 다시 정상적인 젊은 세포로 되돌릴 수 있음을 분자 세포실험 및 노화 인공피부 모델 실험을 통해 입증했다. 연구를 통해 노화된 인간 진피 섬유아세포에서 PDK1을 억제했을 때 세포노화 표지 인자들이 사라지고 주변 환경에 적절하게 반응하는 정상 세포로서 기능을 회복하는 현상을 확인했다.
연구 결과 노화된 인간 진피 섬유아세포에서는 PDK1이 mTOR와 NF-kB를 활성화해 노화와 관련된 분비 표현형(SASP: Senescence Associated Secretary Phenotype)을 유발하고 노화 형질을 유지하는 것과 연관돼 있음을 밝혀냈다. 즉, PDK1을 억제함으로써 다시 원래의 정상적인 젊은 세포 상태로 안전하게 되돌릴 수 있음을 증명한 것이다.
조 교수팀이 연구 과정에서 찾아낸 표적 단백질의 활성을 억제할 수 있는 저분자화합물과 관련된 신약개발과 그리고 전임상실험을 통해 노화된 세포의 정상 세포화라는 연구 결과는 새로운 노인성 질환의 치료 기술과 회춘 기술에 관한 연구를 본 궤도에 올려놓은 초석을 다진 획기적인 연구로 평가받고 있다.
실제 ㈜아모레퍼시픽 기술연구원은 이번 연구 결과로부터 동백추출물에서 PDK1 억제 성분을 추출해 노화된 피부의 주름을 개선하는 화장품을 개발중이다.
조광현 교수는 "그동안 비가역적 생명현상이라고 인식돼왔던 노화를 가역화할 가능성을 보여줬다ˮ라며 "이번 연구는 노화를 가역적 생명현상으로 인식하고 이에 적극적으로 대처해 건강 수명을 연장하는 한편 노인성 질환을 예방할 수 있는 새로운 시대의 서막을 열었다ˮ라고 의미를 부여했다.
이번 연구는 조광현 교수 연구팀의 시스템생물학 기반 가역화 기술 개발의 일환으로 이뤄졌으며, 연구팀은 지난 1월 같은 기술을 적용해 대장암세포를 다시 정상 대장 세포로 되돌리는 연구에 성공한 바 있다.
한편 이번 연구는 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 KAIST 그랜드챌린지 30 (KC30) 프로젝트 및 아모레퍼시픽 R&D 센터의 지원으로 수행됐다.
2020.11.26 조회수 42833 -
조광현 교수, 대장암 항암제 내성 극복할 병용 치료타겟 발굴
〈 조광현 교수 연구팀 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 대장암의 항암제 내성을 극복할 수 있는 새로운 병용치료 타겟을 발굴하는 데 성공했다.
연구팀은 암세포의 복잡한 생체데이터를 분자 네트워크 관점에서 분석하는 시스템생물학 접근법의 중요성을 제시했다. 이 방법을 통해 암세포가 가지는 약제 내성의 원리를 시스템 차원에서 파악하고, 새로운 약물 타겟을 체계적으로 발굴할 수 있을 것으로 기대된다.
박상민 박사과정, 황채영 박사 등이 참여한 이번 연구결과는 국제학술지 ‘유럽생화학회저널(FEBS Journal)’의 4월호 표지논문으로 게재됐다. (논문명 : Systems analysis identifies potential target genes to overcome cetuximab resistance in colorectal cancer cells)
암은 흔하게 발생하는 대표적인 난치병으로 특히 대장암은 전 세계적으로 환자 수가 100만 명을 넘어섰고, 국내의 경우 서구화된 식습관과 비만 등으로 인해 발병률 증가 속도가 10년간 가장 높게 나타났다. 최근 급격한 고령화에 따라 대장암 환자의 발생률 및 사망률이 가파르게 증가할 것으로 예상되고 있다.
최근 암세포의 특정 분자만을 표적으로 하는 표적항암제가 개발돼 부작용을 크게 줄이고 효과를 높일 수 있지만, 여전히 약물에 반응하는 환자가 매우 제한적이며 그나마 반응을 보이더라도 표적 항암치료 후 약물에 대한 내성이 생겨 암이 재발하는 문제를 안고 있다.
또한, 환자별로 항암제에 대한 반응이 매우 달라 환자의 암 조직 내 유전자 변이의 특징에 따라 적합한 치료를 선택하는 정밀의학의 필요성이 커지고 있다. 대장암 역시 약물의 효과를 예측할 수 있는 유전자 바이오마커의 여부에 따라 적합한 표적항암제를 처방하는 시도가 이뤄지고 있다.
FDA 승인을 받은 대표적인 대장암 치료제인 세툭시맙(cetuximab)의 경우 약물 반응성을 예측하는 바이오마커로 KRAS 유전자 돌연변이의 유무가 활용되고 있는데 이 유전자 돌연변이가 없는 환자에게 처방을 권고하고 있다.
그러나 KRAS 돌연변이가 없는 환자도 세툭시맙 반응률은 절반 정도에 불과하고 기존 항암 화학요법 단독시행과 비교해도 평균 5개월의 수명을 연장하는 데 그치고 있다. 오히려 KRAS 돌연변이가 있는 환자에게서 반응성이 있는 경우가 보고되고 있다.
따라서 KRAS 돌연변이 유무 이외의 새 바이오마커가 요구되고 있으며 KRAS 돌연변이가 존재해도 내성을 극복할 수 있는 병용치료 타겟의 발굴이 필요하다.
조 교수 연구팀은 유전체 데이터 분석, 수학 모델링, 컴퓨터 시뮬레이션 분석과 암 세포주 실험을 융합한 시스템생물학 연구를 통해 세툭시맙 반응성에 대한 바이오마커로 다섯 개의 새로운 유전자(DUSP4, ETV5, GNB5, NT5E, PHLDA1)를 찾아냈다.
그리고 대장암세포에서 각 유전자를 실험적으로 억제한 결과 KRAS 정상 세포에서 발생하는 세툭시맙 내성을 모두 극복할 수 있었다.
특히 GNB5를 억제하면 KRAS 돌연변이가 있는 세포주에서도 세툭시맙 처리에 따른 약물내성을 극복할 수 있음을 밝혔다. 따라서 GNB5의 억제를 통해 대장암 환자의 KRAS 돌연변이 유무와 관계없이 세툭시맙에 대한 내성을 극복할 수 있어 GNB5가 효과적인 병용치료 분자 타겟이 될 수 있음을 증명했다.
연구팀이 제시한 유전자를 바이오마커로 활용하면 세툭시맙에 잘 반응할 수 있는 민감 환자군을 미리 선별해 치료할 수 있는 정밀의학의 실현을 앞당길 수 있다.
또한, 발굴된 유전자들을 표적화하는 신약개발을 통해 내성을 가지는 환자군에 대해서도 새로운 치료전략을 제시할 수 있다. 특히 세툭시맙 치료 대상에서 제외됐던 KRAS 돌연변이가 있는 환자군에 대해서도 GNB5의 억제를 통해 치료 효과를 가져올 수 있을 것으로 기대된다.
조 교수는 “지금껏 GNB5 유전자 조절을 대장암의 조합치료에 활용한 예는 없었다”라며 “시스템생물학으로 암세포가 가지는 약제 내성의 원리를 밝히고, 내성 환자군에 대한 바이오마커 동정 및 내성 극복을 위한 병행치료 타겟 발굴을 통해 정밀의학을 실현할 수 있는 새로운 가능성을 제시했다”라고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 바이오의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 유럽생화학회저널 4월 표지
2019.05.07 조회수 18646 -
조광현 교수, 뇌의 제어구조 규명
〈 조광현 교수 연구팀 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 뇌 영역 간 복잡한 연결 네트워크에 내재된 뇌의 제어구조를 규명했다.
이번 연구를 통해 뇌의 동작 원리에 대한 이해를 높이고, 뇌의 제어구조 분석을 통해 뇌 질환 연구 및 치료에 응용될 수 있을 것으로 기대된다. 또한 4차 산업혁명의 핵심기술로 주목받는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학을 통해 규명했다는 의의가 있다.
이병욱 박사, 강의룡, 장홍준 박사과정이 참여한 이번 연구는 셀(Cell) 출판사가 펴내는 융합과학 국제학술지 ‘아이사이언스(iScience)’ 3월 29일 자에 게재됐다.
뇌의 다양한 인지기능은 뇌 영역들 사이의 복잡한 연결을 통한 영역 간 상호작용으로 이뤄진다. 최근 뇌의 연결성에 대한 정보가 뇌의 동작 원리를 파악하는 핵심이라는 의견이 대두되면서 세계적으로 뇌 연결성을 파악하기 위한 커넥톰(Connectome) 연구가 활발히 이뤄지고 있다.
이를 통해 뇌 영역 사이의 구체적 연결성이 파악되고 있지만 복잡한 연결성에 내재된 뇌의 동작 원리에 대한 이해는 아직 매우 부족한 상황이다. 특히 뇌의 강건하면서 효율적 정보처리 능력의 기반이 되는 뇌의 숨겨진 제어구조는 파악된 내용이 없다.
조 교수 연구팀은 뇌의 제어구조 분석을 위해 ‘미국국립보건원(NIH) 휴먼 커넥톰 프로젝트(Human Connectome Project)’에서 제공하는 정상인의 뇌 영상 이미지 데이터를 활용해 뇌 영영 간 네트워크를 구축했다.
이후 연구팀은 그래프 이론의 최소지배집합(minimum dominating set) 개념을 활용해 뇌 영역 간 복잡한 연결 네트워크의 제어구조를 분석했다.
최소지배집합이란 네트워크의 각 노드(뇌의 각 영역)가 링크(뇌의 서로 다른 영역간의 연결)로 연결된 이웃 노드에 직접적 영향을 줘 기능을 제어할 수 있다고 가정할 때, 네트워크를 구성하는 모든 노드를 제어하는 데 필요한 최소한의 노드 집합을 말한다.
기존 여러 연구를 통해 다양한 생체 네트워크 및 통신망, 전력망 등의 복잡계 네트워크를 제어하는 데 있어서 최소지배집합이 핵심적인 역할을 한다는 것이 보고된 바 있다.
연구팀은 최소지배집합을 기반으로 ‘제어영역의 분포(distribution of control)’와 ‘제어영역의 중첩(overlap in control area)’이라는 두 가지 지표를 정의한 뒤 이를 기준으로 총 네 종류의 제어구조를 정의했다.
이후 연구팀은 브레인 네트워크를 비롯해 도로망, 통신망, 소셜 네트워크 등 실존하는 다양한 복잡계 네트워크가 어떤 제어구조를 갖는지 분석했다. 분석 결과 뇌는 다른 대부분 네트워크와는 달리 제어영역이 분산된 동시에 서로 중첩된 특이한 구조로 이뤄짐을 밝혀냈다.
뇌의 이러한 제어구조는 외부 섭동에 의한 네트워크의 높은 강건성을 유지하면서 동시에 여러 인지기능을 효율적으로 수행하기 위한 영역들의 상호 활성화를 다양하게 하기 위한 것임을 밝혔다.
IT와 BT가 융합된 시스템생물학 접근을 통한 브레인 네트워크의 구조분석은 인공지능의 발전에도 기여할 것으로 보인다. 브레인 네트워크의 진화적 설계원리에 대한 이해를 높인다면 컴퓨터 과학자들이 이를 이용해 새로운 인공지능 기술을 개발할 수 있다.
조 교수는 “지금껏 뇌의 제어구조가 밝혀진 바가 없었다”라며 “복잡한 연결성에 숨겨진 브레인 네트워크의 진화적 설계원리를 시스템생물학 연구를 통해 찾아냄으로써 뇌의 동작 원리를 파악할 수 있는 새로운 가능성을 제시했다”라고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 바이오의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 뇌의 제어구조 규명
그림2. 뇌 영역 간 네트워크 구축
2019.04.10 조회수 17765 -
조광현 교수, 간암 표적 치료제 내성 극복 위한 최적 약물조합 발견
〈 조 광 현 교수 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 간암 약물 치료의 효과를 높이는 새로운 방법을 찾아냈다. 특히 이번 연구는 바이오분야의 4차 산업혁명을 견인하고 있는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학(Systems Biology) 연구로 이뤄졌다.
서울대병원 내과 윤정환 교수팀과 공동연구를 통해 이루어낸 이번 연구 결과는 국제 간 전문지인 헤파톨로지(Hepatology)에 게재됐다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오의료기술개발사업과 중견연구자지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
간암은 전 세계적으로 남성에게는 다섯 번째, 여성에게는 일곱 번째로 발생률이 높은 암이며 암 사망원인의 두 번째를 차지한다. 특히 우리나라의 간암 사망률은 인구 10만 명 당 28.4명으로 경제협력개발기구(OECD) 국가 중 압도적인 1위이며 2위인 일본의 2배에 이르고 있다.
우리나라에서만 간암 환자가 매년 평균 1만 6000명이 새로 발생하고 있지만 5년 생존율이 12%에 미치지 못한다. 국가암정보센터에 따르면 지난해 암으로 사망한 사람 가운데 폐암이 1만 7399명으로 가장 많았고 간암은 1만 1311명으로 그 뒤를 이었다.
간암은 우리나라의 암 가운데 사회적 비용이 1위인 암이다. 그 이유는 다른 암에 비해 사망자가 많고 더 젊은 나이(40, 50대)에 사망하기 때문이다. 이에 부작용이 적고 생존율을 높여줄 수 있는 새로운 치료법 개발이 시급한 실정이다.
간암의 치료로는 수술 및 색전술, 약물 치료가 있지만 수술이 어려운 진행성 간암에서는 치료 방법이 극히 제한적이다.
진행성 간암의 표적 항암제로 소라페닙(Sorafenib)이 유일하게 승인돼 임상에서 쓰이고 있는데 국내에서만 매년 200억 원 이상 처방되고 있지만 일부 환자에서만 효능을 나타내며 또한 대부분의 경우 약제 내성이 발생한다.
소라페닙은 말기 간암 환자의 생존 기간을 약 3개월 정도 밖에 늘리지 못하지만 다국적 제약회사에 의해 개발된 많은 후발주자 약물들이 그 효과를 뛰어 넘는데 실패했다.
소라페닙은 다중타겟을 치료표적으로 하여 그 작용 기전이 모호하고 따라서 약제의 내성기전 또한 아직 잘 알려져 있지 않다.
조광현 교수가 이끈 융합 연구팀은 소라페닙 작용 및 내성 기전을 규명하기 위해 소라페닙을 간암 세포에 처리하였을 때 세포내 분자 발현이 변화하는 것을 분석했다.
이를 통해 암세포가 소라페닙에 대항하는 기전을 알아냈고 시스템생물학적 분석을 실시하여 암세포내 단백질 이황화 이성질화 효소(protein disulfide isomerase, PDI)가 암세포가 소라페닙에 대항하는데 핵심적 역할을 하는 것을 발견했으며 이 효소를 차단했을 때 소라페닙의 효능이 훨씬 증가함을 관찰했다.
공동연구를 수행한 서울대병원 내과 윤정환 교수 연구팀은 쥐를 이용한 동물실험에서 소라페닙과 단백질 이황화 이성질화 효소 차단제를 같이 처리하면 간암 증식 억제에 시너지가 있음을 관찰하였고 소라페닙에 저항성을 가진 간암 환자의 조직에서 이 효소가 증가되어 있음을 관찰하여, 향후 임상 적용을 위한 가능성을 확인하였다.
조광현 교수는 “세포내 중요한 역할을 담당하는 분자들은 대부분 복잡한 조절관계 속에 놓여있기 때문에 기존의 직관적인 생물학 연구로 그 원리를 밝히는 것은 근본적인 한계가 있다. 이번 연구는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학으로 그 한계를 극복할 수 있음을 보여주는 대표적인 사례로, 특히 암에 대한 표적 치료제 작용을 네트워크 차원에서 분석하여 내성을 극복할 수 있는 새로운 치료법을 개발할 수 있는 가능성을 제시하였다”고 말했다.
□ 사진 설명
사진1. 간암세포를 이용한 세포실험을 이용해 시뮬레이션 결과를 확인
사진2. 구축된 ER stress 네트워크를 이용한 네트워크 분석 및 컴퓨터 시뮬레이션 결과
사진3. 간암 세포가 소라페닙에 반응할 때 전사체 변화를 분석하여 ER stress 반응이 주요하게 나타남을 발견하게 된 ER stress 네트워크 모델
2017.08.24 조회수 17030 -
활성산소에 대한 세포반응 원리 규명 - 암과 노화 극복의 실마리 제공
우리 학교 연구진이 활성산소* 농도에 따라 세포의 운명이 어떻게 달라지는지 그 원리를 규명해냈다. 활성산소는 세포의 성장을 돕는 한편 세포손상을 일으켜 노화 등을 촉진하는 것으로 알려져 있었다. 이처럼 세포를 죽게도 하고 살리기도 하는 활성산소의 상반된 역할을 설명할 수 있는 실마리가 찾아진 것이다. * 활성산소(ROS) : 인체 대사활동에 의해 발생되는 산소 부산물로 세포의 성장과 분화를 돕고 염증을 억제하는 유익한 기능을 하는 한편 세포손상을 유발하여 암, 당뇨 등 여러 질병을 일으키고, 노화를 촉진시키는 것으로 알려져 있다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 석좌교수(교신저자)가 주도하고 이호성 박사과정 연구원(제1저자), 황채영 박사(공동 제1저자), 신성영 박사가 참여하였으며, 한국생명공학연구원 권기선 박사(교신저자)가 공동으로 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업(도약)과 바이오·의료기술개발사업의 지원으로 수행되었고 연구결과는 사이언스(Science) 자매지인 사이언스 시그널링(Science Signaling)지 6월 3일자에 게재되었다. * 논문명 : MLK3 is part of a feedback mechanism that regulates different cellular responses to reactive oxygen species
연구팀은 활성산소의 농도에 따라 세포의 증식 또는 세포의 사멸이라는 운명을 가르는 분자스위치가 MLK3* 중심의 피드백회로임을 알아냈다. * MLK3 : 루신-지퍼 구조의 인산화효소로 세포 사멸에 관여하는 단백질이다.
적절한 스트레스가 주어지는 환경에서는 세포가 분열하도록 신호를 보내는 반면 과도한 스트레스 상황에서는 오히려 세포분열을 멈추고 세포가 죽도록 유도하는 결정적 단백질회로가 밝혀짐에 따라 향후 활성산소와 관련된 인체질환 연구의 실마리가 될 것으로 기대된다.
연구팀은 활성산소 농도가 낮을 때는 세포증식에 관여하는 ERK* 단백질이 활성화되는 반면 활성산소 농도가 높아지면 세포사멸에 관여하는 JNK** 단백질이 활성화 되는 것을 알아냈다.
* ERK(Extracellular signal-regulated kinases) : 세포의 생존 및 증식에 관여하는 대표적인 신호전달 분자 ** JNK(c-Jun N-terminal kinases) : 세포의 스트레스 반응 및 사멸에 관여하는 대표적인 신호전달 분자
나아가 수학모델링과 컴퓨터시뮬레이션 분석, 그리고 분자세포생물학 실험을 융합한 시스템생물학 연구를 통해 MLK3 중심의 피드백회로가 활성산소에 대한 ERK와 JNK 경로 간의 신호흐름 균형을 조절하여 세포 반응을 결정하는 핵심적인 분자스위치임을 밝혀내었다.
조 교수는 “IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학 연구를 통해 수수께끼로 남아있던 활성산소에 대한 상반된 세포반응의 원리를 규명한 것으로 향후 활성산소로 인한 노화나 암을 극복하기 위한 연구에 활용될 것으로 기대된다”고 밝혔다.
연구 개요도. (A, B) 낮은 농도의 활성산소에 대해서는 세포 증식에 관여하는 단백질인 ERK가 높은 활성도를 보이는 반면, 높은 농도의 활성산소에 대해서는 세포 사멸에 관여하는 단백질인 JNK가 높은 활성도를 보인다는 것을 실험을 통해 확인하였다. 이 실험 결과는 ERK와 JNK가 활성산소의 농도에 따른 상반된 세포 반응을 유발할 수 있음을 시사한다. (C) 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통해 MLK3을 매개하는 양성피드백 회로와 MKPs를 통한 ERK와 JNK 간 상호소통이 활성산소의 농도에 따른 ERK와 JNK의 상반된 활성화를 일으키는 핵심회로임을 밝혀내었다. (D) MLK3을 매개하는 양성피드백회로는 활성산소에 대한 ERK와 JNK 경로 간의 신호흐름 균형을 조절하여 세포 반응을 결정하는 분자스위치 역할을 한다.
2014.06.09 조회수 17459 -
시스템생물학 연구로 표적항암제 내성 원리 규명
- 분자세포생물학지 발표, “표적항암제 내성 극복 및 암 생존률 향상 위한 단초 마련”-
최근 항암치료법으로 주목 받고 있는 표적항암제(멕 억제제, MEK inhibitor)의 근본적인 내성 원리가 국내 연구진에 의해 밝혀져, 향후 항암제 내성을 극복하고 암 생존률을 높일 수 있는 토대를 마련하였다. 특히 이번 연구는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학 연구로 이루어졌다는 점에서 큰 의미가 있다.
우리 학교 조광현 교수가 주도하고 원재경 박사과정생, 신성영 박사, 이종훈 박사과정생, 허원도 교수 및 양희원 박사가 참여한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 중견연구자지원사업(도약/도전연구)과 기초연구실사업 및 WCU(세계수준의 연구중심대학) 육성사업의 지원으로 수행되었다.
연구결과는 분자세포생물학 분야의 권위 있는 학술지인 ‘분자세포생물학지(Journal of Molecular Cell Biology, IF=13.4)’의 표지논문으로 선정되어 6월 1일자에 게재되었다. (논문명: The cross regulation between ERK and PI3K signaling pathways determines the tumoricidal efficacy of MEK inhibitor)
표적항암제는 종양세포 속에 있는 특정 신호전달경로의 분자를 목표(target)로 하는데, 최근 폐암, 유방암 등 일부 종양에서 기존 항암제와 달리 부작용이 적고 임상효능이 높아 전 세계 과학자들로부터 큰 주목을 받고 있다. 특히 표적항암제는 개인 맞춤형 항암치료제로 개발될 수 있어 기대를 모으고 있다.
그러나 실제 임상 또는 전(前)임상 단계에서 많은 표적항암제의 내성이 관찰되어, 결국 신약개발로 이어지지 못하는 경우가 많다. 또한 효능은 있더라도 생존율이 낮거나 재발하는 경우가 빈번한 것으로 알려졌다.
대표적인 종양세포 신호전달경로인 어크(ERK) 신호전달경로는 대부분의 종양에서 활성화되는 경로인데, 특히 피부암이나 갑상선암은 이 경로에 있는 물질(비라프, BRAF)의 변이로 활성화되어서 암으로 발전하는 사례가 많다.
이 경우 어크 신호전달경로를 표적으로 하는 멕 억제제가 효과적인 치료법으로 알려져 있지만, 결국 내성이 발생하여 암이 다시 진행된다.
조광현 교수가 이끈 융합 연구팀은 어크 신호전달경로를 표적으로 하는 멕 억제제에 대한 내성과 그 근본원리를 수학모형과 대규모 컴퓨터 시뮬레이션을 이용해 분석하고, 그 결과를 분자생물학실험과 바이오이미징*기술을 통해 검증하였다. *) 바이오이미징 : 세포 또는 분자 수준에서 일어나는 현상을 영상으로 확인하는 기술
조 교수팀은 종양의 다양한 변이조건을 컴퓨터 시뮬레이션과 실험을 수행한 결과, 멕 억제제를 사용하면 어크 신호전달은 줄어들지만, 또 다른 신호전달경로(PI3K로의 우회 신호전달경로)가 활성화되어 멕 억제제의 효과가 반감됨을 입증하였다.
또한 이러한 반응이 신호전달 물질간의 복잡한 상호작용과 피드백으로 이루어진 네트워크 구조에서 비롯되었음을 밝히고, 그 원인이 되는 핵심 회로를 규명하여 이를 억제하는 다른 표적약물을 멕 억제제와 조합함으로써 표적항암제의 효과를 증진시킬 수 있음을 제시하였다.
조광현 교수는 “이번 연구는 멕 억제제에 대한 약물저항성의 원인을 시스템 차원에서 규명한 첫 사례로, 약물이 세포의 신호전달경로에 미치는 영향을 컴퓨터 시뮬레이션으로 예측함으로써 표적항암제의 내성을 극복할 수 있음을 보여주었다. 또한 신호전달 네트워크에 대한 기초연구가 실제 임상의 약물 사용에 어떻게 적용될 수 있는지와 표적항암물질의 저항성에 대한 근본원리를 이해하고, 그 극복방안을 찾아내는 새로운 융합연구 플랫폼을 제시한 것으로 평가받고 있다”고 연구의의를 밝혔다.
2012.06.12 조회수 21266 -
가상세포 이용해 병원균 잡는 항생제 개발
교육과학기술부는 미래기반기술개발사업(시스템생물학 연구)으로 지원한 우리학교 이상엽 교수팀(전남대 이준행교수, 생명(연), 화학(연) 공동연구)이 항생제에 내성을 가진 병원균 퇴치를 위해 시스템생물학을 기반으로 한 신약발굴 방법론을 개발했다고 밝혔다.
이 교수팀은 병원균이 항생제의 오남용으로 인해 치유가 쉽지 않은 점을 감안하여 내성 병원균의 가상세포를 만들어서 이에 대한 특성을 분석하여 제어하는 방법으로 효과를 입증했다.
이번 연구의 대상은 오염된 어패류에 의해 감염되는 패혈증의 병원균인 비브리오 불니피쿠스(Vibrio vulnificus, 이하 비브리오균) 중 내성균 2개이며, 이에 대한 게놈정보와 생물정보를 토대로 가상세포를 구축하였다.
이러한 가상세포가 생존하기 위해 필요한 화학물질은 193개로 분석되었으며, 이중에서 결정적 역할을 수행하는 5개의 화학물질을 추출하였으며, 이에 관여하는 유전자를 제거함으로써 내성 비브리오균의 성장이 억제되는 효과를 증명하였다.
이 교수팀의 연구결과는 올해 1월 18일 세계적 권위의 네이처 자매지인 ‘분자시스템생물학 (Molecular Systems Biology)지’에 논문으로 게재되어 세계적으로도 연구의 우수성이 인정되었다.
이러한 시스템생물학 기법에 근거한 신약발굴 방법론은 다른 내성 병원균은 물론 다양한 인간 질병에도 적용할 수 있는 토대를 마련한 것으로 기대된다.
2011.01.19 조회수 14328 -
심장질환 원인신호전달메커니즘 규명
- 신약개발 및 심장질환 응용연구의 중요한 발판 마련
- IT와 BT를 융합한 시스템생물학 연구 통해 규명
우리학교 바이오및뇌공학과 조광현 교수팀과 생명과학과 허원도 교수팀이 시스템생물학 융합연구를 통해 심장질환 원인신호전달경로의 숨겨진 메커니즘을 규명했다.
심근비대증은 다양한 병인에 의해 심근세포가 비대해지는 병리학적 현상으로써 심부전증과 부정맥 등을 수반하는 주요 심장질환이다.
칼시뉴린-엔팻(calcineurin-NFAT) 신호전달경로는 이러한 심근비대증의 유발에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
하지만 이 신호전달경로의 주요 조절단백질로 알려진 알캔(RCAN1)의 기능에 대해 많은 논쟁이 이어져 왔고 현재까지 그 구체적인 조절메커니즘이 밝혀지지 않았다.
조광현 교수 융합연구팀은 이러한 복잡한 현상에 대해 수학 모델링과 대규모 컴퓨터시뮬레이션, 그리고 단일세포 분자 이미징 기술을 동원한 시스템생물학 융합연구를 통해 어크(ERK)와 지에스케이(GSK3)로 구성된 스위칭 회로가 칼시뉴린-엔팻 신호전달경로를 조절한다는 것을 새롭게 규명했다.
특히 이 연구에서는 알캔이 세포내 농도가 낮을 때 칼시뉴린(calcineurin)의 기능을 저해하는 억제자로서 기능하지만, 그 농도가 증가하면 어크와 지에스케이에 의한 크로스토크를 통해 칼시뉴린 신호를 오히려 증가시키는 촉진자로서 기능 하도록 세포내 조절회로가 진화적으로 설계되어 있음을 최초로 밝혔다.
지금까지 많은 연구에서 알캔의 상반된 신호조절 역할이 보고되어 학계에서는 과연 무엇이 진실인가에 관한 논쟁이 이어졌다.
또한, 어떻게 동일한 분자가 그와 같이 서로 다른 기능을 보이는 것인지, 이를 유발하는 근본적인 메커니즘은 과연 무엇인지 등이 모두 수수께끼로 남아 있었다.
이번 연구를 통해 학계의 이러한 오랜 질문에 대한 해답이 제시됐으며, 알캔과 칼시뉴린-엔팻 신호전달경로의 근원적인 조절메커니즘이 시스템차원에서 최초로 규명됨으로써 앞으로 이를 표적으로 하는 신약개발 및 관련 심장질환 응용연구의 중요한 발판을 마련하게 되었다.
또한 기존의 실험적 접근만으로는 해결할 수 없는 복잡한 생명현상을 대상으로 IT와 BT의 융합연구인 생체시스템모델링 및 바이오시뮬레이션 연구를 통해 새로운 해결책을 찾을 수 있는 가능성을 제시하게 됐다.
이 연구는 교육과학기술부가 지원하는 한국연구재단의 기초연구실육성사업과 도약연구사업, 그리고 칼슘대사시스템생물학사업의 일환으로 수행됐으며, 연구 결과는 <저널오브셀사이언스(Journal of Cell Science)>의 표지논문으로 선정되어 2011년 1월 1일자(온라인판은 2010년 12월 13일자)에 게재된다.
2010.12.20 조회수 14210